РАЗВИТИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У ЖЕНЩИН ПОСЛЕ РОДОВ

Область техники

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к способу и приспособлению, позволяющим прогнозировать время критического развития ВИЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных женщин после родов и в соответствии с этим прогнозом планировать им отмену или сохранение назначенной терапии.

Уровень техники

С целью профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку беременной женщине назначают терапию, которая после родов отменяется. Часть женщин хорошо переносят отмену и длительное время в терапии не нуждаются, а другая часть переносит отмену плохо. Болезнь у них быстро прогрессирует и терапию вскоре приходится возобновлять. Способов и устройств для прогнозирования возможности отмены терапии или необходимости продолжения терапии до настоящего времени не было.

В то же время в качестве ближайшего аналога конструкции предложенного устройства может быть выбран прибор для самостоятельного определения суточной потребности человека в энергии и питательных веществах, основанный на номографе А.А.Покровского. Этот прибор включает установленные на одной оси диски, крайние из которых выполнены неподвижными и соединены по периметру скобой, а между ними размещены подвижные диски. На лицевые стороны подвижных дисков нанесены секторы со шкалами соответствующих показателей (RU 2064778, кл. А61В 10/00, опубликовано 10.08.1996).

Известный прибор не приспособлен для решения поставленной в изобретении задачи, а именно в наиболее удобной и наглядной форме обеспечить прогнозирование отмены или сохранения терапии ВИЧ-инфицированным женщинам после родов.

Сущность изобретения

Технический результат изобретения состоит в обеспечении достоверного прогнозирования времени критического развития ВИЧ-инфекции после родов для предупреждения СПИДа своевременным проведением соответствующей терапии.

Результаты длительных наблюдений за ВИЧ- инфицированными женщинами до, во время и после беременности показали, что организм части женщин после отмены терапии сохраняет способность к распознаванию ВИЧ и эффективному иммунному ответу на ВИЧ. Это, так называемый, индуцированный терапией иммунный контроль ВИЧ. У этих женщин риски от терапии (токсичность, сердечно-сосудистые и нефрологические события) превышают пользу от ее назначения, а иммунный контроль замедляет прогрессию заболевания и надежно защищает от неблагоприятных эффектов ВИЧ-инфекции на срок более 5 лет.

Способ прогнозирования времени критического развития ВИЧ-инфекции после родов заключается в том, что у беременных ВИЧ-инфицированных женщин на 12-ой неделе беременности до начала терапии, индуцирующей иммунологический контроль ВИЧ, измеряют показатель вирусной нагрузки, устанавливают возраст и длительность заболевания женщины, которые определяют числом полных лет плюс числом полных месяцев, деленным на двенадцать, а на 30-ой неделе беременности на фоне указанной терапии измеряют количество CD4 ⁺ -T - лимфоцитов. После этого

определяют показатель времени критического развития ВИЧ- инфекции после одов по формуле:

Υ - показатель времени ожидания критического развития болезни, дни;

Χι- вирусная нагрузка на 12 неделе беременности (с 77 по 84 день беременности), Log 10 копий/мл;

Х ₂ - возраст пациентки, годы;

Х ₃ - длительность заболевания, годы;

Х ₄ - количество CD4 ⁺ -T- лимфоцитов на 30 неделе беременности (с 203 по 210 день беременности), кл/мкл;

К _ь К ₂ , К ₃ , К ₄ , К ₀ - коэффициенты регрессионной зависимости.

Устройство для прогнозирования времени критического развития ВИЧ-инфекции после родов содержит основание в виде диска с нанесенными на него двумя концентрическими шкалами. Одна из этих шкал соответствует результирующим показателям, а другая - одному из факторов, влияющих на эти результирующие показатели. Соосно основанию и с обеспечением возможности вращения относительно него установлены четыре дополнительных диска меньшего диаметра, по периметру трех из которых нанесены шкалы других факторов, влияющих на результирующие показатели. Диаметр каждого последующего дополнительного диска меньше диаметра предыдущего диска и на каждом из них образован указатель в виде выступа. Дополнительный диск самого меньшего диаметра, установленный снаружи остальных дисков, не имеет шкалы и снабжен двумя указателями, один из которых имеет длину, достаточную для взаимодействия со шкалой результирующих показателей.

По периметру основания устройства обозначены две зоны, окрашенные в разные цвета для обозначения показателей времени критического развития болезни.

На лицевую часть дисков устройства нанесены соответствующие значки для обозначения показателей шкал этих дисков.

Перечень чертежей

На фиг.1 схематично изображена последовательность событий индуцированного терапией иммунного контроля ВИЧ.

На фиг.2 приведен график зависимости прогнозируемой длительности критического развития ВИЧ-инфекции после родов от реальной длительности критического развития ВИЧ-инфекции после родов.

На фиг.З схематично проиллюстрирован предложенный способ.

На фиг.4 схематично изображено предложенное устройство.

Примеры осуществления изобретения

Последовательность событий индуцированного терапией иммунного контроля ВИЧ проиллюстрирована на фиг.1. В этом процессе участвуют две взаимодействующие стороны: вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) - 7 и Т-лимфоциты - 8. Исходное положение обозначено столбцом 0. Назначаемая

во время беременности терапия изменяет соотношение между вирусом и Т- лимфоцитами (столбец 1). Отмена терапии освобождает «спрятавшийся» вирус (столбец 2). Высвобождающийся вирус заново распознается Т-лимфоцитами (столбец 3). Как реакция на иммунологическое распознавание развивается Т-клеточный лимфопролиферативный ответ - размножение Т-лимфоцитов, нацеленных на рецепторы вируса (столбец 4). Эти Т-лимфоциты действуют как эффекторные киллерные клетки в отношении зараженных ВИЧ клеток (столбец 5). В результате количество вируса в крови снижается и сохраняется стабильным на новом более низком уровне (новая «установочная точка» вирусной нагрузки). Это обеспечивает возможность отсрочки терапии ВИЧ- инфекции. Избыток пролиферированных Т-лимфоцитов устраняется по механизму апоптоза (столбец 6). Таким образом, проведенная терапия может индуцировать иммунный контроль ВИЧ.

На данные процессы оказывает влияние возраст пациентки и длительность заболевания. С возрастом у человека снижается возможность лимфопролиферации и восстановления утраченных в результате поражения вирусом и апоптоза клеток. С увеличением длительности заболевания падает возможность иммунологического распознавания.

У пациенток, неблагоприятно реагирующих на отмену терапии после родов, происходят следующие процессы: быстрый рост вирусной нагрузки, быстрое снижение числа CD4 ⁺ -T- лимфоцитов, клинические проявления ВИЧ-инфекции в виде острого ретровирусного синдрома, появление и прогрессирование вторичных заболеваний, например, туберкулеза. Поэтому прогнозирование результата отмены терапии с целью достоверного определения возможности ее отмены или необходимости продолжения представляет задачу особой значимости.

С целью прогнозирования возможности отмены или необходимости продолжения терапии изучалось время достижения критического развития ВИЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных женщин после родов. Критериями критического развития ВИЧ- инфекции является: количество С04 ⁺ -Т-лимфоцитов меньше или равно 350 кл/мкл и/или вирусная нагрузка больше или равна 100 ООО копий/мл. При достижении этих значений увеличивается вероятность развития вторичных заболеваний (СПИДа) и в безотлагательном порядке требуется возобновление терапии.

ВИЧ-инфицированные женщины в количестве 72 наблюдались 2 года до беременности, во время беременности и 5 лет после беременности. Терапия начиналась во время беременности и после родов отменялась. После родов мониторировалось наступление критических показателей, как это описано выше. В течение периода наблюдения - 5 лет после родов:

48 женщин достигли критических значений (группа неблагоприятного результата отмены терапии),

- 24 женщины не достигли критических значений (группа благоприятного результата отмены терапии).

Данные две группы использовались как «эталонные» при последующем анализе.

Использование эталонных групп позволило отобрать значимые параметры (дискриминантный анализ):

X _! - вирусная нагрузка на 12 неделе беременности (с 77 по 84 день беременности)

Х ₂ - возраст пациентки (измеряется в тот же срок) Хз - длительность заболевания (измеряется в тот же срок)

Х ₄ - количество CD4 ⁺ -T- лимфоцитов на 30 неделе беременности (с

203 по 210 день беременности).

Разграничительное значение между группами принималось равным 1825 дням (5 годам). На этой основе оценочное время ожидания наступления критического развития ВИЧ-инфекции в группе благоприятного результата отмены терапии оказалось равным 2963 дня (8 лет).

Далее составлена формула определения времени ожидания критического развития ВИЧ-инфекции Y.

Y ⁼ Ко + K ] + К ₂ Х ₂ К3Х3 + К4Х4 где:

Y - показатель времени ожидания критического развития болезни, дни;

Xi- вирусная нагрузка на 12 неделе беременности (с 77 по 84 день беременности), Log 10 копий/мл;

Х ₂ - возраст пациентки, годы;

Х ₃ - длительность заболевания, годы;

Х ₄ - количество С04 ⁺ -Т-лимфоцитов на 30 неделе беременности (с 203 по 210 день беременности), кл/мкл;

К К ₂ , Кз, К ₄ , К ₀ - коэффициенты регрессионной зависимости.

Вывод указанных коэффициентов проводился при помощи расчета. Сначала была составлена таблица по каждой из 72 пациенток со значением четырех влияющих факторов и результата - времени ожидания критического развития болезни. Затем

проводилась стандартная вычислительная процедура

(регрессионный анализ) по методу наименьших квадратов. В результате этой процедуры однозначно вычислялись коэффициенты и константа. Процедура устроена таким образом, что формируемое уравнение наилучшим образом характеризует зависимость

результата от факторов в виде уравнения с минимальными

отклонениями.

Значения указанных коэффициентов приведены в таблице 1.

Таблица 1

Примечание:

«-» сокращение времени ожидания критического развития болезни; «+» увеличение времени ожидания критического развития болезни.

Прогнозирование времени ожидания критического развития ВИЧ-инфекции после родов осуществляется следующим образом. У ВИЧ-инфицированных пациентов во время беременности проводят измерение вышеуказанных параметров. При помощи значений измеренных параметров и формулы вычисляют прогнозированное время критического развития ВИЧ-инфекции после родов.

На графике (фиг.2) проиллюстрирована зависимость прогнозируемой длительности критического развития ВИЧ- инфекции после родов от реальной длительности критического развития ВИЧ-инфекции после родов (показателей мониторинга ВИЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных женщин после отмены терапии).

По оси абсцисс на графике отложено реальное время критического развития ВИЧ-инфекции после родов, а по оси ординат оценочное время критического развития ВИЧ-инфекции после родов, определенное при помощи выведенной формулы. Прямая представляет собой график линейной зависимости (показаны доверительные границы).

Далее на основе определенного времени критического развития ВИЧ-инфекции после родов оценивается результат отмены терапии.

Перпендикулярными линиями на графике показаны разделительные уровни (1825 дней - 5 лет).

Сравнение фактических результатов достижения критических показателей с прогнозируемыми результатами представлено в таблице 2.

Если время критического развития ВИЧ-инфекции после родов менее 1825 дней (5 лет), то неблагоприятный результат отмены терапии прогнозируется. Если время критического развития ВИЧ-инфекции после родов более 1825 дней (5 лет), то неблагоприятный результат отмены терапии не прогнозируется.

Таблица 2

Чувствительность метода (46/48)* 100%=96%, специфичность метода (14/24)* 100%=58%. Коэффициент ассоциации=0,94; ^ ² =24Д2 (р=0,0001).

Указанные показатели свидетельствуют о достоверности метода.

Таким образом, разграничительный интервал 1825 дней (5 лет) определен в качестве критического уровня по результатам длительного наблюдения за ВИЧ-инфицированными женщинами после родов.

Детальное изложение способа прогнозирования развития болезни у ВИЧ-инфицированных женщин после родов и результатов отмены терапии приведено ниже и проиллюстрировано на фиг. 3.

Всех ВИЧ-инфицированных женщин своевременно ставят на диспансерный учет в специализированном учреждении. Для этого организуют обследование населения на ВИЧ-инфекцию (в том числе групп риска инфицирования ВИЧ), информируют женщин с положительным результатом на ВИЧ об их ВИЧ-статусе, направляют их в специализированное учреждение, и производят постановку на диспансерный учет в специализированном учреждении.

Постановку на учет в женской консультации всех беременных женщин осуществляют на ранних сроках. Первое обследование на ВИЧ производят

при постановке на учет на 11 неделе беременности. При выявлении положительного теста на ВИЧ женщину незамедлительно направляют в специализированное учреждение для постановки диагноза ВИЧ-инфекции.

Наблюдение ВИЧ-инфицированных женщин в женской консультации и в специализированном учреждении при беременности осуществляют в соответствии с установленным порядком.

На 12 неделе беременности у вновь выявленных (поставленных на учет) и ранее выявленных (поставленных на учет) ВИЧ-инфицированных женщин определяют уровень вирусной нагрузки, возраст и длительность заболевания, и начинают терапию ВИЧ-инфекции. Вирусную нагрузку определяют в десятичных логарифмах числа копий ВИЧ в мл образца крови разрешенными для определения этого показателя методами. Возраст определяют числом полных лет плюс числом полных месяцев, деленным на двенадцать. Длительность заболевания определяют числом полных лет плюс числом полных месяцев, деленным на двенадцать. Длительность заболевания исчисляют с момента первого определения антител к ВИЧ или по данным эпидрасследования с учетом предыдущих отрицательных результатов теста, наличия контактов, значимых в эпидемиологическом отношении, а также с учетом показателей клинико- лабораторного течения ВИЧ-инфекции у больного.

На 30 неделе беременности определяют уровень CD4 ⁺ -T- лимфоцитов (клеток в мкл образца крови) разрешенными для этого исследования методами. Показатель С04 ⁺ -Т-лимфоцитов на 30 неделе очень важен, так как он осуществляется на фоне 18 недель терапии ВИЧ-инфекции и показывает сочетания исходных параметров и возможностей восстановления поврежденной вирусом иммунной системы на фоне терапии.

Измеренные показатели подставляют в формулу прогнозирования времени критического развития ВИЧ-инфекции после родов Y.

Определенный на основании формулы показатель времени критического развития ВИЧ-инфекции после родов (в днях) позволяет врачу оценить скорость прогрессирования болезни у пациентки и уточнить план ведения пациентки.

Основным вопросом является решение о продолжении терапии после родов или возможности ее отмены.

Если время критического развития ВИЧ-инфекции после родов Y больше 1825 дней (5 лет), то отмена терапии происходит без неблагоприятных для пациентки событий, связанных с ВИЧ- инфекцией и позволяет избежать явлений токсичности, сердечно- сосудистых и нефрологических рисков терапии ВИЧ-инфекции. Больную оставляют под наблюдением в специализированном учреждении, где проводят мониторинг течения заболевания. На фиг. 3 этот вариант обозначен римской цифрой I.

Если время критического развития ВИЧ-инфекции после родов Y меньше 1825 дней (5 лет), то прогнозируют неблагоприятный результат отмены терапии и после родов показано продолжение терапии, которое предотвращает появление клинических проявлений ВИЧ-инфекции в виде острого ретровирусного синдрома или прогрессирования вторичных заболеваний. На фиг. 3 этот вариант обозначен римской цифрой И.

Реализация на практике предложенного способа подтверждается следующими примерами.

Пример No 1.

Женщина 20 лет. ВИЧ-инфекция выявлена за 9 месяцев до беременности. На 12 неделе беременности вирусная нагрузка 6310 копий/мл (3,8 loglO копий/мл). Начата терапия с целью предотвращения заражения плода. К 30-й неделе беременности на фоне лечения количество С04 ⁺ -Т-лимфоцитов достигло 700 клеток/мкл, вирусная нагрузка перестала определяться. Произведен расчет по формуле (таблица 3).

Прогнозируемое время критического развития ВИЧ- инфекции после родов 2158 дней (более 5 лет). Можно отменить терапию при условии проведения мониторинга определения показаний к возобновлению терапии. Таблица 3

Пример N° 2.

Женщина 28 лет. ВИЧ-инфекция выявлена за 2 года до начала беременности. На 12 неделе беременности вирусная нагрузка составляла 15849 копий/мл (4,2 log 10 копий/мл). Сразу после определения вирусной нагрузки начата терапия с целью предотвращения заражения плода. К 30-й неделе беременности на фоне лечения количество СБ4 ⁺ -Т-лимфоцитов достигло 650 клеток/мкл, вирусная нагрузка перестала определяться. Произведен расчет по формуле (таблица 4).

Прогнозируемое время критического развития ВИЧ- инфекции после родов 1356 дней (менее 5 лет). Отменять терапию ВИЧ-инфекции после родов не следует, необходимо продолжить ее пожизненно.

Таблица 4

Наимено Наименова- Единица Значе- Значение Х*К вание ние измере- ние пе- Констан- констан- показателя ния ремен- ты К

ты ной X

Ki вирусная Log 10 4,2 -651 ,502 -2736,308 нагрузка на копий/мл

12 неделе

беременности

2 количество Кл/мкл 650 2,149 1396,85

CD4 ⁺ -T- лимфоцитов

на 30 неделе

беременности

К ₃ возраст годы 28 -46,682 -1307,096 пациентки к ₄ длительность годы 2,3 -40,010 -92,023 заболевания

Ко константа 4094,766 4094,766 время Дни 1356,189 ожидания

критического

развития

болезни

Определенный на основании формулы показатель времени критического развития ВИЧ-инфекции после родов в днях позволяет врачу оценить скорость прогрессирования болезни у пациентки и уточнить план ведения пациентки.

Устройство для прогнозирования развития болезни у ВИЧ- инфицированных женщин после родов содержит основание в виде диска с нанесенными на него двумя концентрическими шкалами, одна из которых соответствует результирующим показателям длительности критического развития болезни, а другая - одному из факторов, влияющих на эти результирующие показатели, а именно: показателям вирусной нагрузки.

Также на основании расположены две зоны, окрашенные в разные цвета и соответствующие малой и большой длительности критического развития болезни.

На лицевую часть дисков нанесены соответствующие интерактивные значки для обозначения показателей шкал этих дисков, помогающие пользователю соблюсти последовательность шагов при использовании устройства.

Соосно основанию и с обеспечением возможности вращения относительно него установлены четыре дополнительных диска меньшего диаметра, по периметру трех из которых нанесены шкалы других факторов, влияющих на результирующие показатели. К таким факторам относятся следующие показатели: количество CD4 ⁺ -Т-лимфоцитов; возраст пациентки и длительность ее заболевания. Указанные три дополнительных диска могут быть расположены относительно основания в порядке уменьшения влияния указанных на них факторов на результирующие

показатели.

Диаметр каждого последующего дополнительного диска выполнен меньшим диаметра предыдущего диска и на каждом из них образован по меньшей мере один указатель в виде выступа, представляющего собой стрелку, курсор и т.п.

Дополнительный диск самого меньшего диаметра,

установленный снаружи остальных дисков, не имеет шкалы и снабжен вторым указателем, расположенным диаметрально противоположно первому указателю и выполненным с большей длинной, чем остальные выступы, достаточной для

взаимодействия со шкалой результирующих показателей, которая нанесена на основание.

На фиг. 4 схематично изображено предложенное устройство 9, состоящее из нескольких расположенных на одной оси 10 дисков. Диск основания 11 содержит две концентрические шкалы 12 и 13. Шкала 12 соответствует результирующим показателям

длительности критического развития болезни пациентки и

измеряется в днях, годах. Шкала 13 соответствует показателям вирусной нагрузки и измеряется в количестве Log 10 копий/мл.

На основании 11 с возможностью вращения относительно него вокруг оси 10 установлены дополнительные диски 14 - 17.

По периметру диска 14 нанесена шкала показателей

количества CD4 ⁺ -Т-лимфоцитов (Кл/мкл). По периметру диска 15 - шкала показателей возраста пациентки (годы), по периметру диска 16 - шкала показателей длительности ее заболевания (дни, годы).

Возможен различный масштаб шкал дисков основания, обеспечивающий в зависимости от задачи большую

чувствительность устройства в точке разделения или охват крайних значений параметров.

Диски 14 - 17 имеют указатели в виде выступов 18 - 22, предназначенных для взаимодействия со шкалами,

расположенными на предыдущих дисках.

Диск 17 выполнен чистым (без шкал) и снабжен двумя указателями в виде выступов 21 и 22, последний из которых служит для взаимодействия со шкалой результирующих показателей 12, нанесенной на основание 11.

В целях быстроты и точности получения результата последовательность действий нанесена в виде интерактивных подсказок на диски устройства. Так, например, шкала 12 обозначена аббревиатурой ДКБ, означающей длительность критического развития болезни; шкала 13 - ВН, означающей вирусную нагрузку; шкала диска 14 - ИС, означающей иммунный статус; шкала диска 15 - ВЗ, означающей возраст пациентки; шкала 16 - ДЗ, означающей длительность заболевания.

Пользуются устройством следующим образом.

Вначале путем поворота, установленного на оси 10, диска 14 относительно неподвижного основания 11 совмещают указатель 18 со значением показателя вирусной нагрузки пациентки,

отложенным на шкале 13 основания, затем путем поворота диска 1 относительно диска 14 совмещают указатель 19 со значением показателя иммунного статуса этой пациентки, отложенным на шкале диска 14, затем путем поворота диска 16 относительно диска 15 совмещают указатель 20 со значением показателя возраста пациентки, отложенным на шкале диска 15, после чего путем поворота диска 17 относительно диска 16 совмещают указатель 21 со значением показателя длительности заболевания пациентки, отложенным на шкале диска 16. Результирующий показатель, соответствующий времени критического развития болезни, определяется указателем 22 на шкале 12 основания устройства 9.

Показатель времени ожидания критического развития болезни сравнивают с контрольным значением, полученным в результате длительных наблюдений за ВИЧ-инфицированными женщинами после родов.

Результаты продольных исследований за ВИЧ- инфицированными женщинами до, во время и после беременности показали, что организм части женщин после отмены терапии сохраняет способность к распознаванию ВИЧ и эффективному иммунному ответу на ВИЧ. Это, так называемый, индуцированный терапией иммунный контроль ВИЧ. У этих женщин риски от терапии (токсичность, сердечно-сосудистые и нефрологические события) превышают пользу от ее назначения, а иммунный контроль замедляет прогрессию заболевания и надежно защищает от неблагоприятных эффектов ВИЧ-инфекции на срок более 5 лет.

Если время ожидания, вычисленное при помощи

вышеописанного устройства, составляет менее 5 лет (1825 дней), то после родов терапия, назначенная женщине во время беременности, не отменяется, а продолжается пожизненно. Если время ожидания критического развития болезни оказывается более 5 лет (1825 дней), то терапия после родов отменяется и проводится мониторинг течения заболевания.

Зоны критического значения 23 и 24 могут быть помечены цветом: запрета отмены терапии - красным, разрешения отмены терапии - зеленым.