Beschreibung

Titel

Verfahren und Vorrichtung zur sterilen oder aseptischen Handhabung von

Behältnissen

Stand der Technik

Die Erfindung geht aus von einem Verfahren und einer Vorrichtung zur sterilen oder aseptischen Handhabung von Behältnissen nach der Gattung der unabhängigen Ansprüche. Aus der EP 1 447 328 Bl ist bereits ein Verfahren zur sterilen Dosierung von Phiolen bekannt. Nach dem Zusammenfügen von Phiole und Kappe werden diese gespült. Anschließend wird ein Protektor aufgesetzt. In einem Autoklaven wird die Anordnung sterilisiert. Nach Abkühlen sowie Entfernen von Protektor und Kappe wird die Flüssigkeit in die Phiole gefüllt. Anschließend wird die Phiole wieder verschlossen. Das Befüllen wird mit einer Videokamera zu Dokumentationszwecken aufgezeichnet. Nach dem Verkapseln wird die Phiole mittels eines Laserstrahls mit einer Identifikation der Dosierungszeit versehen.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Handhabungsschritte insbesondere im Vorfeld des Abfüllvorgangs zu reduzieren. Diese Aufgabe wird gelöst durch die Merkmale der unabhängigen Ansprüche.

Vorteile der Erfindung

Erfindungsgemäßes Verfahren und erfindungsgemäße Vorrichtung zur sterilen Handhabung von Behältnissen zeichnen sich dadurch aus, dass überprüft wird, ob ein Behältnis unversehrt mit einem Stopfen verschlossen ist, indem ermittelt wird, ob im Innenraum des Behältnisses ein erwarteter Unterdruck, vorzugsweise Vakuum, noch vorhanden ist. Somit kann die Kombination des mit dem Stopfen

verschlossenen Behältnisses sterilisiert werden und auch bereits in dieser Kombination zum Befüllen angeliefert werden. Dadurch wird verhindert, dass ein separates Zuführen der Stopfen zum Verschließen mit den notwendigen Sterilisationsprozessen erfolgen muss. Weiterhin wird durch die Integritätsüberprüfung sichergestellt, dass die zugelieferten Behältnisse mit Stopfen den Sterilitätsanforderungen entsprechen, da es sich um ordnungsgemäß verschlossene Behältnisse handelt, deren Innenraum in jedem Fall noch den Sterilitätsanforderungen entspricht. Dieses Konzept erlaubt es auch, den im Rahmen des Füllvorgangs zu entfernenden Stopfen vorzugsweise mit derselben Handlingseinrichtung nach dem erfolgten Füllen zum Verschließen zu verwenden. Auf eine Einrichtung zur separaten Stopfenzuführung kann verzichtet werden. Der ohnehin vorzusehende Manipulator, beispielsweise eine Greifeinrichtung, zur Stopfenentfernung wird vorzugsweise auch zum Verschließen des befüllten Behältnisses verwendet. Dadurch können die Kosten der Anlage nochmals reduziert werden.

In einer zweckmäßigen Weiterbildung ist vorgesehen, dass die überprüfung des erwarteten Unterdrucks anhand einer Kraftmessung derjenigen Kraft erfolgt, die für die Entfernung des Stopfens aus dem Behältnis notwendig ist. Eine entsprechende Kraftmesseinrichtung kann an der Stopfenentfernungseinrichtung, beispielsweise ein Manipulator, vorgesehen werden beziehungsweise ist ohnehin vorhanden. Die Kraft ist ein Maß dafür, ob das Innere des Behältnisses noch mit dem erwarteten Unterdruck beaufschlagt ist, was auf die Unversehrtheit der Anordnung Behältnis-Stopfen schließen lässt. Bei noch vorhandenem Unterdruck ist die Kraft signifikant größer, die zum Entfernen des Stopfens aufzubringen ist, als dies bei beschädigter Behältnis-Stopfen-Verbindung mit einhergehendem Druckausgleich im Inneren der Fall wäre. Somit ist die Kraft ein guter Indikator für die Integrität der Anordnung von Behältnis mit Stopfen. Da der Manipulator zum Entfernen des Stopfens ohnehin mit diesem in mechanischen Kontakt treten muss, ist auch eine Kraftmessung leicht zu realisieren.

In einer zweckmäßigen Weiterbildung ist vorgesehen, dass die überprüfung des erwarteten Unterdrucks optisch erfolgt. Hierzu wird vorzugsweise das Behältnis mit einem Laserstrahl durchstrahlt. Anhand des optischen Spektrums der auf der anderen Seite ankommenden Strahlung können Rückschlüsse auf das Medium

beziehungsweise auf die Druckverhältnisse im Inneren des Behältnisses gezogen werden. Bei Unterdruck ist mit einem veränderten Spektrum zu rechnen, als dies bei Umgebungsdruck, also in der Situation eines nicht mehr ordnungsgemäß aufsitzenden Stopfens, der Fall wäre. Solche optischen überprüfungseinrichtungen lassen sich ohne großen Zusatzaufwand installieren und sind prinzipiell bekannt.

In einer zweckmäßigen Weiterbildung ist vorgesehen, dass mehrere verschlossene Behältnisse in zumindest einem Tray platziert werden. Die in dem Tray befindlichen Behältnisse, mit Stopfen verschlossen und im Innenraum anliegendem Unterdruck, werden nachfolgend sterilisiert. Das Sterilisieren kann beispielsweise beim Hersteller der Behältnisse und Stopfen erfolgen. Es wäre jedoch auch denkbar, dies unmittelbar vor dem Abfüllen vorzunehmen. Die Handhabung mittels Trays vereinfacht Transport und Zuführung der Behältnisse zu nachgelagerten Prozessschritten.

In einer zweckmäßigen Weiterbildung ist vorgesehen, dass das überprüfen, ob ein Behältnis unversehrt mit einem Stopfen verschlossen ist, unter Reinraumbedingungen erfolgt. Damit kann gewährleistet werden, dass beim Entfernen des Stopfens zur überprüfung bzw. zum anschließenden Befüllen des Behältnisses eine erneute Sterilisation des Behältnisses nicht mehr erfolgen muss. Dadurch reduzieren sich die erforderlichen Schritte zur Sterilisation der Behältnisse.

Weitere zweckmäßige Weiterbildungen ergeben sich aus weiteren abhängigen Ansprüchen und aus der Beschreibung.

Zeichnung

Ein Ausführungsbeispiel des Verfahrens und der Vorrichtung zur sterilen Handhabung von Behältnissen ist in den Figuren dargstellt und wird nachfolgend näher beschrieben.

Es zeigen:

Die Figur 1 schematisch die drei Prozessschritte vom Verschließen der

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Behältnisse bis hin zum Sterilisieren, die Figur 2 die Prozessschritte vom überprüfen, ob das Behältnis unversehrt mit einem Stopfen verschlossen ist, bis hin zum Verschließen der befüllten Behältnisse, die Figur 3 das überprüfen des Unterdrucks mittels optischer Verfahren, die Figur 4 das überprüfen des Unterdrucks mittels mechanischer

Kraftmessung, sowie die Figur 5 einen Balkengreifer zum Entnehmen bzw. Aufsetzen mehrerer Stopfen.

In einer Vakuumkammer 14 wird ein Stopfen 12 durch eine Stopfenverschließeinrichtung 16 auf ein Behältnis 10 aufgesetzt und unter Anlegung eines Unterdrucks verschlossen. Somit entsteht auch im Inneren des Behältnisses 10 ein Unterdruck. Die so unter Unterdruck, vorzugsweise ein Vakuum, verschlossenen Behältnisse 10 werden anschließend von einer Greifeinrichtung 19 in Trays 18 befüllt, so dass nun mehrere, mit Stopfen 12 verschlossene Behältnisse 10 in einem Tray 18 positioniert werden. Dieses Tray 18 mit den darin angeordneten Behältnissen 10 gelangt in einen Sterilisator 12, in dem die Behältnisse 10 sterilisiert werden. Anschließend werdne die Trays 18 mit einer Umverpackung als Transportschutz versehen.

Die so sterilisierten Behältnisse 10 werden anschließend in einen Reinraum 22 gebracht, in dem mehrere Stationen angeordnet sind. Eine davon ist eine Prüfeinheit 24. Diese Einheit 24 überprüft, ob im Innenraum des noch verschlossenen Behältnisses 10 der erwartete Unterdruck herrscht, als Indikator für ein unversehrtes, mit dem Stopfen 12 noch ordnungsgemäß verschlossenes Behältnis 10. Als Teil einer Stopfenentfernungseinrichtung 26 entfernt ein entsprechender Manipulator bzw. eine Greifeinrichtung 44 den Stopfen 12. Anschließend wird das geöffnete Behältnis 10 - sofern es als ordnungsgemäß verschlossen erkannt wurde - in einer Füllmaschine 28 befüllt. Gegebenenfalls können befüllte Behältnisse 10 einer Innen-Prozess-Kontrolle 30 unterzogen werden, die ermittelt, ob das Behältnis 10 mit der korrekten Flüssigkeitsmenge befüllt wurde. In einer Verschließstation 32, die auch Bestandteil der Füllmaschine 28 sein kann, wird das befüllte Behältnis 10 mit dem Stopfen 12 wieder verschlossen.

Gemäß Figur 3 wird die überprüfung, ob das Behältnis unversehrt mit einem Stopfen verschlossen ist, durchgeführt. Hierzu durchstrahlt ein Laser 36 das vorzugsweise durchsichtige Behältnis 10. Die durch das Behältnis 10 hindurchtretende Strahlung wird auf der anderen Seite von einem optischen Empfänger 38 erfasst. Die Eigenschaften der erfassten Strahlung geben Aufschluss darüber, ob im Innenraum des Behältnisses 10 noch ein erwarteter Unterdruck vorherrscht. Damit lässt sich erkennen, ob das Behältnis 10 noch unversehrt mit dem Stopfen 12 verschlossen ist.

In einer alternativen Ausgestaltung der Prüfeinheit 24 ist nun eine Greifeinrichtung 44 mit einem Greifer 42 vorgesehen, der der Entnahme des Stopfens 12 aus dem Behältnis 10 dient. Die Greifeinrichtung 44 ist zudem mit einer Kraftmesseinrichtung 46 versehen, die ein Maß für die zum Entnehmen des Stopfens 12 erforderliche Kraft ermittelt. Anhand der erfassten Kraft wird erkannt, ob im Innenraum des Behältnisses 10 noch der erwartete Unterdruck herrscht oder ob das Behältnis 10 nicht mehr ordnungsgemäß verschlossen ist. Bei Anliegen eines Unterdrucks bzw. Vakuums im Inneren des Behältnisses 10 ist eine signifikante höhere Kraft zum Entnehmen des Stopfens 12 erforderlich, was somit Aufschluss gibt über die Unversehrtheit des Veschlusses des Behältnisses 10 mit dem Stopfen 12. Das Behältnis 10 ist an seiner Unterseite mit einem Flansch 40 versehen, welcher mit einer nicht dargestellten Haltevorrichtung zum Aufbringen einer Gegenkraft zur Entnahme des Stopfens 12 zusammenwirkt.

Gemäß Figur 5 ist die Draufsicht auf einen Balkengreifer 48 dargestellt mit mehreren öffnungen zur Aufnahme mehrerer Stopfen 12.

Die in den Figuren gezeigten Einrichtungen arbeiten wie folgt. Die Behältnisse 10 werden vorzugsweise im pharmazeutischen Bereich mit Arzneimittel unter aseptischen Bedingungen befüllt und mit den Stopfen 12 wieder verschlossen. Bei den Behältnissen 10 kann es sich beispielsweise um Vials oder Flaschen aus Glas oder Plastik oder ähnliches handeln. Die in den Behältnissen 10 abgefüllten flüssigen Pharmazeutika werden im Krankenhaus oder beim Arzt beispielsweise dadurch entnommen, dass der Stopfen 12 mit einer Injektionsnadel durchstochen wird. Der Stopfen 12 ist hierfür entsprechend ausgestattet.

Zur Reduzierung der Sterilisationsschritte im Vorfeld der Abfüllung der Behältnisse 10 wird nun vorgeschlagen, dass in einem ersten Schritt Behältnis 10 und Stopfen 12 verschlossen werden. Dies kann beispielsweise beim Hersteller der Behältnisse 10 und/oder der Stopfen 12 erfolgen. Um im nachfolgenden Sterilisationsschritt sicher zu erkennen, dass das Behältnis 10 durch den Stopfen 12 noch ordnungsgemäß verschlossen ist beziehungsweise der Verschluss vor Weiterverarbeitung unversehrt ist, wird im Innenraum des Behältnisses 10 ein Unterdruck, vorzugsweise ein Vakuum, erzuegt. Dies geschieht in der Vakuumkammer 14, in der das Behältnis 10 mittels Stopfenverschließeinrichtung 16 mit dem Stopfen 12 verschlossen wird. Bei der Stopfenverschließeinrichtung 16 kann es sich beispielsweise um einen Manipulator, also einen Roboter mit Greifer, handeln. Unter Umständen könnte auch vorgesehen sein, über den Stopfen 12 einen Protektor anzuordnen, welcher den Stopfen 12 für die weiteren Handlingsvorgänge schützt. Jedoch ist dieser Protektor nicht zwingend erforderlich.

In einem weiteren Schritt werden die jeweils verschlossenen Behältnisse 10 durch die Greifeinrichtung 19 einem Tray 18 zugeführt. Das Tray 18 weist Aufnahmen und öffnungen auf, die auf den Außendurchmesser des Behältnisses 10 abgestimmt sind, so dass mehrere dieser Behältnisse 10 im Tray 18 aufgenommen werden und somit gleichzeitig den weiteren Bearbeitungsvorgängen zugeführt werden können. Diese sogenannte Vorformatierung ist zwar für das weitere Handling hilfreich, jedoch nicht zwingend erforderlich.

Das so mit Behältnissen 10 beschickte Tray 18 wird nun einem Sterilisator 20 zugeführt. Der Unterdruck bzw. das Vakuum bleibt im Innenraum der Behältnisse 10 weiterhin bestehen, sofern die Verschlüsse unversehrt geblieben sind, das heißt der Stopfen 12 verschließt das Behältnis 10 in korrekter Weise, so dass der Unterdruck nicht entweichen kann. Der Sterilisator 20 greift auf übliche Sterilisationsverfahren zurück, die beispielsweise auf Strahlensterilisation (beispielsweise mittels Gammastrahlen), Wärmeerzeugung, beispielsweise mittels Plasma, oder Elektktronenstrahlen oder ähnliches basieren. Der Sterilisator 20 könnte entweder inline, das heißt im Rahmen des Abfüllvorgangs

und somit in räumlicher Nähe der Füllmaschine 28, erfolgen. Ebenso gut könnte jedoch der Sterilisator 20 räumlich getrennt von der Füllmaschine 28 angeordnet sein, beispielsweise bei speziellen Firmen, die die Sterilisation von Behältnis 10 mit aufgesetztem Stopfen 12 mit im Innenraum des Behältnisses 10 anliegendem Unterdruck durchführen. Durch das Sterilisationsverfahren wird auch der Innenraum des Behältnisses 10 sterilisiert. Bei einem von der Füllmaschine 28 räumlich entfernten Sterilisator 20 könnte das Tray 18 entsprechend verpackt werden, um zur Füllmaschine 28 unter sterilen Bedingungen transportiert zu werden.

Nach erfolgter Sterilisation gelangen die verschlossenen Behältnisse 10 in den Reinraum 22. Zuvor wird eine eventuell vorhandene Verpackung um die Behältnisse 10 beziehungsweise der Trays 18 entfernt. Auch könnten in dem Tray 18 angeordnete Behältnisse 10 wieder vereinzelt werden. Alternativ können die Behältnisse 10 noch auf dem Tray 18 angeordnet dem Reinraum 22 zugeführt werden.

In dem Reinraum 22 befindet sich die Prüfeinheit 24. Sie könnte jedoch auch in einem separatem Reinraum, der von demjenigen der Füllmaschine 28 getrennt ist, angeordnet sein. Die Prüfeinheit 24 ermittelt, ob der Stopfen 12 das Behältnis 10 noch ordnungsgemäß verschließt. Dies wird anhand von Indikatoren der Druckverhältnisse im Innenraum des Behältnisses 10 ermittelt. Verschließt der Stopfen 12 das Behältnis 10 noch ordnungsgemäß, so herrscht im Innenraum noch ein Unterdruck bzw. ein Vakuum vor. Im Fehlerfall jedoch wird auch der Innenraum Umgebungsdruck ausgesetzt sein. Unterschiedliche Ausführungen der Prüfeinheit 24 werden später in Verbindung mit den Figuren 3 und 4 näher erläutert. Behältnisse 10, in denen kein erwarteter Unterdruck im Innenraum herrscht, werden entfernt und nicht befüllt, da sie den Sterilitätsanforderungen nicht gerecht werden.

Bei integren Behältnissen 10 - im Innenraum herrschte noch der erwartete Unterdruck - werden die jeweiligen Stopfen 12 entfernt. Dies kann beispielsweise mittels der ebenfalls im Reinraum 22 angeordneten Greifeinrichtung 44 erfolgen. Das geöffnete Behältnis 10 wird nun in der Füllmaschine 28 mit der gewünschten Flüssigkeit in der gewünschten Menge

dosiert. Im Rahmen einer In-Prozesskontrolle 30 wird die gewünschte Füllmenge kontrolliert und gegebenenfalls bei Abeweichungen Korrekturmaßnahmen eingeleitet. Hierzu wird beispielsweise das Gewicht oder der Füllstand des befüllten Behältnisses 10 ermittelt, beipielsweise mittels Röntgenstrahlung oder auf optischem Wege.

Anschließend wird in der Verschließstation 32 der entsprechende Stopfen 12 wieder auf das befüllte Behältnis 10 aufgesetzt. Hierzu könnte vorzugsweise dieselbe Greifeinrichtung 44 den entnommenen Stopfen 12 während des Füllvorgangs halten und anschließend im Rahmen des Verschließens wieder aufsetzen. Eine separate Stopfenzuführung würde damit entfallen. Als Greifeinrichtung 44 könnte eine sogenannte Pick and Place - Einrichtung vorgesehen sein. Gegebenenfalls könnte vor dem Verschließen mit dem Stopfen 12 noch ein Gefriertrocknen notwendig sein, um Kondensat aus dem Behältnis 10 zu entfernen.

Anschließend wird das verschlossene Behältnis 10 zu einer nicht dargestellten Kappenaufsetzstation weitertransportiert, welche auf das mit dem Stopfen 12 verschlossene Behältnis 10 noch eine Kappe aufsetzt und mit dem Behältnis 10 beispielsweise mittels Bördelung verbindet. Auch eine entsprechende Markierung des Behältnisses 10 hinsichtlich Produktionsinformationen oder ähnliches beispielsweise mittels Laser kann sich noch anschließen.

Die Prüfeinheit 24 kann auf beliebige physikalische Prinzipien zurückgreifen, die geeignet sind, eine Unterdruckerkennung bzw. Vakuumerkennung im Innenraum des Behältnisses 10 durchzuführen. Hierzu eignen sich beispielsweise optische Verfahren, wenn ein Laser 36 den Innenraum des Behältnisses 10 durchstrahlt. Die auftreffende Strahlung wird von einem Empfänger 38 erfasst . Anhand des Frequenzspektrums lässt sich beispielsweise erfassen, ob im Innenraum des Behältnisses 10 ein Vakuum anliegt oder nicht. So ist das optische Absorbtionsverhalten in Vakuum ein anderes als bei Umgebungsdruck. Möglich wäre auch, den Empfänger 38 auf derselben Seite als den Laser 36 anzuordnen und die den Innenraum passierende Strahlung durch einen Reflektor zum Empfänger 38 hin umzuleiten.

Eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung der Prüfeinheit 24 ist in Figur 4 dargestellt. Zum Befüllen des Behältnisses 10 muss der Stopfen 12 ohnehin entfernt werden. Dies geschieht durch die Greifvorrichtung 44. Diese Greifeinrichtung 44 kann nun zusätzlich ausgestattet werden durch eine Kraftmesseinrichtung 46 bzw. diese ist ohnehin bei einem Roboterarm vorhanden. Anhand der Kraft, die zur Entnahme des Stopfens 12 aus dem Behältnis 10 erforderlich ist, können Rückschlüsse auf die im Innenraum des Behältnisses 10 vorherrschenden Druckverhältnisse gezogen werden. So ist ein signifikant erhöhter Kraftaufwand erforderlich, den Stopfen 12 bei Unterdruck bzw. Vakuum aus dem Behältnis 10 zu entfernen als bei Umgebungsdruck. Die erfasste Kraft wird mit einem Grenzwert verglichen. Liegt die Kraft unterhalb des Grenzwertes, so ist dies ein Indiz für ein nicht mehr intaktes Behältnis 10, da anhand der detektierten Kraft alles auf ein gebrochenes Vakuum hindeutet.

Um die Entnahme des Stopfens 12 zu erleichtern, ist das Behältnis 10 am unteren Rand mit einem diesen ringförmig umgebenden Befestigungsflansch 40 versehen. Die Oberseite des Befestigungsflansches 40 wird von einer ortsfesten Halteeinrichtung 50 umgeben, so dass das Behältnis 10 bei der Entnahme des Stopfens 12 nicht nach oben hin mitbewegt werden kann. Die Greifeinrichtung 44 kann auch als Balkengreifer 48 ausgeführt sein. Dann wird es möglich, dass mehrere Stopfen 12 gleichzeitig von dem jeweiligen Behältnissen 10 entfernt werden. Greifeinrichtungen 44 bzw. Balkengreifer 48 können an den Stopfenentfernungseinrichtungen 26 zum Einsatz kommen. Weiterhin können sie so positioniert sein, dass die entnommenen Stopfen 12 nach dem erfolgten Füllen der Behältnisse 10 bei der Verschließstation 32 wieder auf die Behältnisse 10 aufgesetzt werden. Dank dieser Mehrfachfunktionalität der Greifeinrichtungen kann sich der Gesamtaufbau der Anlage weiter vereinfachen.

Verfahren und Vorrichtung zur sterilen Handhabung von Behältnissen eignen sich insbesondere für Füllmaschinen flüssiger oder rieselfähiger Schüttgüter, die besonderen Sterilitätsanforderungen unterliegen. Dies ist insbesondere in der pharmazeutischen Industrie oder bei Lebensmitteln der Fall. Der Einsatz von Verfahren und Vorrichtung zur sterilen Handhabung von Behältnissen ist jedoch auf diese Anwendungsgebiete nicht eingeschränkt.