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Title:
METHOD AND DEVICE FOR THE PREVENTION OF EPILEPTIC ATTACKS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2003/084605
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a method and a device for the automatic non-invasive controlled or regulated electromagnetic prevention of epileptic attacks in vivo, based on attack models. The method firstly comprises, in addition to continuous extracranial measurement of electromagnetic fields ( in particular those connected with brain activity), the continuous calculation of early warning indicators from the measured data and secondly, in the case of critical indicator values, in addition to the continuous calculation of attack-preventing interventions based on an attack model, the continuous application of said interventions by means of extra-cranial generation of suitable magnetic fields.

Inventors:
HOLZNER OLIVER (DE)
Application Number:
PCT/EP2003/003543
Publication Date:
October 16, 2003
Filing Date:
April 04, 2003
Export Citation:
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Assignee:
HOLZNER OLIVER (DE)
International Classes:
A61B5/04; A61B5/0476; A61B5/16; A61M21/00; A61N1/36; A61N2/00; A61N2/04; (IPC1-7): A61N1/36; G06F17/00
Domestic Patent References:
WO2000010455A12000-03-02
WO2001087153A12001-11-22
WO1998018394A11998-05-07
WO2001021067A12001-03-29
Foreign References:
US6117066A2000-09-12
US6266556B12001-07-24
US5730146A1998-03-24
US5691324A1997-11-25
US6161045A2000-12-12
Attorney, Agent or Firm:
Ganahl, Bernhard Et Al (Hausen 5b, Kirchheim bei München, DE)
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Claims:
Patentansprüche
1. Verfahren zur nichtinvasiven gesteuerten bzw. geregelten elektromagnetischen Prävention epileptischer Anfälle in vivo, umfassend folgende Schritte : automatisches extrakraniales elektromagnetisches Messen von Hirnak tivität, automatisches Berechnen eines Frühwarnindikators für epileptische Anfälle, automatisches Berechnen einer Interventionsanweisung zur Anfallsprä vention bei Ansprechen des Frühwarnindikators anhand eines Anfalls modells und der gemessenen Hirnaktivität, und automatisches Umsetzen der Interventionsanweisung über gesteuerte bzw. geregelte extrakraniale Magnetfelderzeugung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Anfallsmodell die aus elektromagnetischen Aktivitäten von Neuronen und/oder Neuronenpopulationen für epileptische Anfälle relevanten Kenngrößen ver wendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Anfallsmodell aus der Gruppe OszillatorAnfallsmodell, stochastisches Os zillatorAnfallsmodell, ChaosAnfallsmodell, stochastisches ChaosAnfallsmodell, Sy nergetikanfallsmodell, stochastisches Synergetikanfallsmodell verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Messen von Hirnaktivität und Berechnen des Frühwarnindikators laufend erfolgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Interventionsanweisung durch extrakraniale Erzeugung magnetischer Fel der umgesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass entweder während oder unmittelbar nach einer Intervention die Hirnaktivität ge messen wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch gesteuertes bzw. geregeltes automatisches Herunterfahren der Intervention bei Rückkehr des Frühwarnindikators in seinen Normalbereich und/oder Überschreiten einer Zeitschranke.
8. Vorrichtung zur automatischen nichtinvasiven gesteuerten bzw. geregelten elektromagnetischen Prävention epileptischer Anfälle in vivo, insbesondere zum Ausführen eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 7, umfas send : eine Messeinrichtung mit zumindest einem Sensor zum Messen von elektro magnetischer Hirnaktivität, eine Einrichtung zum Ermitteln eines Frühwarnindikators zum frühzeitigen Er kennen epileptischer Anfälle, eine Einrichtung zum Berechnen einer Interventionsanweisung anhand eines Anfallsmodells und der gemessenen Hirnaktivität, und eine Einrichtung zum Umsetzen der Interventionsanweisung mit zumindest einem Transmitter zum Erzeugen eines magnetischen Feldes.
9. Vorrichtung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Messeinrichtung mehrere extrakraniale Sensoren aufweist, die ein Sensorgitter bilden.
10. Vorrichtung gemäß Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Sensoren in einer EEGKappe angeordnet sind.
11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung zum Umsetzen der Interventionsanweisung mehrere Transmitter aufweist, die ein Transmittergitter bilden.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass eine Rechnereinheit vorgesehen ist, in der ein Softwaremodul zur Imple mentierung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 7 gespeichert ist.
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass für einen jeden Sensor und einen jeden Transmitter eine elektrische und/oder magnetische Abschirmung vorgesehen ist.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine Fixiereinrichtung der Messeinrichtung bezüglich des Kraniums des jeweiligen Patienten vorgesehen ist, sodass bei mehrfachem Aufund Abset zen des Sensorgitters die Sensoren ihre jeweilige relative Position wieder ein nehmen.
15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Messeinrichtung mechanisch von der übrigen Vorrichtung entkoppel bar ausgebildet ist, sodass die Messeinrichtung von einem Patienten mitge führt werden kann.
16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass eine Fixiereinrichtung für die Einrichtung zum Umsetzen der Interventi onsanweisung bezüglich des Kraniums des Patienten vorgesehen ist.
17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Sensoren und Transmitter auf einer Innenseite die Kranialform des jeweiligen Patienten nachbildenden Helmes angeordnet sind.
18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 und 11 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Transmittergitter und das Sensorgitter derart verschränkt sind, dass jedem Transmitter Sensoren und jedem Sensor Transmitter benachbart sind.
19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass im Transmittergitter Halterungen zum Aufnehmen zusätzlicher Transmit ter vorgesehen sind, sodass die Transmitterdichte eines Transmittergitters lo kal veränderbar ist und/oder sodass die Neigungswinkel einzelner Transmitter zum Kranium des Patienten veränderbar sind.
Description:
VERFAHREN UND VORRICHTUNG ZUR PRÄVENTION EPILEPTISCHER ANFÄLLE Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung für die automatische nichtin- vasive gesteuerte bzw. geregelte elektromagnetische Prävention epileptischer Anfälle in vivo.

Die relevanten Technologien umfassen folgende Ansätze : 1 Wesentliche Forschungsanstrengungen sind auf die neurophysiologische Ent- stehung epileptischer Anfälle, und dort auf die Ebene von Zellpräparaten fo- kussiert [8], [9].

2 Frühwarnmethoden auf der Basis extrakranialer EEG-Daten sind im Grundsatz beschrieben worden, z. B. [1], [21].

3 Diagnostische Verwendung von TMS (transkranialer Magnetstimulation) ist im Grundsatz beschrieben worden, auch gekoppelt mit EEG, z. B. [2] 4 Die Verwendung von TMS zur Intervention bei Epilepsie besteht aus dem Auf- finden eines epileptischen Focus auf der Basis medizinischer Erfahrung des verwendenden Arztes, bildgebenden Verfahren, oder Ausprobieren sowie an- schließenden Versuchen, mit Ein-oder Zweispulensystemen epileptische An- fälle hervorzurufen (z. B. [5], [6], [10]).

5 Anfallsmodelle, die Voraussetzungen und Eigenschaften kollektiver Erre-

gungsprozesse beschreiben, existieren als Musterbeispiele neuerer physikali- scher Theorien, wie z. B. Synergetik (Überblick siehe [7]).

Die WO 98/18394 beschreibt ein Verfahren, mit dem eine Magnetstimulation an ei- nem Probanden durchgeführt wird, wobei gleichzeitig dessen Hirnaktivität mittels EEG gemessen wird. Dieses bekannte Verfahren wird zur Diagnose verwendet.

Aus der WO 01/21067 geht ein Verfahren zum frühzeitigen Ermitteln eines drohenden epileptischen Anfalls hervor. Mit diesem Verfahren soll ein drohender epileptischer Anfall Stunden oder Tage vorhergesagt werden. Bei diesem Verfahren wird die Hirn- aktivität eines Patienten an unterschiedlichen Stellen vor, während und nach epilepti- schen Anfällen gemessen. Für diesen Patienten werden mit Hilfe verschiedener nichtlinearer Verfahren Sensorpaare ermittelt, die im Rahmen einer aus Anfällen be- stehenden Trainingsphase den Anfall besonders gut vorhersagen. In regelmäßigen Abständen werden Signalpaare adaptiert, wozu weitere Anfälle nötig sind. Das in die- sem Verfahren enthaltene Training und Adaption verhindern eine vollständige Prä- vention, da die Daten immer wieder mittels neuer Anfälle aktualisiert werden müssen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Prävention epileptischer Anfälle zu schaffen.

Die Aufgabe wird durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1 und durch eine Vorrichtung mit den Merkmalen des Anspruchs 8 gelöst. Vorteilhafte Ausgestal- tungen der Erfindung sind in den jeweiligen Unteransprüchen angegeben.

Die Verwendung eines Anfallsmodells bewirkt eine zuverlässige Verhinderung epilep- tischer Anfälle. Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass mit diesen Model- len die zu epileptischen Anfällen führenden Vorgänge unter Nennung geeigneter Kontrollparameter quantifizierbar gemacht werden, so dass eine zuverlässige Prä- vention möglich ist.

Die Erfindung wird nachfolgend beispielhaft anhand der Zeichnungen erläutert. In den Zeichnungen zeigen :

Fig. 1 einen Transmitter in einer Schnittansicht, Fig. 2 den Transmitter aus Figur 1 in einer Ansicht von unten, Fig. 3 eine planare Projektion von Öffnungen für Sensoren und Transmitter entspre- chend ihrer Anordnung an einem Helm, Fig. 4 einen Helm und eine Trägerachse nebst einer Kinnstütze, Fig. 5 eine weitere planare Projektion von Öffnungen für Sensoren und Transmitter entsprechend ihrer Anordnung an einem Helm, und Fig. 6 ein Beispiel für eine Zeitreihe von Messwerten eines EEG-Sensors, Fig. 7 einen Ausschnitt aus der Zeitreihe aus Figur 6 in einer Phasenraumdarstel- lung, und Fig. 8 einen typischen Verlauf der SNR (Signal-to-Noise-Ratio).

Vorrichtung Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst eingangsseitig ein Messsystem mit Appa- <BR> <BR> raten zur elektromagnetischen Messdatengewinnung, -vorverarbeitung und- weitergabe, beispielsweise in einer vorteilhaften Ausgestaltung umfassend eine EEG- Kappe mit ihren Sensoren, Verbindungen zum Verstärker, Verstärker, Verbindungen zum A/D-Umsetzer, A/D-Umsetzer, Verbindungen zur Rechnereinheit, Stromversor- ger für die Apparate, nebst Verbindungen.

Die Vorrichtung umfasst ausgangsseitig ein Stellsystem mit Apparaten zur extrakra- nialen Erzeugung von Magnetfeldern,"Transmitter"genannt, sowie eine Vorrichtung zur Umsetzung der von der Rechnereinheit ausgehenden digitalen Steuerungs-bzw.

Regelungsvorgaben in Transmittersignale, beispielsweise in einer vorteilhaften Aus- gestaltung umfassend stromführende Spulen, Stromversorger, Verbindungen, D/A- Umsetzer, nebst Verbindungen.

Des weiteren umfasst die Vorrichtung zwischen Eingangs-und Ausgangsseite eine Rechnereinheit (PC oder Workstation) mit Software, zur Implementierung des unten näher erläuterten Verfahrens.

Geeignete Sensoren sind EEG-oder MEG-Sensoren. Die MEG-Sensoren sind z. B. aus einem SQUID-Sensorelement mit geeigneter Auswerteeinrichtung zum Detektie- ren eines Magnetfeldes und Kühleinrichtung ausgebildet. Die EEG-Sensoren weisen z. B. zwei Elektroden zum Messen einer elektrischen Potenzialdifferenz auf.

Ein Sensor kann eine elektrische und/oder magnetische Abschirmung gegenüber seiner Umgebung aufweisen, soweit dadurch dessen Funktion nicht behindert wird (also beispielsweise keine Abschirmung in Richtung des Kraniums des jeweiligen Pa- tienten, sehr wohl aber eine Abschirmung in Richtung anderer Transmitter und/oder Sensoren und/oder Verbindungskabel).

Der kopfnahe Teil der Eingangsseite kann eine Vielzahl von Sensoren aufweisen, die über die hirnnahe Kopfoberfläche verteilt sind, diese Vielzahl von Sensoren wird als Sensorgitter bezeichnet.

Das Sensorgitter weist eine Fixiereinrichtung zum Fixieren desselben bezüglich des Kraniums des jeweiligen Patienten auf, sodass bei mehrfachem Auf-und Absetzen des Sensorgitters die Sensoren ihre jeweilige relative Position wieder einnehmen, beispielsweise durch Einpassen des Sensorgitters in einen Helm, dessen Innenseite die Kranialform des jeweiligen Patienten nachbildet. Die Fixierung kann auch kame- raunterstützt erfolgen, wobei die Position des Kopfes des Patienten im Raum, sowie der Sensoren bezüglich des Kopfes über mehrere Kameras erfasst und real-time in 3D-Daten umgerechnet wird.

Eine vorteilhafte Ausgestaltung der Eingangsseite umfasst deren teilweise ambulante Form, bei der die Messdatengewinnung über ein tragbares Sensorgitter erfolgt, das mit in einem Rucksack oder als Teil der Kleidung vom Patienten zu tragenden Vor- richtungen zur Messdatenvorverarbeitung verbunden ist, und bei der die Datenwei- tergabe zur Rechnereinheit vorteilhafterweise drahtlos erfolgt.

Ein Transmitter 5 umfasst eine stromführende Spule 6 mit para-, dia-, oder ferromag- netischem Kern 7, wie es in Figur 1 in Schnittansicht dargestellt ist, wobei die Pfeil- richtungen die Richtungen des Stromflusses symbolisieren. Der Transmitter 5 weist

im Wesentlichen eine zylinderförmige Form auf, wobei die Mantelfläche und eine die Rückseite bildende Stirnfläche des Zylinders mit einer Abschirmung 8 eingekleidet sind. An der von der Abschirmung freien Seite des Transmitters grenzen unmittelbar die Spule 6 und der Kern 7 an, und mit dieser Seite wird der Transmitter 5 im Betrieb auf das Kranium zur Abgabe exogener Magnetfelder ausgerichtet. An der Rückseite des Transmitters 5 ist ein Halteelement 9 angeordnet, mit welchem der Transmitter 5 in einem Helm fixierbar ist.

Der extrakraniale Transmitter 5 kann gegen Verformung geschützt sein, beispielswei- se durch Eingießen der stromführenden Teile in geeignetes Harz, oder Einbetten der stromführenden Teile in stabiles Isoliermaterial.

Der Transmitter 5 kann mit einer Kühlvorrichtung versehen sein.

In einer weiteren Ausgestaltung werden als Sensoren und/oder Transmitter intrakra- nial implantierte Elektroden verwendet, über die sowohl EEG Messungen durchge- führt werden können, als auch Ströme in das Hirn geleitet werden können. Zu diesen Elektroden führende Leitungen und/oder deren Interfaces zur Rechnereinheit und/oder weitere Leitungen und/oder weitere Messgeräte und/oder die zugehörige Rechnereinheit und/oder der Energieversorger von Elektroden und/oder Rechnerein- heit sind ebenfalls implantierbar, wodurch ein ambulanter Betrieb gestattet wird.

Eine vorteilhafte Ausgestaltung der kopfnahen Teile des Stellsystems umfasst eine Vielzahl von Transmittern, die intra-und oder extrakranial verteilt sind, diese Anord- nung von Transmittern wird als Transmittergitter bezeichnet.

Eine vorteilhafte Ausgestaltung eines extrakranialen Transmittergitters umfasst des- sen Fixierung bezüglich des Kraniums des jeweiligen Anwenders, sodass bei mehrfa- chem Auf-und Absetzen des Transmittergitters die Transmitter ihre jeweilige relative Position wieder einnehmen, beispielsweise durch Einpassen des Transmittergitters in einen Helm, dessen Innenseite die Kranialform des jeweiligen Anwenders nachbildet.

Eine andere vorteilhafte Ausgestaltung des Transmittergitters umfasst implantierte Elektroden.

Eine vorteilhafte Ausgestaltung der kopfnahen Teile eines extrakranialen Mess-und Stellsystem umfasst einen auf seiner Innenseite die Kranialform des jeweiligen An- wenders nachbildenden Helm 10 mit durch eine Trägerachse 11 verlaufenden Ver- bindungskabeln und einer Kinnstütze 12. Sensor-und Transmittergitter im Inneren des Helms sind solcherart fixiert, dass sich beide Gitter überlappen-i. e. sich in der Nachbarschaft jedes Sensors hinreichend viele Transmitter befinden und umgekehrt.

Eine planare Projektion der Überlagerung des Transmitters mit dem Sensorgitter zeigt Figur 3 (hierbei sind Öffnungen 13 für Sensoren als Kreise und Öffnungen 14 für Transmitter 5 als Vierecke dargestellt). In der beschriebenen Ausgestaltung sitzt der Anwender auf einem Sessel mit Nackenstütze unterhalb des Helms 10.

In einer alternativen Ausgestaltung ist das Sensorgitter intrakranial, und der Helm enthält das extrakraniale Transmittergitter.

In einer alternativen Ausgestaltung ist das Transmittergitter intrakranial, und der Helm enthält das extrakraniale Sensorgitter.

In einer alternativen Ausgestaltung sind sowohl Sensor-, als auch Transmittergitter intrakranial.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung lässt sich die Sensordichte bzw. Sensorkonfigu- ration eines extrakranialen Sensorgitters einstellen. In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung geschieht diese Veränderung automatisiert, gesteuert bzw. geregelt über die Zwischeneinheit.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung lassen sich die Transmitterdichte bzw. Transmit- terkonfiguration eines extrakranialen Transmittergitters einstellen und/oder die Nei- gungswinkel jedes einzelnen Transmitters zum Kranium des Patienten verändern.

Eine planare Projektion einer mechanischen Halterung dieser Ausgestaltung zeigt Figur 5. Hierbei sind Öffnungen 13 für Sensoren als Kreise und Öffnungen 14 für

Transmitter eckig dargestellt. Hier ist es möglich, Transmitter 5 in den Öffnungen 14 der Halterung zu verankern, und/oder Transmitter 5 gegenüber der Halterung zu kip- pen. Unter anderem können in dieser Ausgestaltung sämtliche konventionellen Spu- lenkonfigurationen mit ihrer Anordnung, Ausrichtung und Feldrichtung dargestellt werden.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung ist die Vorrichtung mit konventionellem Schutz vor Stromausfällen und/oder Spannungsschwankungen versehen.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung laufen auf der Rechnereinheit real-time und au- tomatisch : i) Laufende Berechnung des Anfallsfrühwarnindikators aus den Eingangsda- ten, ii) Bei Schwellenüberschreitung durch den Indikator Berechnung einer Inter- ventionsanweisung zur Anfallsverhinderung, sowie Durchführung der betreffenden Intervention mit Hilfe der per Transmitter erzeugten Magnet- felder, iii) Bei Rückkehr des Indikators in den Normalbereich und/oder Überschreiten einer Zeitschranke Herunterfahren der Intervention, iv) Konventionelle Algorithmen zur Beseitigung von Artefakten durch künstlich erzeugte Magnetfelder (siehe z. B. [2] ), sowie zur sonstigen Artefaktbeseiti- gung (z. B. durch Muskelzuckungen).

In einer vorteilhaften Ausgestaltung laufen über i-iv hinausgehend zusätzlich auf der Rechnereinheit real-time und automatisch Algorithmen zur Dichte-und Positionie- rungsoptimierung von Sensoren und Transmittern.

Verfahren : 1. Die Messdatenerfassung per EEG, Messdatenvorverarbeitung und Messda- tenweitergabe in digitaler Form nebst möglicher Artefaktbeseitigung erfolgen laufend mit konventionellen Verfahren. Die Messdaten werden automatisch entsprechend dem verwendeten empirisch validierten Frühwarnindikator zu ei- nem Wert dieses Frühwarnindikators verarbeitet.

2. Bei Ansprechen des Frühwarnindikators erfolgt die Berechnung einer mit dem verwendeten Anfallsmodell kompatiblen automatischen Interventionsanwei- sung zur Anfallsprävention, sowie deren laufende Umsetzung über Magnet- felderzeugung (B-Feld-Erzeugung) mit Hilfe der Transmitter. Die Spezifika der Magnetfelderzeugung (zum Beispiel Ort, Stärke, Richtung, Frequenzmuster, und/oder andere) ergeben sich aus der Interventionsanweisung. Die B-Feld- Änderungen bewirken intrakranial Induktionsspannungen. Die digitale Steue- rung der Magnetfelderzeugung erfolgt mit konventionellen Verfahren. Geltende Gesundheitsempfehlungen für extrakraniale generierte elektromagnetische Strahlung sind bekannt, deren Einhaltung erfolgt automatisiert.

3. Bei Rückkehr des Frühwarnindikators in seinen Normalbereich und/oder Über- schreiten einer Zeitschranke für die Intervention erfolgt das Herunterfahren der Intervention.

Ein Frühwarnindikator ist eine aus elektromagnetischen Hirnaktivitätsdaten berech- nete Größe, die sich vor einem epileptischen Anfall deutlich ändert. Für die vorliegen- de Erfindung werden Frühwarnindikatoren bevorzugt, deren Änderung mindestens einige Minuten vor dem Anfall erfolgt.

Ein geeigneter Frühwarnindikator ist die Korrelation von Ähnlichkeitsindices eines vordefinierten Anteils von Sensoren, bei sinkenden Ähnlichkeitsindices. Der Ähnlich- <BR> <BR> keitsindex (engl. : Similarity index) "ist aus [1] und einer Vielzahl vorangehender Ver- öffentlichungen, beispielsweise [21], bekannt. Die angegebene mittlere Frühwarnzeit liegt hier bei 325 Sekunden.

In einer anderen vorteilhaften Ausgestaltung des Verfahrens ist der Frühwarnindikator die Mutual Information von Ähnlichkeitsindices eines vordefinierten Anteils von Sen- soren, bei sinkenden Ähnlichkeitsindices."Mutual Information"ist bekannt als binärer Logarithmus von"Wahrscheinlichkeit des gemeinsamen Auftretens zweier Zufallsva- riabler geteilt durch das Produkt ihrer Einzelwahrscheinlichkeiten".

In einer anderen vorteilhaften Ausgestaltung des Verfahrens ist Frühwarnindikator die Mutual Information von Ähnlichkeitsindices eines vordefinierten Anteils von Sensoren,

bei sinkenden Ähnlichkeitsindices, verknüpft mit Aktivierungsindikatoren (z. B. für Aufwachen charakteristische Änderungen der Körpertemperatur, Muskelbewegun- gen, charakteristische EEG-Muster, und/oder andere). Hierdurch wird die Möglichkeit von Fehlalarmen durch für viele Sensoren simultane Änderungen des Wachheitszu- stands des Patienten minimiert, wobei je nach Zusatzindikator zusätzliche Anforde- rungen an die Vorrichtung entstehen (beispielsweise laufende EMG Messung).

Diese oben angegebenen Beispiele zur Berechnung von Frühwarnindikatoren erfor- dern keine Trainingsphasen, die epileptische Anfälle enthalten. Die Berechnung der Frühwarnindikatoren erfolgt anhand einer Phasenraumdarstellung des Normalzu- standes des betreffenden Patienten.

Die oben angegebenen Frühwarnindikatoren sind robust gegenüber Rauschen und Artefakten. Für andere nicht robuste Frühwarnindikatoren müssen Filterungs-bzw.

Artefaktbeseitigungsverfahren dazwischen geschaltet werden.

Ein Beispiel für Phasenraumeinbettung ist in den Figuren 6 mit 7 gegeben, wobei Fi- gur 6 eine 8 Sekunden umfassende EEG-Zeitreihe eines einzigen Kanals zeigt, bei einer Abtastrate von 128 Messpunkten pro Sekunde (x-Achse Zeit, y-Achse Span- nung zwischen Elektrode und Referenzelektrode in frei gewählten Einheiten), Figur 7 einen mit Messpunkt 128 beginnenden 32 Messpunkte umfassenden Ausschnitt aus der Zeitreihe aus Figur 6 in Phasenraumdarstellung (x-Achse Messwert zum Zeit- punkt t, y-Achse Messwert zum Zeitpunkt t-20). Das Verfahren der Einbettung in ei- nen Phasenraum ist beispielweise in [13] ausführlich beschrieben. Hierbei wird davon ausgegangen, dass das eindimensionale Signal (wie in Figur 6) Projektion eines hö- herdimensionalen Signals ist, welches wiederhergestellt werden soll. Dieses höher- dimensionale Signal wird in Figur 7 zweidimensional dargestellt.

Als bevorzugte Ausführungsform eines Frühwarnsystems vor einem epileptischen Anfall lässt sich ein Detektions-Modul angeben mit 1) einer Einrichtung, um für jeden Messkanal die Ähnlichkeit der aktuellen Mess- reihe mit den Normalzustand repräsentierenden Messreihen zu errechnen. Die Erhebung des Normalzustandes jedes einzelnen Patienten erfolgt vor dem ei-

gentlichen Einsatz des Detektions-Moduls.

2) Einrichtung zum Abgeben eines lokalen Warnsignals für jeden Messkanal : falls die oben genante Ähnlichkeit unter einen Schwellenwert sinkt.

3) Einrichtung zum Abgeben eines globalen Warnsignals, falls zeitnah mehrere Messkanäle zu lokalen Warnsignalen führen.

Um die Intervention zuverlässig zu gestalten, werden Anfallsmodelle verwendet. Als Anfallsmodelle können bspw. folgende Modelle verwendet werden : Oszillator-Anfallsmodell, Chaos-Anfallsmodell, Synergetikanfallsmodell, stochasti- sches Oszillator-Anfallsmodell, stochastisches Chaos-Anfallsmodell, stochastisches Synergetikanfallsmodell Diese Anfallsmodelle beschreiben die aus elektromagnetischen Aktivitäten von Neu- ronen und/oder Neuronenpopulationen berechneten, für einen epileptischen Anfall relevanten Kenngrößen. Diese Kenngrößen sind z. B. Chaotizität der vermittels einer EEG-Elektrode und ihrer Referenzelektrode gemessenen Potenzialdifferenzzeitreihe, ausgedrückt durch deren maximalen Lyapunov-Exponenten [12]. Typische weitere Kenngrößen sind kritische Verlangsamung, kritische Fluktuationen, Ähnlichkeit mit einem Normalzustand im (Meta-) Phasenraum, usw. Diese Kenngrößen werden durch konkrete numerische Parameter ausgedrückt. So kann bspw. die Chaotizität anstelle durch den Lyapunov-Exponenten alternativ durch Einbettungsdimension [13], Korre- lationsdimension, Kullback-Leibler-Entropie, usw. dargestellt werden.

Ein Oszillator-Anfallsmodell basiert auf [3]. Hierbei sind die beschriebenen Neuro- nenpopulationen sogenannte neurale Limit-Cycle-Oszillatoren, d. h., dass sie para- meterabhängig oszillieren oder ruhen können. Die Wechselwirkung neuraler Oszilla- toren untereinander wird mit einer Wechselwirkungsgleichung beschrieben. Die An- fallsentstehung setzt diese Wechselwirkung voraus. Die Anfallsverhinderung basiert auf Entkopplung der neuralen Oszillatoren.

"Neuraler Oszillator"wird im folgenden synonym zu"Limit-Cycle-Oszillator"verwen- det. Hiervon ist der Spezialfall der Phasenoszillatoren (siehe beispielsweise [22] ) zu unterscheiden, bei denen Amplitude und Phase entkoppeln, und lediglich die Phase eines Oszillators betrachtet wird. Im Phasenraum stellt sich der Limit Cycle als belie-

bige geschlossene Kurve, der Phasenoszillator als Kreisbahn dar. Ein entsprechen- des Anfallsmodell geht vom gegenüber anderen Clustern vermehrten Auftreten von 1- Clustern aus. Dieser Spezialfall und damit verbundene Interventionsverfahren (Re- setting plus Entrainment, s. beispielsweise [22] ) führen im Fall allgemeiner Limit- Cycle-Oszillatoren nicht zum Erfolg, wobei nicht einmal ein harter Reset mit hoher Amplitude, der häufig wiederholt wird (ohnehin problematisch unter den rTMS-Ge- sundheitslimits) zur Anfallsverhinderung führt. Allgemeine Interventionen für Limit- Cycle-Oszillatoren hingegen funktionieren auch für Phasenoszillatoren.

Eine geeignete Wechselwirkung für das Oszillator-Anfallsmodell ist die spezifische schwache Kopplung zwischen neuralen Oszillatoren. Anfälle gehen einher mit Erhö- hung der Anzahl oszillierender neuraler Oszillatoren nebst erhöhter Mutual Informai- on zwischen Oszillationsfrequenzen dieser schwach gekoppelten neuralen Oszillato- ren. Ein neuraler Oszillator ist ein lokalisiertes Neuronenensemble, das zu oszillie- rendem und nichtoszillierendem Verhalten fähig ist. Die Dynamik jedes neuralen Os- zillators unter Wechselwirkung mit anderen neuralen Oszillatoren ist durch gegeben. Hierbei ist für jedes i zwischen 1 und n z ; neuraler Oszillator. g ; ist gegeben durch die aus [3] bekannten Wilson-Cowan Gleichungen für den i-ten neuralen Os- zillator, hij sei die Stärke der Verbindung von z nach z ;. Die Kopplungsstärke Epsilon ergibt sich empirisch zwischen 0,04 und 0,08. Wenn man Kopplungsstärke und Ver- bindungsstärken als gegenüber der Zeitskala eines Anfalls langsam veränderlich an- nimmt, verbleibt neben möglichst globaler Störung durch starke extern generierte Zu- satzterme, mit möglichem Übergang einer Oszillation in Nichtoszillation primär eine Intervention über die Funktion gi. Es ist aus der Theorie neuraler Oszillatoren be- kannt, dass diese nur im Falle von Oszillationen, und zwar nur bei kommensurablen Oszillationsfrequenzen in Wechselwirkung treten.

Eine vorteilhafte Ausgestaltung einer mit dem"Anfallsmodell mit spezifischer schwa- cher Kopplung zwischen neuralen Oszillatoren"kompatiblen Anweisung zur Präventi-

on epileptischer Anfälle ist : Man zwinge erstens benachbarte und zweitens auf vor der Intervention mit gleichen und/oder kommensurablen Frequenzen oszillierende neurale Oszillatoren auf inkom- mensurable Frequenzen, die in deren ursprünglichen Frequenzen enthalten sind oder auf nahegelegene inkommensurable Frequenzen (Beispiel : benachbarte Oszillatoren weisen die Frequenzen 3 Hertz und 15 Hertz auf, daher den zweiten Oszillator auf die Frequenz 5 Hertz zwingen. Weiteres Beispiel : beide weisen die Frequenz 8 Hertz auf, daher einen davon auf 7 Hertz zwingen). Die Schwingungen werden mittels Magnet- feldern dieser Frequenzen bei hoher Amplitude erzwungen. Da auf gleichen und/oder kommensurablen Frequenzen oszillierende neurale Oszillatoren sowie Nachbarschaft auf das mögliche Bestehen physiologischer Verbindungen hinweisen, wird durch die erzwungene Inkommensurabilität, d. h. Änderung der gi, die mögliche, und erst recht faktische Wechselwirkung zwischen den jeweiligen zi unterbrochen, die Mutual Information minimiert, mithin die Anfallsentstehung verhindert. Die Verfah- renskomplexität lässt die fortlaufende real-time Berechnung aller benötigten Größen zu.

Ob das Inkommensurabel-Machen von benachbarten Oszillatoren gelingt, hängt al- lerdings von deren Verschiedenheit sowie Minimalität ihrer gegenseitigen Kopplung ab. Im Extremfall lassen sich benachbarte, nahezu identische, stark gekoppelte Os- zillatoren im Einflussbereich eines Transmitters durch diesen nicht auf verschiedene inkommensurable Frequenzen zwingen. Hier genügt es aber, Gruppen von Oszillato- ren im Einflussbereich verschiedener Transmitter auf inkommensurable Frequenzen zu bewegen, um den Anfall zu verhindern. Dieses hat auch die Verhinderung der Entstehung von 1-Clustern im Einflussbereich mehrerer Transmitter sowie die Ver- hinderung der Entstehung von"travelling waves"zur Folge.

Eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung einer mit dem"Anfallsmodell mit spezifischer schwacher Kopplung zwischen neuralen Oszillatoren"kompatiblen Anweisung zur Prävention epileptischer Anfälle ist : Man rege in Schritt 1 zunächst die neuralen Os- zillatoren zu chaotischem Verhalten [14] an (zum Beispiel durch zeitverzögerte Rück- kopplung mit systematischem Fehler), und stabilisiere anschließend in Schritt 2 je nach Einflussbereich des jeweiligen Transmitters die neuralen Oszillatoren auf den

ersten Orbits mit inkommensurablen Frequenzen, die diese erreichen, mit herkömmli- chen Verfahren. Wie aus [4] bekannt, hat sich Schritt 2 dieses Verfahrens bereits in Zellpräparaten als ausreichend für das Unterbinden von Anfallsausbreitung erwiesen.

Der dort verwendete Algorithmus ("OGY-Verfahren") ist jedoch auf Grund seiner An- forderungen an Rechnergeschwindigkeit und Speicherkapazität für den in vivo real- time Fall ungeeignet.

In dem stochastischen Oszillator-Anfallsmodell werden gegenüber dem oben ge- nannten Anfallsmodell bestimmte Parameter als zufallsbedingt veränderlich ange- nommen. Die vorgeschlagenen Verfahren können ebenfalls angewandt werden (z. B.

[15]).

In dem Chaos-Anfallsmodell wird davon ausgegangen, dass normale Hirnaktivität, wie sie von jedem Sensor aufgefangen wird ein Mindestmaß an Chaotizität aufweist.

Die Anfälle gehen mit einem für alle Sensoren simultanen Absinken dieser Chaotizität einher. Anfallsverhinderung erfolgt über Aufrechterhaltung eines bestimmten Ausma- ßes von Chaos ( [4] und [16]).

In dem stochastischen Chaos-Anfallsmodell ergänzen hochdimensionale Einflüsse die niedrigdimensionale deterministische Veränderung der elektromagnetischen Grö- ßen. Die Anfalls-Verhinderungsstrategien entsprechen denen des Chaos- Anfallsmodells.

In dem Synergetikanfallsmodell wird davon ausgegangen, dass Hirnaktivität durch eine kleine Anzahl Freiheitsgrade, sogenannte Ordnungsparameter, beschrieben werden kann [17]. Es gilt zirkuläre Kausalität : Die Ordnungsparameter werden her- vorgerufen und bestimmt durch die Kooperation von Neuronen, gleichzeitig aber bestimmen die Ordnungsparameter das makroskopische Systemverhalten. Ein epi- leptischer Anfall entspricht einem Phasenübergang. Dieser geht einher mit kritischer Verlangsamung und kritischen Fluktuationen. Anfallsverhinderung erfolgt über Ver- hinderung des Phasenübergangs (z. B. durch Kontrolle von Bifurkationspunkten ge- mäß [18]).

In dem stochastischen Synergetikanfalismodell werden mit dem sogenannten Lange- vin-Ansatz stochastische Kräfte in phänomenologischer Weise in das Synergetikmo- dell eingeführt. Zur Anfallsverhinderung gibt es ergänzend zu dem oben genannten Verfahren die Möglichkeit der stochastischen Resonanz [20], und ihr Gegenteil, Noi- se-Drowning : Es ist bekannt, dass beispielsweise abhängig von einer Rausch- Amplitude (beispielsweise für Gaussian White Noise) in Systemen mit stochastischen Komponenten Signale erzeugt ("Coherence Resonance"), bzw. die Signal-to-Noise- Ratio (SNR) verstärkt ("Stochastic Resonance") oder abgeschwächt werden (letzteres soll hier als"Noise Drowning"bezeichnet werden). Der typische Verlauf der SNR ist in Figur 8 gezeigt (x-Achse Noise-Amplitude, y Achse SNR).

Anhand dieser Modelle wird eine Interventionsanweisung berechnet, die das zu er- zeugende Magnetfeld beschreibt. Diese Beschreibung erfolgt z. B. durch Ort, Stärke, Richtung, Frequenzmuster, und/oder andere Parameter des magnetischen Feldes (B- Feldes). Mit diesem Magnetfeld werden in geeigneter Weise die elektromagnetischen Aktivitäten von Neuronen und/oder Neuronenpopulationen verändert und somit ein bevorstehender epileptischer Anfall verhindert.

Die Verwendung eines oder mehrerer Anfallsmodelle bewirkt eine zuverlässige Ver- hinderung epileptischer Anfälle. Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass mit diesen Modellen die zu epileptischen Anfällen führenden Vorgänge unter Nennung geeigneter Kontrollparameter quantifizierbar gemacht werden, so dass eine zuverläs- sige Prävention möglich ist.

Die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst ein Interventionsmodul, das in einer Vielzahl von Modellen geeignet ist, den Anfall zu verhindern, beispielsweise sind bei hoher Transmitterdichte die Transmitter in drei Klassen einzuteilen, -Klasse 1 zum Chaotisieren, -Klasse 2 zum inkommensurablen Stabilisieren, -Klasse 3 zum Noise-Drowning, solcherart, dass in jeder Nachbarschaft jedes Transmitters einer Klasse Transmitter der anderen Klassen zu finden sind.

Unter anderem werden durch Klasse 1 Chaos-Anfallsmodelle befriedigt, durch Klasse 2 Oszillator-Anfallsmodelle, durch Klasse 3 Modelle mit stochastischen Komponen- ten. Die Befriedigung synergetischer Modelle ergibt sich hier automatisch durch Ent- werten der Master-Moden (durch Frequenzverschiebungen) bei gleichzeitigem Ver- hindern des Aufsteigens von Slave-Moden zu Master-Moden (durch Noise-Drowning).

Die Befriedigung von Phasenoszillator-Anfallmodellen ergibt sich ebenfalls automa- tisch, da 1-Cluster-Zustände verhindert werden (Inkommensurabilität verhindert Pha- se-Locking, Noise-Drowning verhindert höhere Moden). Die Befriedigung von Chaos- Anfallmodellen ergibt sich ebenfalls automatisch wegen Klasse 1 und Klasse 3 (Rau- schen = hochdimensionales Chaos).

Bei den oben beschriebenen Verfahren kann entweder während oder unmittelbar nach einer Intervention die Hirnaktivität gemessen werden, wodurch eine geschlos- sene Regelschleife erhalten wird, da aus der gemessenen Hirnaktivität wiederum der Frühwarnindikator und ggfs. eine weitere Interventionsanweisung berechnet wird.

Eine vorteilhafte Ausgestaltung des Zurückfahrens der Intervention ist das gleitende simultane Zurückfahren aller erzeugten Magnetfelder.

Eine vorteilhafte Ausgestaltung des Zurückfahrens der Intervention ist die gleitende Ausdünnung der Magnetfelder erzeugenden Transmitter (Ausdünnung als räumlich gleichmäßig verteiltes Zurückfahren und/oder Abschalten eines Prozentsatzes aller Transmitter).

Eine vorteilhafte Ausgestaltung des Zurückfahrens der Intervention ist das räumlich lokalisierte Zurückfahren und/oder Abschalten mehrerer Transmitter bei allmählicher Ausdehnung des Bereiches, in dem zurückgefahren und/oder abgeschaltet wird.

Es ist nicht notwendig, die Interventionen mit den in TMS üblichen hohen Feldstärken von 1-2 Tesla pro Spule zu betreiben."Laufend"ist als"fortlaufend"oder als"in ge- eigneten Zeitabständen"definiert. Die Überwachung der Einhaltung elektromagneti- scher Belastungsgrenzwerte erfolgt laufend automatisch.

Die Verwendung der Erfindung zielt nicht auf eine Heilung von Epilepsie ab, sondern ermöglicht während der Verwendungsdauer Anfallsfreiheit, ohne dass medizinisches Personal oder der Einsatz von Pharmaka notwendig sind. Dieses hat nicht nur die Minimierung von Krankheitsfolgen und Behandlungsnebenwirkungen, sondern auch eine deutliche Reduktion der laufenden Kosten zur Folge. Des weiteren ist ein am- bulanter Einsatz der Erfindung möglich, womit sich neben einer weiteren Kostensen- kung die Bewegungsfreiheit der Patienten in erheblichem Umfang verbessert.

Mit dem oben beschriebenen Verfahren werden epileptische Anfälle verhindert. Dar- über hinaus können mit einem ähnlichen, aber allgemeineren, proaktiven Verfahren anstelle der reaktiven Verhinderung epileptischer Anfälle auf der Basis von Anfalls- modellen andere Verhaltensziele, vorzugsweise für gesunde Personen, auf der Basis entsprechender Verhaltensmodelle sowie allgemeiner Hirnaktivitätsmodelle erreicht werden. Das allgemeine Verfahren umfasst die interaktive Ermittlung der Nichtobser- vablen der verwendeten Modelle für die betreffende Person, darauf, und auf den Mo- dellen basierend die Errechnung einer a priori unbekannten Interventionsanweisung, sowie die selektive Umsetzung der Anweisung bei gleichzeitiger Verhinderung uner- wünschter Ausbreitungseffekte. Ziel dieser Abwandlung ist es, auf Wunsch einer Per- son deren Verhalten zuverlässig zu stabilisieren oder zu verändern und/oder diese Veränderung zu stabilisieren. Dieses Verfahren kann mit einer der oben beschriebe- nen Vorrichtung ähnlichen Vorrichtung ausgeführt werden.

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