Die Erfindung betrifft eine ophthalmologische Laservorrichtung, insbesondere zur Stabilisierung einer Augenhornhaut, mit einem Laser, dessen Strahl längs eines Behandlungsstrahlengangs in einem Behandlungsbereich fokussierbar ist, und einer Steuereinheit zur Steuerung des Lasers sowie ein Verfahren zur Stabilisierung einer Hornhaut eines Auges, wobei die Hornhaut mit Laserlicht bestrahlt wird, um

Kollagenfasern der Hornhaut miteinander zu vernetzen. Der Laser wird dabei nachfolgend als Teil des Behandlungsstrahlengangs angesehen. Sofern die

Ausbildung, Eignung oder Einstellbarkeit des Behandlungsstrahlengangs

angesprochen ist, kann sich dies also insbesondere auf den Laser beziehen. Soweit sich das Obenstehende und Nachfolgende auf Kollagenfasern der Hornhaut bezieht, gilt das zusätzlich oder alternativ zu Kollagenfasern auch für alle anderen

Bestandteile der Hornhaut.

Eine Stabilisierung der Hornhaut ist insbesondere zur Behandlung eines

Keratokonus geeignet, einer Erkrankung, bei der die sich die Hornhaut zunehmend verdünnt und aufgrund des Augeninnendruckes nach außen vorgewölbt wird. Damit geht eine mäßige bis erhebliche Verschlechterung des Sehvermögens einher. Die Vorwölbung der Hornhaut infolge einer Hornhautverdünnung wird als Keratektasie bezeichnet.

Obwohl der Gesamtkollagengehalt der Hornhaut sich bei einem Keratokonus nicht signifikant von einer gesunden Hornhaut unterscheidet, ist die Festigkeit etwa um den Faktor 0,7 geringer (Spörl et al.:„Biophysical principles of Collagen cross-linking", Klin. Monatsbl. Augenheilkd. 2008 Feb; 225(2): 131 -7). Außerdem lässt sich mit Pepsin aus der keratokonischen Kornea doppelt soviel Hydroxylprolin herauslösen wie bei der gesunden Kornea. Beides lässt auf eine massive Störung der kornealen Vernetzung -möglicherweise in der Tertiär- und Quartärstruktur der Kollagenfasern- schließen.

In frühen Stadien eines Keratokonus reicht meist noch eine Brille zur Korrektur aus. Einige Patienten haben aber auch schon in diesem Stadium mehrere Brillen mit verschiedenen Stärken und Sehachsen, die zum Teil in Kombination mit Kontaktlinsen getragen werden, da sich Sehstärke und Achse zum Teil im Verlauf von Tagen ändern können. Beim Fortschreiten des Keratokonus kann die

Fehlsichtigkeit in der Regel mit formstabilen Kontaktlinsen und in extremeren Fällen mit speziellen Kontaktlinsen -als Keratokonuslinsen bezeichnet- ausgeglichen werden.

Wenn auch mit Kontaktlinsen keine ausreichender Visus mehr erzielt werden kann, weil der Konus sehr weit fortgeschritten ist oder die Kontaktlinsen nicht mehr gut angepasst werden können, erfolgt nach dem Stand der Technik in der Regel eine photooxidative Vernetzung des Kollagens durch Aufbringen von Riboflavin

(Vitamin B2) und Bestrahlen der Hornhaut mit UV-A-Licht von etwa 370 nm

Wellenlänge über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten (Wollensak et al.:„Treatment of keratoconus by Collagen cross-linking", Der Ophthalmologe, 2003 Jan.,100(1):44- 9). Ähnliche Verfahren sind in US 6,783,539 B1 und US 2008/0114283 A1

beschrieben.

Obwohl Riboflavin eine nicht-toxische Substanz ist, ist unbekannt, ob und inwieweit bei der Aktivierung durch UV-A-Licht toxische Folgeprodukte entstehen.

Insbesondere sind die Langzeitstabilität und -toxizität ungeklärt. Darüber hinaus ist das Aufbringen von lichtinduziert vernetzenden Agentien (engl,„photo-sensitizer") wie Riboflavin aufwendig und für den Patienten unangenehm, ebenso wie die lange Behandlungsdauer. Generell ist die Bestrahlung des Auges mit UV-Licht

problematisch, da dies zur Schädigung von Gewebe führen kann, insbesondere auch abseits der eigentlich zu behandelnden Cornea. Die Gefahr einer Schädigung steigt dabei mit zunehmender Bestrahlungsdauer an.

Als„ultima ratio" kann der Keratokonus durch eine Keratoplastik, also die

Transplantation von kornealem Gewebe, behandelt werden. Die Keratoplastik ist jedoch hochinvasiv und kann zum Teil erhebliche Nebenwirkungen wie die

Abstoßung des Transplantates zur Folge haben. Sie ist daher möglichst zu vermeiden. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung der eingangs genannten Art und ein Verfahren der eingangs genannten Art anzugeben, die eine Stabilisierung der Hornhaut mit deutlich verminderten Nebenwirkungen ermöglichen.

Die Aufgabe wird gelöst durch eine ophthalmologische Laservorrichtung, welche die in Anspruch 1 angegebenen Merkmale aufweist, und durch ein Verfahren, welches die in Anspruch 9 angegebenen Merkmale aufweist.

Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Für das erfindungsgemäße Verfahren zur Stabilisierung der Augenhornhaut ist vorgesehen, dass die Hornhaut sukzessiv an verschiedenen Stellen (hinsichtlich eines Wellenlängenbereichs der auftreffenden Strahlung, einer auftreffenden

Strahlungsleistung und der zeitlichen Verteilung der auftreffenden Strahlung) lokal derart bestrahlt wird, dass an den bestrahlten Stellen Kollagenfasern miteinander vernetzt werden. Zu Bestrahlung an verschiedenen (vorzugsweise disjunkten) Stellen ist der Behandlungsstrahlengang notwendigerweise optisch so ausgebildet, dass der Laserstrahl zu einem Zeitpunkt nur einen lokalen Teil der Hornhaut bestrahlt, nicht die gesamte Hornhaut.

Die Vernetzung der Kollagenfasern miteinander kann erfindungsgemäß mittelbar oder unmittelbar erfolgen. Bei mittelbarer Vernetzung von Kollagenfasern werden diese über ein zusätzliches Molekül (nachfolgend als vernetzendes Agens

bezeichnet) indirekt chemisch verbunden. Das vernetzende Agens bindet sich einerseits an eine Kollagenfaser und andererseits an eine andere Kollagenfaser. Bei unmittelbarer Vernetzung wird hingegen jeweils eine Kollagenfaser direkt mit einer anderen Kollagenfaser chemisch verbunden, ohne dass ein anderes Molekül dazwischen eingebunden wird.

Die Kollagenfasern werden dadurch vorteilhafterweise ortsaufgelöst vernetzt. Auf diese Weise können Bereiche mit schwacher Struktur örtlich selektiv stabilisiert werden. Im Gegensatz zum Stand der Technik braucht nicht mehr das gesamte Auge mit gewebeschädigendem UV-Licht bestrahlt zu werden. Diese Form des Verfahrens kann insbesondere mit zuvor auf die Hornhaut aufzubringenden exogenen oder endogenen Molekülen - beispielsweise lichtinduziert vernetzenden Agentien wie Riboflavin oder Hyaluronsäure - zur mittelbaren Vernetzung oder ausschließlich mit den Kollagenfasern der Hornhaut selbst zur unmittelbaren Vernetzung eingesetzt werden.

Erfindungsgemäß ist für eine ophthalmologische Laservorrichtung vorgesehen, dass der Behandlungsstrahlengang eine variabel einstellbare Ablenkeinheit zum Abtasten (engl,„scanning") des Behandlungsbereichs aufweist und dass die Steuereinheit eingerichtet ist zum Vernetzen von Kollagenfasern einer Hornhaut eines im

Behandlungsbereich angeordneten Auges durch sukzessives Bestrahlen der Hornhaut an verschiedenen Stellen mittels der Ablenkeinheit. Der

Behandlungsbereich ist dabei der Bereich, in dem eine zu behandelnde Hornhaut in Behandlungslage des Patienten platziert werden kann. Die variabel einstellbare Ablenkeinheit ermöglicht ein einstellbares Abwinkein des Behandlungsstrahlengangs zum Bewegen des Laserstrahls relativ zum Behandlungsbereich, also relativ zur Hornhaut. Die Steuereinheit kann dadurch die Kollagenfasern vorteilhafterweise ortsaufgelöst und damit örtlich selektiv vernetzen und so das Auge und umliegendes Gewebe schonen.

Die Ausbildung der Steuereinheit zum Vernetzen von Kollagenfasern durch sukzessives Bestrahlen an verschiedenen Stellen kann beispielsweise realisiert werden, indem die Steuereinheit ein Bedienelement zur Verfügung stellt, mittels dessen in Verbindung mit einem Softwaremodul der Steuereinheit zur Ansteuerung der Ablenkeinheit gemäß vorgegebener Bestrahlungssteuerdaten die sukzessive Bestrahlung an den verschiedenen Stellen der Hornhaut zum Zwecke der

ortsaufgelösten Vernetzung durch einen Bediener auslösbar ist. Die

Bestrahlungssteuerdaten umfassen dabei zweckmäßigerweise Koordinaten samt jeweiliger Strahlungsleistung und Bestrahlungsdauer, die die Steuereinheit in

Steuersignale für die Ablenkeinheit und den Laser oder einen Leistungsmodulator (Intensitätsmodulator) umsetzt. Diese Form der Laservorrichtung kann insbesondere mit zuvor auf die Hornhaut aufzubringenden lichtinduziert vernetzenden Agentien wie Riboflavin oder Hyaluronsäure eingesetzt werden. Vorzugsweise werden die Stellen der Hornhaut derart bestrahlt, dass die Kollagenfasern jeweils durch Photoabsorption mehrerer Photonen, die jeweils eine Energie unterhalb einer lonisierungsenergie eines betreffenden Moleküls aufweisen, ionisiert werden und daraufhin eine unmittelbare kovalente Bindung zwischen den Kollagenfasern entsteht. Unmittelbar bedeutet hier, dass zwei Kollagenfasern direkt, also ohne vermittelndes Agens, eine kovalente Bindung eingehen. Vorzugsweise ist der Behandlungsstrahlengang zu diesem Zweck derart ausgebildet oder einstellbar, dass der Laserstrahl beim Bestrahlen der Hornhaut eine Kollagenfaser

(ausschließlich) durch Photoabsorption mehrerer Photonen, die jeweils eine Energie unterhalb einer lonisierungsenergie eines betreffenden Elektrons aufweisen, ionisiert. Die unmittelbaren kovalenten Bindungen entstehen anschließend durch eine chemische Reaktion der auf diese Weise erzeugten Kollagenradikale miteinander. Unmittelbare kovalente Bindungen bewirken aufgrund ihrer geringen Länge eine starke Verbindung der Kollagenfasern. Ihre Ausbildung wird daher auch als„zero- length cross-linking" bezeichnet. So kann eine deutlich wirksamere Stabilisierung der Hornhaut als bei der Vernetzung mit vernetzenden Agentien bewirkt werden. Auf die Verwendung solcher Agentien kann daher vollständig verzichtet werden. Die

Bestrahlung mit Photonen einer unter der lonisierungsgrenze liegenden Energie führt ausschließlich über mindestens ein (reales) Zwischenanregungsniveau zur

Ionisierung. So wird das Gewebe der Hornhaut und umliegendes Gewebe besonders geschont, da die Bildung von Radikalen auf diese Weise selektiv minimiert werden kann. In allen Ausführungsformen der Erfindung kann die Photoabsorption resonant (Einzelphotonenabsorption oder Mehrphotonenabsorption) oder nichtresonant (Mehrphotonenabsorption) sein.

Besonders bevorzugt sind Ausführungsformen, in denen die Bestrahlung derart erfolgt, dass die Ionisierung und die kovalente Bindung im Bereich einer Aminosäure einer betreffenden Kollagenfaser auftreten. Auf diese Weise kann die Stabilisierung durch Quervernetzung von Kollagenfasern bei gewebeschonender

Bestrahlungsleistung in kurzer Zeit durchgeführt werden, da die Absorptionseffizienz von Photonen im Bereich von Aminosäuren überraschend hoch ist. Nach

theoretischen Prognosen genügt eine Behandlungsdauer von ein bis zwei Minuten gegenüber 30 Minuten nach dem Stand der Technik, um einen typischen

Keratokonus zu behandeln. Entsprechend vorteilhaft ist eine Laservorrichtung, bei der der Behandlungsstrahlengang derart ausgebildet oder einstellbar ist, dass der Laserstrahl beim Bestrahlen der Hornhaut eine Kollagenfaser (ausschließlich) durch Photoabsorption mehrerer Photonen, die jeweils eine Energie unterhalb einer lonisierungsenergie eines betreffenden Elektrons aufweisen, ionisiert. Insbesondere kann die Anregung des Übergangs So->Si der entsprechenden Aminosäure des Kollagenmoleküls mit einem oder mehrerer Photonen resonant erfolgen. Die

Mehrphotonenanregung des Übergangs So->Si ist gewebeschonender durch Vermeidung einer direkten UV-Exposition des Gewebes.

Zweckmäßigerweise wird für derart kurze Behandlungen zum Bestrahlen gepulstes Laserlicht, insbesondere mit einer Pulsdauer von Femtosekunden, Pikosekunden oder Nanosekunden, verwendet. Entsprechend vorteilhaft sind Laservorrichtungen, bei denen der Laser zur pulsweisen Emission ausgebildet ist und insbesondere Femtosekunden-Pulse, Picosekunden-Pulse oder Nanosekunden-Pulse emittiert. Vorzugsweise sind die Femtosekunden-Pulse kürzer als 500 fs.

Zweckmäßigerweise erfolgt die Bestrahlung derart, dass die betreffende Aminosäure im Bereich eines π -Elektronensystems ionisiert wird. Insbesondere kann die

Bestrahlung (hinsichtlich des auf die Hornhaut treffenden Wellenlängenbereichs) vorteilhafterweise derart erfolgen, dass es im Bereich des π -Elektronensystems zu einer 7t ^* -Anregung des betreffenden π -Elektronensystems und insbesondere zu einer Ionisierung an dem betreffenden π -Elektronensystem kommt. Die

Beschränkung auf die Anregung und Ionisierung von π -Elektronensystemen bedeutet die Bestrahlung mit einem engen Spektralbereich und damit eine hohe Selektivität, so dass deutlich geringere Nebenwirkungen verursacht werden.

Entsprechend vorteilhaft sind Ausführungsformen, in denen der

Behandlungsstrahlengang derart ausgebildet oder einstellbar ist, dass der

Laserstrahl auf der Hornhaut einen Wellenlängenbereich umfasst, der Aminosäuren der Kollagenfasern, insbesondere π -Elektronensystemen von Aminosäuren, durch Photoabsorption mindestens eines Photons, das eine Energie unterhalb einer lonisierungsenergie eines betreffenden Elektrons aufweist, *-anregt und

(ausschließlich) durch Photoabsorption mehrerer Photonen, die jeweils eine Energie unterhalb einer lonisierungsenergie des betreffenden Elektrons aufweisen, ionisiert. Besonders bevorzugt sind Ausgestaltungen, in denen zum Bestrahlen Laserlicht in einem Bereich zwischen 260 nm und 290 nm, insbesondere zwischen 275 nm und 285 nm, oder einem ganzzahligen Vielfachen davon, insbesondere ein

Einfaches, Doppeltes, Dreifaches oder ein Vierfaches, verwendet wird. Dadurch werden nahezu ausschließlich π -Elektronenbindungen von Aminosäuren 7t*-anregt und insbesondere ionisiert. In Verbindung mit der örtlichen Selektivität durch

Abtasten der Hornhaut kann die Behandlung äußerst gewebeschonend durchgeführt werden. Entsprechend vorteilhaft sind Vorrichtungen, bei denen der

Behandlungsstrahlengang derart ausgebildet oder einstellbar ist, dass der

Laserstrahl auf der Hornhaut einen Wellenlängenbereich zwischen 260 nm und 290 nm, insbesondere zwischen 275 nm und 285 nm, oder ein ganzzahliges

Vielfaches davon, insbesondere ein Dreifaches oder ein Vierfaches, umfasst. Bei ganzzahligen Vielfachen der Photoabsorptionswellenlänge, also im Sichtbaren oder im nahen Infrarot, tritt Mehrphotonenabsorption ein. Die Bestrahlung mit sichtbarem oder Infrarotlicht bedeutet eine drastische geringere Schädigung der Hornhaut und des umgebenden Gewebes gegenüber der Bestrahlung. Entsprechend vorteilhaft sind Laservorrichtungen, bei denen der Laser ultraviolettes Licht, sichtbares Licht oder Infrarotstrahlung emittiert und der Behandlungsstrahlengang einen

Frequenzvervielfacher aufweist. Infrarotstrahlung ist zudem besonders vorteilhaft, weil sie eine hohe Eindringtiefe aufweist, so dass unmittelbare Quervernetzungen zwischen Kollagenfasern auch tief in der Hornhaut möglich sind.

Die Anregung und Ionisierung kann mit genau einem Wellenlängenbereich erreicht werden, beispielsweise durch die Frequenzvervierfachte (vierte Harmonische) eines Festkörperlasers (Nd:YAG; Nd:Glas, Ti:Sa, Nd:YLF). Der Generator (engl,„fourth harmonic generator"; FHG) kann beispielsweise eine Anordnung aus den

doppelbrechenden Kristallen BBO (ß-Barium-Borat), KDP

(Kaliumdihydrogenphosphat), KTP (Kaliumtitanylphosphat) oder Lithiumniobat sein. Alternativ ist die Bestrahlung mit zwei disjunkten Wellenlängenbereichen, die als bichromatische Anregung bezeichnet werden kann, vorteilhaft. Der

Wellenlängenbereich mit den kürzeren Wellenlängen kann dann zur Anregung aus dem Grundzustand dienen, während der Wellenlängenbereich mit den längeren Wellenlängen das angeregte Elektron bis über die lonisierungsgrenze des Moleküls anregt. Die bichromatische Anregung kann beispielsweise durch Kombination der vierten Harmonischen und der ersten oder zweiten Harmonischen eines Festkörperlasers erreicht werden. Vorteilhaft ist die simultane Applikation von Laserpulsen oder die zeitliche Verzögerung (ΔΤ=0...10 ps) der ersten

beziehungsweise zweiten Harmonischen durch eine Verzögerungsstrecke (engl, „delay line"). Die Verwendung von optisch-parametrischen Oszillatoren ist möglich.

Indem eine betreffende Stelle zeitlich versetzt mit zwei Pulsen disjunkter

Wellenlängenbereiche bestrahlt wird, wobei der später eintreffende Puls längere Wellenlängen aufweist als der frühere Puls, insbesondere mit einem zeitlichen Pulsabstand zwischen 0 ps und 10 ps, vorzugsweise zwischen 0 ps und 2 ps. Mit dem ersten Puls wird das betreffende Molekül vom Grundzustand in den ersten angeregten Singulettzustand gehoben, mit dem zweiten Puls wird das Molekül ionisiert. Vorteilhaft ist dabei eine verbesserte Gewebeschonung durch eine

Reduktion der schädlicheren kürzeren Wellenlängen sowie die Bevorzugung des Singulettkanals gegenüber dem Triplettkanal mit dem Vorteil eines größeren

Anregungsquerschnitts. Entsprechend vorteilhaft ist eine Laservorrichtung, bei der der Laser zwei disjunkte Wellenlängenbereiche pulsweise emittiert und der

Behandlungsstrahlengang eine Verzögerungsstrecke für einen längerwelligen der beiden Wellenlängenbereiche zur Erzeugung eines zeitlichen Versatzes zwischen den Pulsen auf der Hornhaut aufweist, insbesondere eines zeitlichen Pulsabstands zwischen 0 ps und 10 ps, vorzugsweise zwischen 0 ps und 2 ps.

Vorzugsweise wird bei der Bestrahlung mit dem zweiten Wellenlängenbereich eine Bestrahlungsleistung verwendet, die gegenüber einer Bestrahlungsleistung bei der ersten Wellenlänge einen Faktor zwischen eins und zehn beträgt. Dadurch werden die Hornhaut und das umgebende Gewebe bestmöglich geschont. Die mittlere Wellenlänge des zweiten Wellenlängenbereichs liegt vorzugsweise zwischen 340 nm und 700 nm.

Zweckmäßigerweise ist der Behandlungsstrahlengang (hinsichtlich auf die Hornhaut abgegebenem Wellenlängenbereich und Strahlungsleistung) so ausgebildet oder einstellbar, dass die Hornhaut während des Bestrahlens photodisruptionsfrei und ablationsfrei und insbesondere frei von laserinduzierter thermischer Wechselwirkung ist. Dadurch werden Gewebeschäden vermieden. Der Behandlungsstrahlengang kann, beispielsweise durch einen Strahlabschwächer, schaltbar oder permanent eine rein photochemisch wirkende, also Photodisruption oder Photoablation

ausschließende Strahlungsleistung auf die Hornhaut abgeben. Alternativ dazu kann der Laser auch ohne Strahlabschwächer einstellbar oder permanent auf eine entsprechende Strahlungsleistung geregelt sein. Bei umschaltbaren

Bestrahlungsleistungen, beispielsweise durch verschiedene Schaltstellungen eines Abschwächers, Leistungsmodulators oder des Lasers, kann die Laservorrichtung beispielsweise neben der photochemischen Quervernetzung von Kollagenfasern zur laserchirurgischen Schnittführung mittels Photoablation oder Photodisruption ausgebildet sein.

Die Erfindung umfasst auch ein vorteilhaftes Verfahren, bei dem eine Lage eines vorhandenen Schnitts in der Hornhaut eines Auges oder eine andere Läsion der Hornhaut auf bekannte Weise ermittelt und die Hornhaut im Bereich des Schnitts zur Quervernetzung bestrahlt wird. Dadurch können Schnitte aus früheren

Behandlungen verschlossen werden. Beispielsweise kann ein mittels eines

Femtosekunden-Lasers geschnittener Hornhautlappen (engl,„flap") oder ein Lentikel sinnbildlich wieder an die Hornhaut„angenäht" werden. Zu diesem Zweck werden aus den ermittelten Koordinaten des Schnitts Bestrahlungssteuerdaten für einen Quervernetzungsdurchgang ermittelt. Diese Verfahrensschritte können

beispielsweise von der Steuereinheit durchgeführt werden. Vorteilhaft ist dafür ein mit der Steuereinheit gekoppelter Detektor zum Vermessen des Schnittes. Der Detektor kann beispielsweise mittels eines Strahlteilers in den Behandlungsstrahlengang eingekoppelt sein. Der Laser kann während der Vermessung (durch einen

Abschwächer, Leistungsmodulator oder direkte Regelung) mit einer geringen

Beleuchtungsleistung betrieben werden. Insbesondere kann die Hornhaut konfokal auf den Detektor abgebildet und zur Vermessung mittels der Ablenkeinheit

abgetastet werden. Durch Auslösen eines Bedienelementes der Steuereinheit zur Quervernetzung kann der Bediener schließlich den Behandlungsvorgang mit photochemischer Bestrahlungsleistung auslösen.

Speziell umfasst die Erfindung die Verwendung eines gepulsten Femtosekunden- Lasers mit einer Strahlablenkeinheit zur ortsaufgelösten Quervernetzung einer Augenhornhaut, insbesondere bei einer ausschließlich photochemisch wirkenden Bestrahlungsleistung und Photonenenergien unterhalb einer lonisierungsenergie von Kollagenfasern der Augenhornhaut.

Die erfindungsgemäße Quervernetzung im photochemischen Leistungsbereich eines Lasers mit oder ohne vernetzende Agentien erlaubt die Quervernetzung der

Kollagenfasern zu therapeutischen Zwecken, beispielsweise zur Behandlung oder Prävention von Keratokonus, zur post-operativen Nachbehandlung von Schnitten in der Cornea zur Widerherstellung der präoperativen biomechanischen Stabilität. Dabei können besonders betroffene Hornhautareale basierend beispielsweise auf Topographie- und/oder Wellenfrontmessdaten gezielt quervernetzt werden (engl, „customized cross-linking"). Gegebenenfalls kann die Applikation der

Quervernetzungsagentien durch Augentropfen oder durch Injektion in eine korneale Tasche (engl,„pocket") erfolgen, wobei die Tasche unter anderem durch einen Femtosekunden-Laser geschnitten werden kann.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. In den Zeichnungen zeigen:

Fig. 1 eine ophthalmologische Laservorrichtung, geeignet zum chirurgischen

Schneiden am Auge und zum monochromatischen Stabilisieren von Augenhornhaut

Fig. 2 Jablonski-Termschemata von Aminosäuren,

Fig. 3 den Ablauf eines Verfahrens zum ortsaufgelösten Quervernetzen und

Fig. 4 eine ophthalmologische Laservorrichtung zum zeitversetzt bichromatischen Stabilisieren von Augenhornhaut.

In allen Zeichnungen tragen übereinstimmende Teile gleiche Bezugszeichen.

Fig. 1 zeigt eine beispielhafte ophthalmologische Laservorrichtung 1 , die zur Verdeutlichung der Kombinationsmöglichkeit sowohl zum laserchirurgischen

Schneiden als auch zum Stabilisieren von Hornhaut 2 eines Auges 3 bei Keratokonus geeignet ist. Darüber hinaus ist sie ausgebildet zum Identifizieren und Orten von vorhandenen Schnitten in der Hornhaut 2 hinsichtlich deren Form und Lage, um die Hornhaut 2 im Bereich derartiger Schnitte querzuvernetzen und so die Schnitte wenigstens teilweise wieder zu verschließen. Zu diesen Zwecken umfasst die Laservorrichtung 1 einen Laser 4, einen Polarisationsstrahlteiler 5, eine

Scanoptik 6, eine Ablenkeinheit 7 (auch als Scannereinheit bezeichnet) eine

Fokussieroptik 8 und ein Austrittsfenster 9, die zusammen mit einem schaltbaren Strahlabschwächer 15 und einem Leistungsmodulator 16 einen

Beleuchtungsstrahlengang B bilden, sowie einen Umlenkspiegel 10, eine konfokale Aperturblende 11 und einen Detektor 12, die einen ausgekoppelten

Detektionsstrahlengang D bilden. Daneben umfasst das Lasersystem 1 einen Verstärker 13 für den Detektor 12 und eine Steuereinheit 14. Zwischen dem

Lasersystem 1 und dem Auge 3 ist ein Kontaktglas 17 mit einer Fixiervorrichtung für das Auge 3 angeordnet, hinter dem der Behandlungsbereich Q liegt. Andere

Ausführungsformen zur Realisierung der erfindungsgemäßen Lösung sind möglich (nicht abgebildet).

Die Scannereinheit 7 umfasst beispielsweise eine Anzahl von galvanometrischen Spiegeln zur Ablenkung des Fokusvolumens der Laserstrahlung in x- und y-Richtung über die Cornea 2. Die Fokussierung der Laserstrahlung in z-Richtung entlang der optischen Achse gelingt beispielsweise durch eine bewegliche Linse oder

Linsengruppe innerhalb der Scanoptik 6 oder der Fokussieroptik 8 oder alternativ durch eine bewegliche Tubuslinse (nicht abgebildet). Der Detektor 12 ist

beispielsweise als Photovervielfacher (engl,„photomultiplier"; PMT) oder als

Lawinenphotodiode (engl,„avalanche photo diode"; APD) ausgebildet, da die aufzunehmenden Lichtintensitäten aufgrund der Transparenz der Hornhaut 2 niedrig sind. Der Verstärker 13 ist als Lock-In-Verstärker ausgebildet und sowohl mit dem Detektor 12 als auch mit dem Laser 4 verbunden.

Der Laser 4 ist beispielsweise ein gepulster TiSa-lnfrarot-Laser mit einer Pulslänge zwischen 100 fs und 1000 fs. Er emittiert Laserstrahlung bei einer zur chirurgischen Schnittführung geeigneten Strahlungsleistung. Die gepulste IR-Laserstrahlung tritt aus dem Laser 4 aus und durchläuft in der Schaltstellung„chirurgische Therapie- Strahlungsleistung" des Abschwächers 15 zunächst unverändert den Polarisationsstrahlteiler 5. Der Modulator 6 dient zur Feineinstellung der auf die Hornhaut 2 abgegebenen Strahlungsleistung. Der Laserstrahl wird anschließend über die Scanoptik 6, die Scannereinheit 7 und die Fokussieroptik 8 in ein

Zielvolumen in der Cornea 2 fokussiert. Das Zielvolumen kann mittels der

Scannereinheit 7 und einer beweglichen Linse oder Linsengruppe innerhalb der Scanoptik 6 oder der Fokussieroptik 8 in x-, y- und z-Richtung relativ zu Cornea 2 verschoben werden.

In der Schaltstellung„Beleuchtungs-Strahlungsleistung" begrenzt der

Abschwächer 15 die Strahlleistung so, dass eine Veränderung des Augengewebes durch die Laserstrahlung ausgeschlossen ist. An den Grenzflächen und im Inneren der Cornea 2 kommt es dann zur Streuung/Reflexion der IR-Strahlung, wobei die Strahlung teilweise depolarisiert wird. Rückgestreutes/reflektiertes Licht fällt auch in den Beleuchtungsstrahlengang B und läuft dort den Weg zurück bis zum

Polarisationsstrahlteiler 5. Die Strahlungsanteile mit unverändertem

Polarisationszustand fallen durch den Polarisationsstrahlteiler 5 hindurch auf den Laser 4. Dies betrifft insbesondere Reflexe, die von der Scanoptik 6 oder der

Fokussieroptik 8 stammen. Solche Strahlungsanteile, die durch Depolarisation im Auge 3 in der Cornea 2 einen veränderten Polarisationszustand aufweisen, werden von dem Polarisationsstrahlteiler 5 als Detektionslicht in den

Detektionsstrahlengang D zum Detektor 12 abgelenkt. Das Detektionslicht fällt über einen Umlenkspiegel 10 durch die konfokale Lochblende 11 auf den Detektor 12. Der Umlenkspiegel 10 kann in einer alternativen Ausführungsform (nicht abgebildet) entfallen oder durch andere Strahlführungseinheiten ersetzt werden. Die

Konfokalblende 11 wirkt als Diskriminator in z-Richtung, so dass ortsaufgelöst nur rückgestreutes Licht aus einem kleinen Fokusvolumen detektiert wird. Die

Steuereinheit 14 kann durch Ablenken des Beleuchtungslichts in x- und y-Richtung mittels der Ablenkeinheit 7 und Veränderung der Fokussierung in z-Richtung mittels der Fokussieroptik 8 beliebige Abtastpunkte innerhalb der Cornea 2 mit

Beleuchtungslicht bestrahlen und über die Intensität des zugehörigen

Detektionslichtes die Stärke der Rückstreuung an diese Punkten ermitteln.

Da die am Detektor 12 registrierten Signale eine sehr geringe Intensität aufweisen, ist der elektronische Verstärker für ein optimiertes Signal-Rausch-Verhältnis angepasst. Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform ist der Lock-In-Verstärker, der zeitlich mit der Pulsgenerierung beziehungsweise mit der Folgefrequenz des Lasers 2 synchronisiert ist. Andere Ausführungsformen verwenden beispielsweise sogenannte„Boxcar"-Techniken oder Abtasttechniken (engl,„sampling") mit

Aufsummierung oder Mittelung zur Rauschunterdrückung. Vorteilhafterweise weist das gesamte Verstärkersystem des Detektorsignals eine nichtlineare Kennlinie auf. Es kann auch ein Spitzen-Detektor (engl,„peak detector") und/oder eine Abtast- Halte-Schaltung (engl,„sample and hold") verwendet werden, um eine

Signalverbesserung zu erreichen.

In der Schaltstellung„photochemische Strahlungsleistung" des Abschwächers 15 gelangt maximal eine chemische Reaktionen auslösende optische Leistung zur Hornhaut 2, so dass ausschließlich photochemische Wechselwirkungen mit dem Gewebe auftreten, nämlich insbesondere Mehrphotonenabsorptionen in UV- absorbierenden π-Elektronenbindungen von Aminosäuren der Kollagenfasern der Hornhaut 2 und in der Folge, unter zwischenzeitlicher Anregung eines unterhalb der lonisierungsenergie liegenden Anregungsniveaus, die Ionisierung von

Kollagenfasern und Quervernetzung der resultierenden Radikale miteinander.

In anderen Ausführungsformen (nicht abgebildet) kann die Laservorrichtung ausschließlich zum Stabilisieren der Hornhaut ausgebildet sein, so dass der Laser 4 und/oder der Abschwächer 15 beispielsweise permanent für eine photochemische Strahlungsleistung ausgebildet sind. Der Detektionsstrahlengang D kann dann entfallen. Es sind aber auch Ausführungsformen (nicht abgebildet) möglich, in denen nur die Detektion von Schnitten oder anderen Läsionen der Hornhaut mit der

Stabilisierung der Hornhaut kombiniert ist und die Schneidefähigkeit entfällt.

In Fig. 2 sind die Anregungsniveaus von Aminosäuren der Kollagenfasern, die zur Quervernetzung genutzt werden können, in Jablonski-Termschemata dargestellt (nicht maßstäblich). In Teilfigur 2A ist die monochromatische Anregung durch

Einzelphotonenabsorption dargestellt, in Teilfigur 2B die bichromatische Anregung. Teilfigur 2C zeigt die monochromatische Anregung mit Mehrphotonenabsorption über ein virtuelles Zwischenniveau V, Teilfigur 2D die bichromatische Anregung mit Mehrphotonenabsorption aus dem Grundzustand über ein virtuelles Zwischenniveau. Stets weist das eingestrahlte Laserlicht eine Photonenenergie auf, die kleiner als die lonisierungsenergie IG ist.

Der/die auf die Hornhaut gestrahlte(n) Wellenlängenbereich(e) wird/werden vorzugsweise passend für Aminosäuren wie Tryptophan, Tyrosin, Phenylalanin, Prolin oder Hydroxylprolin eingestellt. Für den ersten Schritt, die resonante Anregung S ₀ - Si , ist eine Wellenlänge λι zwischen 260-290 nm (vorzugsweise zwischen 275 nm und 285 nm um DNS-Schäden zu minimieren) notwendig. Für den zweiten Schritt Si- S _N muss ein Photon mit einer Energie eingestrahlt werden, welche die Ionisierung der Aminosäure ausgehend vom angeregten Niveau bewirkt. Folgende Bedingung muss erfüllt sein:

E(h ^■ v ₂ ) > E _10NISIERUNG — h · υ _ι

Zur Erfüllung dieser Bedingung ist die Verwendung von UV-Photonen möglich, ausreichend sind aber auch Wellenlängen im sichtbaren Bereich.

Bei der bichromatischen Quervernetzung wird die UV-Strahlung vorzugsweise nur für die Anregung verwendet. Dadurch ist es möglich, relativ geringe UV- Strahlungsleistungen zu verwenden. Zudem wird durch die anschließende

Applikation eines zweiten Laserpulses im sichtbaren Bereich der Singulett-Weg stark begünstigt, wodurch die Schädigungsrate im Gewebe extrem reduziert wird

Es bestehen verschiedene Möglichkeiten zur Quervernetzung durch Ionisierung von Kollagenfasern über reale Zwischenniveaus:

Es ist möglich, sowohl über den Singulett-Weg als auch den Triplett-Weg eine Quervernetzung zu erzeugen, wobei die Singulett-Anregung bedingt durch das quantenmechanisch unwahrscheinlichere Übergänge ISC zwischen Singulett- und Triplettsystemen bei Verwendung von Femtosekunden-Pulsen effizienter ist.

Nach der Ionisation erfolgt -unter geeigneten Lage der Sekundär-, Tertiär- und Quartärstrukturen der Kollagenfasern- die Umwandlung von schwachen über Wasserstoffbrücken vermittelten Bindungen zu festen kovalenten Bindungen. Folgende Bedingungen müssen dazu die auf die Hornhaut 2 gestrahlten

Anregungswellenlängen erfüllen: =—Γ^ \ (1)

AE(S, - S ₀ )

mit

λ _! Wellenlänge [nm]

h Plancksche Wirkungsquantum (6.625 ^* 10 ^' ^Js)

AE(Si-So) Energie des Photons für die Anregung von So- Si [J] und

^Ionisierung ^ l

mit

λ2 Wellenlänge [nm]

Eionisierung-E(Si ) Energie des Photons für die Anregung von Si -»S _N [J].

Für den monochromatischen Fall gilt λι= λ ₂ und Gleichung (1).

Zur Quervernetzung durch Mehrphotonenanregung über ein oder mehrere virtuelle Niveaus müssen die auf die Hornhaut 2 gestrahlten Anregungswellenlängen folgende Bedingungen erfüllen:

mit

n Ganze Zahl [1 , 2, 3....] und

Für den monochromatischen Fall gilt λι= λ ₂ und Gleichung (3). Durch infrarote Femtosekunden-Laserstrahlung, wie in Fig. 1 beispielhaft dargestellt, werden Mehrphotonenprozesse in den Molekülen der Kollagenfasern induziert, welche schließlich über mindestens ein reales Zwischenanregungsniveau zur Ionisierung des Moleküls führen. Die Strahlungsleistung muss hoch genug sein, um Mehrphotonenabsorptionen auslösen zu können, es darf aber keine Photodisruption (optischer Durchbruch) oder Ablation induziert werden.

Die Steuereinheit 14 führt beispielsweise das in Fig. 3 dargestellte Betriebsverfahren durch, wobei der unterbrochen umrandete Schritt S1 typischerweise manuell vom Bediener und nur dann durchgeführt wird, wenn überhaupt ein vernetzendes Agens verwendet werden soll. Der Laser 4 wird dabei sowohl für die Beleuchtung während der Detektionsphase als auch für die Quervernetzung von Kollagenfasern der Cornea 2 während der sich unmittelbar anschließenden Behandlungsphase verwendet. Falls ausschließlich eine Behandlung vorgenommen werden soll, werden die unterbrochen umrandeten Schritte S2 und S3 sowie der unterbrochen umrandete Teilschritt von Schritt S5 nicht durchgeführt.

Zunächst wird das Patientenauge 3 fixiert, beispielsweise mittels Unterdruck an eine Kontaktglasvorrichtung angesaugt (Schritt S2). Zusätzlich kann der Kopf des

Patienten fixiert sein. Der Blick des Patienten kann durch ein geeignetes Ziel möglichst konstant gehalten werden.

Entlang einer einstellbaren kontinuierlichen, dreidimensionalen Abtastkurve oder Abtaststruktur wird das Beleuchtungslicht bei Beleuchtungs-Laserleistung mit einer variablen Pulsfrequenz über die Cornea 2 geführt und Detektionslicht aufgenommen (Schritt S3). Die Pulsfrequenz wird dabei in Abhängigkeit der Geschwindigkeit der Abtastbewegung so eingestellt, dass bei langsamer Abtastbewegung eine niedrigere Pulsfrequenz resultiert als bei schneller Abtastbewegung. Einzelnen Punkten der Abtastkurve wird das rückgestreute Detektionslicht abschnitts- oder punktweise zugeordnet. Durch die Stetigkeit der Abtastkurve unterscheiden sich

aufeinanderfolgende Abtastpunkte in allen Raumkoordinaten. Von den detektierten Signalwerten werden vorteilhafterweise jeweilige Dunkelfeldwerte abgezogen werden, die in einem separaten Kalibrierdurchgang ermittelt werden. Aus den den Abtastpunkten zugeordneten Intensitäten werden vorhandene Schnitte identifiziert und deren Form und Lage rekonstruiert (Schritt S4). Zu diesem Zweck werden beispielsweise Abtastpunkte, deren Intensität einen vorgegebenen oder vom Operateur vorgebbaren Intensitätsschwellwert überschreitet, als Stützstellen des Schnitts bestimmt. In einer Ausgleichsrechnung wird ein angenommenes oder aus einer früheren Behandlung bekanntes Modell des Schnittes an die dreidimensionalen Koordinaten der ermittelten Stützstellen des Altschnittes angepasst, um sämtliche Koordinaten des Altschnittes als Basis für die Quervernetzung des Schnittes verfügbar zu machen.

Anschließend werden Bestrahlungssteuerdaten bestimmt (Schritt S5). Die

Bestrahlungssteuerdaten umfassen beispielsweise Ansteuersignale für die Achsen der Scannereinheit 7 beziehungsweise für die interne z-Fokussierung und für die Laserstrahlquelle und den Leistungsmodulator 16. Die Bestrahlungssteuerdaten werden beispielsweise aus Vorgaben ermittelt, die über eine Software-Schnittstelle aus einer Datenbank oder über eine graphische Benutzerschnittstelle beim Bediener abgefragt werden. Insbesondere können bei der Ermittlung der

Bestrahlungssteuerdaten topographische Daten, Wellenfront-Daten, Daten einer Ultraschallmessung oder OCT-Messwerte von der zu behandelnden Hornhaut 2, die räumliche Informationen über einen Keratokonus, vorhandene Schnitte und/oder andere querzuvernetzende Areale enthalten, berücksichtigt werden. Sofern vorhandene Schnitte identifiziert werden, können die dabei gewonnenen Daten ebenfalls bei der Ermittlung der Bestrahlungssteuerdaten verwendet werden, um die Stellen, an denen eine Quervernetzung durchzuführen ist, zu ermitteln.

Beispielsweise können die zu bestrahlenden Stellen längs des Schnittes berechnet werden.

Unmittelbar anschließend wird die Bestrahlung bei einer ausschließlich

photochemisch wirkenden Laserleistung anhand der Bestrahlungssteuerdaten durchgeführt (Schritt S6). Die Steuereinheit 14 steuert dabei den

Strahlabschwächer 15 in die Schaltstellung für maximal photochemisch wirksame Strahlungsleistung und bewegt die Ablenkeinheiten 7 und 8 gemäß den

Bestrahlungsdaten. An jeder zu bestrahlenden Stelle steuert sie den

Leistungsmodulator 16 gemäß den Bestrahlungssteuerdaten so, um die ermittelte Strahlungsenergie in die Hornhaut 2 einzutragen. Aufgrund der Infrarotstrahlung des Lasers 4 erfolgen beispielsweise monochromatische Quervernetzungen durch Mehrphotonenabsorption entsprechend Fig. 2C. Schließlich wird die Fixierung des Auges 3 gelöst (Schritt S7).

Durch den Einsatz angepasster Abtastkurven (engl,„scanning pattern"),

beispielsweise in Form von räumlich erstreckten Lissajous-Figuren, also zwei überlagerten, insbesondere harmonischen Schwingungen, wie räumlich versetzten Achten, ist die Vermessung vorhandener Schnitte in kurzer Zeit möglich,

beispielsweise innerhalb von maximal 30 Sekunden, was einerseits

Bewegungsungenauigkeiten reduziert und andererseits zu einer höheren Akzeptanz beim Patienten führt. Andere beispielhafte Formen der Abtastung beziehungsweise Abrasterung können sein (nicht abgebildet): zwei gekreuzte Rechtecke im Raum; zwei Zylinderoberflächen; ein zylindrischer Körper mit Querschnitt in Form einer acht oder vier; mehrere Abtastungen längs eindimensionaler Linien. Möglich ist auch das Abrastern des Volumens eines Zylinders oder eines Würfels. Die Volumina beziehungsweise Oberflächen können kontinuierlich oder auch lediglich teilweise, also mit Zwischenräumen zwischen den einzelnen Abtastpunkten, abgerastert werden. So können zwischen einzelnen Zeilen größere Abstände auftreten.

Eine Anpassung an die Gegebenheiten des Patientenauges 3, beispielsweise die Stellen, die querzuvernetzen sind oder die benötigte Quervernetzungseffizienz etc., kann unter anderem durch Anpassung der Abtastkurven, eine Variation der Abstände zwischen den Stellen (engl,„spots"), der Pulsenergie und der Pulsfrequenz erfolgen.

In Fig. 4 ist eine weitere Laservorrichtung 1 zur bichromatischen Quervernetzung schematisch dargestellt. Der infrarote Strahl (1. Harmonische H^ des gepulsten Femtosekunden-Festkörperlasers 1 wird in einem Frequenzvervielfacher 18, beispielsweise einem Vervierfacher (FHG), örtlich und spektral in zwei Strahlen aufgespaltet, einerseits in die zweite oder dritte Harmonische H ₂ /3 in einem grünen beziehungsweise blauen Wellenlängenbereich und andererseits in die vierte

Harmonische H ₄ im ultravioletten Wellenlängenbereich. Der Strahl H2/3 mit dem langwelligeren Wellenlängenbereich grün/blau wird über eine

Verzögerungsstrecke 19 geführt und an einem Strahlvereiniger 20 wieder mit dem anderen Strahl H ₄ vereinigt. Beide Strahlen werden dann gemeinsam in dasselbe Fokusvolumen in der Hornhaut 2 geführt. Die Verzögerungsstrecke 18 ist

beispielsweise durch längs der optischen Achse verschiebliche Spiegel auf unterschiedliche Verzögerungen zwischen 0 ps und 10 ps einstellbar. Die grünen beziehungsweise blauen Pulse erreichen die Hornhaut 2 um diese Zeit später als die ultravioletten Pulse. Anstelle einer Verzögerungsstrecke 19 kann ein koaxial- dispersives Element eingesetzt werden.

In allen Ausführungsformen kann eine Vorrichtung zur Bewegungsverfolgung des Auges (engl,„eye tracker") eingesetzt werden, um Korrekturen an den

Bestrahlungssteuerdaten vorzunehmen.

Anstelle von Lichtpulsen von Femtosekunden-Lasern können beispielsweise

Nanosekunden- oder Picosekunden-Pulse verwendet werden. Sofern vernetzende Agentien verwendet werden, sind auch andere Lichtquellen und insbesondere eine Bestrahlung mit kontinuierlichen Wellenzügen (engl,„continuous wave"; cw) während des Abtastens verschiedener Stellen der Hornhaut 2 möglich.

Bezugszeichenliste

1 Laservorrichtung

2 Hornhaut

3 Auge

4 Laser

5 Polarisationsstrahlteiler

6 Scanoptik

7 Ablenkeinheit

8 Fokussieroptik

9 Austrittsfenster

10 Umlenkspiegel

11 Aperturblende

12 Detektor

13 Verstärker

14 Steuereinheit

15 Strahlabschwächer

16 Leistungsmodulator

17 Kontaktelement

18 Frequenzvervielfacher

19 Verzögerungsstrecke

20 Strahlvereiniger

B Behandlungsstrahlengang

D Detektionsstrahlengang

Q Behandlungsbereich

S Singulettzustand

T Triplettzustand

IG lonisierungsenergie

V Virtuelles Zwischenniveau

ISC Intersystem-Übergang x, y, z Koordinaten

Hi Erste Harmonische

H ₂ /3 Zweite/dritte Harmonische

H ₄ Vierte Harmonische