Unter dem Aufarbeiten versteht man physikalische Trennschritte, um eine oder mehrere Feststoffkompo- nenten oder gelöste Komponenten von der flüssigen Phase zu trennen, zu reinigen und anschließend zu trocknen.

Eine Aufbereitung findet beispielsweise statt für synthetisch hergestellte Feststoffsuspensionen aus dem Bereich der pharmazeutischen Industrie oder der Wirkstoffherstellung, um einen Feststoffanteil zu

isolieren. Auch Lösungen mit gelösten pharmazeuti- schen Wirkstoffkomponenten werden einer Aufarbeitung unterzogen.

Daneben wird auch häufig eine Aufarbeitung von Fer- mentersuspensionen vorgenommen. In der Biotechnologie wird die Fermentation von z. B. Bakterien oder Hefen zum Herstellen extra-oder interzellulärer Stoffwech- selprodukte oder auch zum Herstellen oder Anzüchten bestimmter Mikroorganismen eingesetzt. Diese Mikroor- ganismen können z. B. als Starterkulturen zum Starten fermentativer Prozesse im Bereich der Lebensmittel- herstellung (z. B. Sauerteigherstellung, Getränketech- nologie, Joghurtherstellung) direkt einem Vorprodukt zugegeben werden, wodurch gewünschte Eigenschaften eines Endproduktes entstehen.

Fermentationen laufen in der Regel in Form eines So- lid-State-oder Submersverfahrens ab. Bei den häufi- geren Submersverfahren wird eine bestimmte Nährlösung in einem temperierbaren Rührkessel vorgelegt. Die Nährlösung wird mit den jeweiligen Ausgangskeimen angeimpft und anschließend eine bestimmte Zeit fer- mentiert. Zu beachten ist, daß konstante Prozeßtempe- raturen, konstante pH-Werte und eine konstante Nähr- stoff-oder Substratzufuhr (Kohlenstoff, Stickstoff oder Sauerstoff) während der Fermentation eingehalten werden müssen. Ein wichtiger Punkt bei aeroben Fer- mentationen ist eine möglichst gleichmäßige Belüftung des Rührkessels. Nach einer bestimmten Fermentations- zeit wachsen die Mikroorganismen bis auf eine Konzen- tration von rd. 2-10 % Feststoffanteil an.

Fermentationen sind normalerweise diskontinuierliche Batch-Prozesse, d. h. nach dem Animpfen und anschlie-

ßendem Fermentieren von typischerweise 10-48 Stunden kann die gesamte Batch-Größe aufgearbeitet werden.

Prinzipiell ist es jedoch auch möglich, eine Fermen- tation bei entsprechender Regelung der Nährstoffzu- fuhr als kontinuierlichen Prozeß zu betreiben. Wich- tig ist dabei, limitierende Substanzen, z. B. ge- wünschte Stoffwechselprodukte oder ein gewisser An- teil an erzeugten Mikroorganismen, kontinuierlich auszuschleusen, um so ein Gleichgewicht im Stoffwech- sel der Mikroorganismen einstellen zu können.

Die dem Rührkessel kontinuierlich oder diskontinuier- lich entnommene Fermentersuspension wird in der Regel zunächst einem mechanischen Aufarbeitungsschritt un- terzogen, um die Konzentration der Fermentersuspen- sion zu erhöhen. Bei den für die Aufarbeitung zur Verfügung stehenden Trennapparaten für die mechani- sche Trennung handelt es sich z. B. um Zentrifugen, Dekanter, Membranmodule oder eine entsprechende Kom- bination. Dabei wird mechanisch der Feststoff von der flüssigen Phase abgetrennt. Der Produktstrom mit dem zu isolierenden Feststoffanteil kann nach diesen me- chanischen Trenneinheiten in der Regel einen Fest- stoffanteil von rd. 20-50 % Feststoffgehalt besitzen und ist häufig noch pumpfähig. Diese Apparate können sowohl im Durchlaufprinzip kontinuierlich als auch diskontinuierlich betrieben werden.

Im Anschluß an die mechanische Trennung findet eine Trocknung statt, um die Aktivität der fermentierten Komponenten für eine bestimmte Zeit nach der Fermen- tation aufrechtzuerhalten. Unter der Aktivität ver- steht man einerseits die Überlebensrate oder Keimbil- dungsrate der Mikroorganismen und andererseits eine jeweilige, gewünschte Stoffwechselaktivität der Mi-

kroorganismen. Die Aktivität ist abhängig vom Wasser- gehalt und von der Temperatur. Normalerweise sind die Mikroorganismen thermisch labile Produkte, so daß niedrige Temperaturen unterhalb 30-40 °C positiv für den Aktivitätserhalt sind. Gleichzeitig gilt, daß getrocknete Produkte mit geringerem Wassergehalt un- empfindlicher gegen höhere Temperaturen sind. Durch das anschließende Trocknen ist es deshalb möglich, daß fermentierte Produkte, z. B. bei Raumtemperaturen für einige Wochen bishin zu einigen Monaten gelagert und vertrieben werden können, ohne daß die Produkte einen erheblichen Aktivitätsverlust erleiden.

Das Trocknen wird üblicherweise in Gefriertrocknern durchgeführt, da diese aufgrund der niedrigen Trock- nungstemperaturen hinsichtlich des Erhalts der Akti- vität die besten Ergebnisse liefern. Nachteilig ist jedoch, daß es sich dabei um ein energetisch aufwen- diges und sehr langsames Trocknungsverfahren handelt, welches hohen apparativen und regelungstechnischen Aufwand erfordert. Übliche Trocknungszeiten liegen zwischen 24 und 72 Stunden. Das noch flüssige bzw. pumpfähige Produkt aus der mechanischen Trennstufe kann entweder flüssig in kleine Ampullen dosiert und anschließend in den Trockner eingebracht werden oder als Bulk direkt in den Trockner gegeben werden. In letzterem Fall muß anschließend das Produkt erneut bearbeitet, z. B. gemahlen oder gesiebt werden, um es dosierbar zu machen. Vorteilhafter ist deshalb die Flüssigdosierung in Ampullen, da die getrockneten Ampullen direkt verpackt werden können. Die Trocknung in Ampullen läuft jedoch wegen der geringen Ampullen- standfläche und der daraus resultierenden geringen Wärmeübertragungsfläche langsamer ab, so daß entweder sehr große Trockner verwendet werden müssen oder ein

geringerer Durchsatz akzeptiert werden muß. Insgesamt läßt sich festhalten, daß beim Einsatz einer Gefrier- trocknungsanlage eine kontinuierliche oder zumindest weitgehend kontinuierliche Aufarbeitung einer Fermen- tersuspension nicht möglich ist. Zudem ist die Ge- friertrocknung mit erheblichem verfahrenstechnischen Aufwand verbunden, damit die Trockenprodukte eine gute Resuspendierbarkeit und Rehydratation in Wasser oder einer hoch wasserhaltigen Flüssigkeit, wie Milch, aufweisen.

Eine Alternative zum Trocknen stellt das Gefrieren dar, d. h. die Produkte werden bei tiefen Temperaturen von unter-20 °C gelagert und vertrieben. Dies ist jedoch im Vergleich zum Trocknen eine sehr aufwendige und unwirtschaftliche Methode. Zudem muß für den Ver- trieb sichergestellt werden, daß die Kühlkette nicht unterbrochen wird, was für den Transport einen großen zusätzlichen Aufwand erfordert. Außerdem muß bei ge- frorenem Produkt die an sich nicht erforderliche ge- frorene flüssige Phase ebenfalls gelagert und trans- portiert werden, was zusätzliches Gewicht und Volumen bedeutet. Auch das Gefrieren erlaubt keine kontinu- ierliche Aufarbeitung der Fermentersuspension.

Die diskontinuierliche Aufarbeitung der Fermentersus- pension ist weiterhin deshalb nachteilig, weil sowohl die Förderung der Fermentersuspension, als auch die mechanischen Trennoperationen und die Trocknung in einer Schutzgasatmosphäre erfolgen sollten, da durch die oxidierende Wirkung von Sauerstoff eine schädi- gende Wirkung auf Mikroorganismen ausgehen kann.

Die für die Fermentersuspension geschilderten Nach- teile bei der Aufarbeitung treffen in entsprechender

Weise auf andere Feststoffsuspensionen und Lösungen, welche thermisch labile, oxydatiionsempfindliche, biologische, chemische oder pharmazeutische Komponen- ten enthalten, zu.

Ausgehend von den genannten und weiteren Nachteilen des Standes der Technik liegt der Erfindung die Auf- gabe zugrunde, eine Vorrichtung und ein Verfahren zu schaffen, welche ein verfahrenstechnisch einfacheres und kontinuierliches bzw. quasikontinuierliches Auf- arbeiten einer Feststoffsuspension oder Lösung, wel- che thermisch labile Komponenten enthalten, gestat- tet.

Diese Aufgabe wird, was ein Verfahren anbelangt, durch Anspruch 1 und hinsichtlich einer Vorrichtung durch Anspruch 25 gelöst. Die jeweiligen Unteransprü- che betreffen bevorzugte und vorteilhafte Ausgestal- tungen der Erfindung.

Ein Aufarbeitungsverfahren für thermisch labile Kom- ponenten, bei dem die Lösung oder Feststoffsuspension zunächst einen ersten Trennschritt zu einer ersten Reduzierung des Anteils der flüssigen Phase und an- schließend einem zweiten Trennschritt zu einer weite- ren Reduzierung des Anteils der flüssigen Phase un- terzogen wird, erlaubt einen quasikontinuierlichen bis hin zu einem kontinuierlichen Verfahrensablauf, wenn der zweite Trennschritt eine Dosierung der den ersten Trennschritt kontinuierlich verlassenden Lö- sung oder Feststoffsuspension sowie eine sich daran anschließende Wirbelschichttrocknung umfaßt. Unter der Dosierung ist eine an die Erfordernisse der Wir- belschichttrocknung angepaßte Steuerung der der Wir- belschichtkammer kontinuierlich oder quasikontinuier-

lich zugeführten Menge an Lösung oder Feststoffsus- pension zu verstehen. Die Wirbelschichttrocknung um- faßt inbesondere eine Wirbelschichtsprühgranulation.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß sich bei der Wirbelschichttrocknung derart schonende Trock- nungsbedingungen von bevorzugt unter 40 °C realisie- ren lassen, daß selbst thermisch labile Komponenten, beispielsweise pharmazeutische Wirkstoffe oder Mi- kroorganismen wie Hefen, Pilze oder Bakterien, unter- halb der jeweiligen Schädigungstemperatur getrocknet werden können. Diese Erkenntnis eröffnet in Kombina- tion mit einer gesteuerten Dosierung den Weg für ein kontinuierliches Aufarbeitungsverfahren, da sich die Wirbelschichttrocknung im Gegensatz zur Gefriertrock- nung oder zum Gefrieren kontinuierlich durchführen läßt. An einen kontinuierlich ablaufenden ersten Trennschritt, welchem z. B. eine kontinuierlich ablau- fende Fermentation vorausgehen kann, kann sich also ein kontinuierlich ablaufender zweiter, eine Wirbel- schichttrocknung umfassender Schritt, sowie eine sich daran anschließende, bevorzugt kontinuierliche Fest- stoffabfüllung anschließen. Obwohl somit eine voll- ständig kontinuierliche Durchführung des Verfahrens möglich ist, kann es sich als zweckmäßig erweisen, die Wirbelschichttrocknung mit Hilfe eines Vorlagebe- hälters quasikontinuierlich, d. h mit variablem Pro- dukteintrag in die Wirbelschichtkammer, durchzufüh- ren, ohne die mit der Erfindung einhergehenden Vor- teile zu schmälern.

Der gesamte Verfahrensablauf läßt sich erfindungsge- mäß und im Gegensatz zu herkömmlichen Verfahren auf einfache Weise in einem komplett abgeschlossenen Sy- stem, ggf. teilweise oder komplett unter Inertgas-

Atmosphäre (CO2, N2), durchfuhren. Im Anschluß an das Wirbelschichttrocknen kann eine Beschichtung des ge- trockneten Produktes erfolgen. Erfolgt beispielsweise eine Beschichtung mit einer Antioxidationsschicht, so kann im Anschluß an die Trocknung bei Feststoffdosie- rung, Verpackung und Vertrieb auf eine Schutzgasatmo- sphäre verzichtet werden. Über die Beschichtung las- sen sich zudem in vorteilhafter Weise Produkteigen- schaften wie die Löslichkeit einstellen.

Besonders vorteilhafte Ergebnisse werden erzielt, wenn der erste Trennschritt eine thermische Trennope- ration, z. B. in Form einer mindestens einstufigen Verdampfung, welche bevorzugt unter reduziertem Druck bzw. im Vakuum abläuft, umfaßt. Auf diese Weise las- sen sich z. B. im Falle von Fermentersuspensionen nach dem ersten Trennschritt Feststoffanteile von erstaun- licherweise bis zu 70 % realisieren. Der Einsatz her- kömmlicher mechanischer Trennoperationen wie z. B.

Zentrifugieren, Dekantieren oder die Verwendung eines Membranmoduls bzw. eine Kombination aller genannter Trennoperationen ist jedoch gleichfalls denkbar.

Weitere Vorteile und Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus der Figur und dem nachfolgend be- schriebenen Ausführungsbeispiel.

Die Figur zeigt eine Vorrichtung zum Aufarbeiten ei- ner Mikroorganismen enthaltenden Fermentersuspension unter weitgehendem Erhalt der biologischen Aktivität der Mikroorganismen.

Die Aufarbeitung der kontinuierlich zugeführten Fer- mentersuspension erfolgt nach dem Rührkessel 1 in einer ersten Trennstufe 2, um die flüssige Phase

weitgehend abzutrennen und so den Feststoffanteil zu erhöhen. Das geschieht durch eine thermische Trenn- operation in Form einer mehrstufigen Verdampfung der Flüssigkeit unter Vakuumbedingungen. Über die jewei- ligen Druckverhältnisse im zweistufigen Vakuumver- dampfer kann aufgrund der Druckabhängigkeit der Sie- detemperatur der Kammerdruck derart eingestellt wer- den, daß etwaige thermische Schädigungen der Mikroor- ganismen vermieden werden. Ein Verdampferdruck zwi- schen 25 und 80 hPa führt zu Siedetemperaturen zwi- schen ungefähr 20 und 40 °C. Da in der Regel die für biologische Substanzen maximal zulässigen Temperatu- ren bei 38-40 °C liegen, lassen sich schonende Pro- zeßbedingungen realisieren. Maximal erzielbare Fest- stoffanteile liegen bei dieser ersten Trennstufe bei etwa 70 %. Dies bedeutet im Vergleich zu den mechani- schen Trennapparaten eine deutlich höhere Konzentra- tion des Feststoffes.

Auf die kontinuierlich arbeitende erste Trennstufe 2 folgt zur Dosierung, d. h. zur optimalen Anpassung des Produktstromes an den Wirbelschichttrockner 3b, min- destens ein Vorlagebehälter 3a, dessen Zu-und Ab- laufventile in Abhängigkeit von den gewünschten Pro- zeßbedingungen geschaltet werden. Die Vorlagebehälter 3a gestatten einen koninuierlichen Betrieb von erster Trennstufe 2 und Rührkessel 1 auch dann, wenn die Wirbelschichttrocknung quasikontinuierlich, d. h. mit variierender Einsprührate, durchgeführt wird.

Auch bei der sich an den ersten Aufkonzentrierungs- schritt anschließenden Wirbelschichttrocknung muß darauf geachtet werden, daß die maximale Produkttem- peratur die Schädigungstemperatur von z. B. 38-40 °C nicht überschreitet. Zur Wirbelschichttrocknung wird

die in der ersten Trennstufe eingedickte Suspension in eine Wirbelschicht eingesprüht. Das Einsprühen geschieht über eine Sprüheinrichtung, beispielsweise eine Zweistoffdüse mit Zerstäuberluft oder eine Ein- stoff-Hochdruckdüse mit Zerstäubung aufgrund der Druckdifferenz zwischen eingesprühtem Medium und der Umgebung.

Gestartet wird die Trocknung durch Einsprühen in die leere Wirbelschichtkammer. Die Sprührate darf zu Be- ginn nicht zu hoch sein und bewegt sich je nach An- lagengröße zwischen 10-100 g/min. Sind Sprührate und Trocknungsleistung in der Wirbelschichtkammer passend ausgelegt, so bilden sich nach bestimmter Zeit Star- terkeime für eine Granulation. Die anfangs noch sehr kleinen Starterkeime besitzen aufgrund ihrer volumen- bezogen großen Oberfläche sehr hohe Austauschflächen für die Trocknung. Wärme-und Stoffübergang erfolgen primär über die Partikeloberfläche. Dementsprechend kann die Sprührate später auf 500-3000 g/min erhöht werden.

Zu beachten ist, daß ab einer bestimmten Granulatgrö- Se die damit verbundene Reduktion der volumenbezoge- nen Partikeloberfläche die Trocknungsleistung redu- ziert. Dies stellt in der Regel gleichzeitig das Ende der Granulation dar, da ab diesem Zeitpunkt bei un- verändert hoher Sprührate ansonsten unerwünschte Ag- glomerationen resultieren. Das hängt auch ab von der jeweiligen Anlagenkapazität und der zu verarbeitenden Produktmenge. Nach dem Trocknen und Granulieren eines ersten Ansatzes können z. B. 5% der Gesamtmenge des Granulats in der Anlage verbleiben und als Starter- keim für das Granulieren eines weiteren Ansatzes ver-

wendet werden. Dadurch kann die Granulation mit einer konstant hohen Sprührate durchgeführt werden.

Alternativ zum Einsprühen in die leere Anlage können auch Träger, welche bei der Resuspension das Ablösen der aufgesprühten labilen Komponenten nicht negaitv beeinflussen, oder Fremdstarterkeime vorgelegt wer- den. Als Trägermaterialen eignen sich beispielsweise Lactose, Saccharose, Manose, Fructose, Maisstärke, Kartoffelstarke oder auch Stärkederivate wie z. B.

Maltodextien.

Bezüglich der Granulatbildung und der erzielten Gra- nulatgröße kann u. a. die Resuspendierbarkeit des ge- trockneten Produktes vorteilhafterweise derart einge- stellt werden, daß sie mit der üblicherweise er- zielbaren Resuspendierbarkeit gefriergetrockneter Produkte vergleichbar ist. Weitere produktqualitative Aspekte, wie der Erhalt der thermisch labilen Aktivi- tät, können dadurch reguliert werden, daß die Wirbel- schicht ebenfalls bei reduzierten Druckverhältnissen von z. B. 50-500 hPa, bevorzugt zwischen 100-300 hPa, betrieben wird. Dies Druckreduzierung führt zu einer Verringerung der resultierenden Produkttemperatur, so daß analog wie in der ersten Trennstufe 2 die Tempe- ratur über die Druckverhältnisse einstellbar ist. Im übrigen kann angenommen werden, daß auch bei atmo- sphärischen Bedingungen beim Aufsprühen einer Suspen- sion die dabei resultierende Produkttemperatur nahezu der Kühlgrenztemperatur entspricht. Diese liegt bei 1000 hPa ungefähr bei 20-30 °C, bei 200 hPa bei rund 10 °C und bei 100 hPa bei etwa 5°C. Auf diese Weise lassen sich schonende Trocknungsbedingungen einstel- len.

Als die Wirbelschicht bildendes Trocknungsgas eignen sich Inertgase wie CO2, N2, andere, aus dem Stand der Technik bekannte Inertgase sowie Inertgasmischungen, welche bevorzugt in einem Kreislauf geführt werden.

Der beim Trocknen erreichbare Restfeuchtegehalt liegt bei ca. 3-7 %, d. h. das Endprodukt hat einen Fest- stoffgehalt von 93-97 %.

Im Anschluß an das Wirbelschichttrocknen kann in ei- nem Beschichtungsprozeß, der wie das Trocknen in der Wirbelschichtkammer ablaufen kann, beispielsweise durch Versprühen einer zusätzlichen Lösung, eine Schicht auf die getrockneten, granularen Partikel aufgebracht werden. Diese Schicht kann eine Oxida- tionsschutzschicht aus z. B. einer wasserlöslichen Polymermatrix wie Cellulosederivate, modifizierter Stärke, Gelatine, Agar, Alginat oder Carrageen, in welche zusätzlich wasserlösliche Antioxidantien wie Ascorbinsäure eingearbeitet sind, sein.

Auch das Aufbringen einer das Eindringen von Feuch- tigkeit in das getrocknete Produkt verhindernden Schicht (z. B. ein Fettcoating) ist möglich, um z. B. bei Lagerung und Vertrieb ein Verderben der Produkte zu verhindern. Da eine solche Schicht die Resuspen- dierbarkeit in Wasser oder wäßrigen Flüssigkeiten herabsetzt, kann die Verwendung zusätzlicher Lösemit- tel erforderlich werden.

Nach dem Granulationsende wird für jeden Ansatz das getrocknete Granulat aus der Wirbelschichtkammer über eine Klappe einem weiteren Dosierbehälter 4 zuge- führt, über den eine aseptisch arbeitende Fest- stoffdosierung in kleine Probenbehältnisse erfolgen kann. Als Behältnisse eignen sich z. B. folienbe-

schichtete, gasundurchlässige Tüten, welche anschlie- ßend verschweißt werden können. Ist keine Schutzbe- schichtung vorgesehen, so erfolgt die Abfüllung be- vorzugt unter einer Schutzgasatmosphäre, so daß ein Schutz für das abgepackte Produkt bis zum Öffnen der Verpackung besteht. Auf diese Weise sind sehr gute Lagereigenschaften des Produktes realisierbar. Die Dosiermenge pro Einzelverpackung kann in einem Be- reich von 20-200 g liegen.

Anstatt des oben beschriebenen, beispielsweise auf- grund eines Beschichtungsschrittes erforderlich wer- denden quasikontinuierlichen Aufarbeitens einzelner Ansätze in der Wirbelschichtkammer kommt selbstver- ständlich auch ein kontinuierlicher Betrieb der Wir- belschichtanlage in Frage. So können Wirbelschicht- anlagen, welche einen kontinuierlichen Produktaustrag und damit einen vollständig kontinuierlichen Verfah- rensablauf erlauben, verwendet werden. Derartige Wir- belschichtanlagen benötigen bei dem bevorzugten Un- terdruck-oder Vakuumbetrieb allerdings eine in der Figur nicht dargestellte Schleuse für den Produktaus- trag unter reduziertem Druck.

Die gesamte Aufarbeitungslinie muß nach Prozeßende oder beim Umstellen auf andere Produkte vollständig und selbständig gereinigt werden (Clean-in-Place, CIP-Reinigung) und anschließend entsprechend den üb- lichen Sterilisationsbedingungen in einem Autoklaven (Einstellen einer Dampfatmosphäre bei 3 bar, bzw. 121 °C für eine Haltezeit von 20 Min) mit Wasserdampf sterilisiert werden. Bei der gesamten Aufarbeitungs- linie ist darauf zu achten, daß bei sämtlichen pro- duktberührenden Anlagenteilen und Rohrleitungen an Trennstellen, Flanschverbindungen, Fenster, Toträume

sowie schwer reinigbare Spalten und Ecken vermieden werden.

Nachfolgend wird ein Berechnungsbeispiel für die je- weiligen Massenströme der einzelnen Trennstufen bei einer Ausgangsmenge von 1000 kg im Fermenter (Rühr- kessel) geschildert.

Austritt Fermenter/Eingang 1. Trennstufe : 1000 kg Gesamtprodukt (3 % Trockensubstanz (TS) = 30 kg TS) Austritt 1. Trennstufe : ca. 43 kg Gesamtprodukt (70 % TS, der Verlust von 957 kg kann vor den Fermenter zurückgeführt werden) Austritt 2. Trennstufe (= Trockner) : ca. 32 kg Gesamtprodukt (93-97 % TS) Die für das Beispiel einer Fermentersuspension be- schriebene Anlage und das beschriebene Verfahren eig- nen sich auch für andere, beispielsweise synthetisch hergestellte, Feststoffsuspensionen oder für Lösun- gen, welche thermisch labile Komponenten enthalten.