Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsknüpfung durch Umsetzung von elektrophilen Substraten mit einer Solvolysegeschwindigkeit kmon (25 °C) > 10-'s-'und n-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass die intermediären Carbokationen in neutralen bis basischen wässrigen oder alkoholischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittel- gemischen erzeugt werden, ohne dass eine Lewissäure oder Protonensäure zum Einsatz kommt.

Lewis-Säure- (oder auch Protonen-Säure-) induzierte Umsetzungen von Elektrophilen, wie z. B.

Alkylhalogeniden mit n-Verbindungen wie z. B. Arenen oder Heteroarenen (Friedel-Crafts- Alkylierungen : C. Friedel, J. M. Crafts, J. Chem. Soc. 1877,32, 725 ; C. C. Price, Org. React. 1946, 3,1-82 ; G. A. Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Wiley, New York, 1963-1964, Bd. 1 und 2 ; R. Taylor, Electrophilic Aromatic Substitution, Wiley, New York, 1990, S. 187-203. ), oder anderen ungesättigten Systemen stellen wichtige CC-verknüpfende Reaktionen zur Einführung von Alkylsubstituenten in Arene oder andere 7r-Systeme dar.

Bei diesen häufig als Friedel-Crafts-, Hoaglin-Hirsch- (R. I. Hoaglin, D. H. Hirsch, J. Am. Chem.

Soc. 1949,71, 3468-3472. ), Hosomi-Sakurai- (A. Hosomi, Acc. Chem. Res. 1988,21, 200-206 ; I.

Fleming, J. Dunogues, R. Smithers, The Electrophilic Substitution of Allylsilanes and Vinylsilanes, in : Organic Reactions, A. S. Kende (Hrsg.), Wiley, New York, 1989, Vol. 37,57- 575. ) oder Mukaiyama-Reaktionen (T. Mukaiyama, M. Murakami, Synthesis 1987,1043-1054 ; R.

Mahrwald, Chem. Rev. 1999,99, 1095-1120 ; M. T. Reetz, W. F. Maier, H. Heimbach, Chem. Ber.

1980,113, 3734-3740 ; M. T. Reetz, W. F. Maier, I. Chatziiosifidis, A. Giannis, H. Heimbach, U.

Löwe, Chem. Ber. 1980,113, 3741-3757. ) bezeichneten Verfahren werden zur Aktivierung der elektrophilen Substrate üblicherweise Metallhalogenide des Formeltyps MXn, wie z. B. A1C13, AlBr3, BC13, BF3, FeCl3, TiCl4, SnCl4, SbFs, GaCl3, ZnCl2 (G. A. Olah, S. Kobayashi, M. Tashiro, J.

Am. Chem. Soc. 1972,94, 7448. ) oder POCl3 eingesetzt, die bei der Aufarbeitung der Reaktionsansätze durch Hydrolyse irreversibel desaktiviert werden.

Als Lösungsmittel werden häufig chlorierte Kohlenwasserstoffe eingesetzt, die ein geringes Ko- ordinierungsvermögen gegenüber Metallhalogeniden aufweisen. Da die Lewis-Säuren feuchtigkeitsempfindlich sind, wird unter striktem Feuchtigkeitsausschluss gearbeitet, was großen präparativen Aufwand verursacht.

Der Einsatz von wässrigen Reaktionsmedien hat große Bedeutung in der synthetischen organischen Chemie erlangt. CC-verknüpfende Reaktionen, die in solchen Lösungsmitteln durchgeführt werden

können, stellen hierbei eine große Herausforderung dar (A. Lubineau, J. Ange, Y. Queneau, Synthesis 1994,741-760 ; C. J. Li, Chem. Rev. 1993,93, 2923-2035. ). Desweiteren werden in wässrigen Medien oft bessere Reaktivitäten und Selektivitäten erzielt als unter wasserfreien Bedingungen (S. Kobayashi, K. Manabe, Chem. Eur. J. 2002,18, 4094-4101 ; S. Kobayashi, Eur. J.

Org. Chem. 1999,15-27.).

Die Anwendungsbreite von Friedel-Crafts-Reaktionen ist aus einer Vielzahl von Gründen be- grenzt.

Viele Heteroaromaten eignen sich nicht für die Friedel-Crafts-Alkylierung. Weiterhin stören auch zahlreiche funktionelle Gruppen wie-OH,-OR,-NH2,-NR2, die von der Lewis-Säure komplexiert werden, den Reaktionsverlauf (T. Laue, A. Plagens, Namens-und Schlagwort-Reaktionen der organischen Chemie, Teubner, Stuttgart, 1994, S. 128-132.).

Beim Einsatz von Alkoholen als Elektrophile ist in einigen Fällen bekannt, dass Lewis-Säuren durch Protonen-Säuren, insbesondere H2S04 oder HF, ersetzt werden können. Jedoch ergeben sich vor allem beim Einsatz von HF erhebliche Nachteile. HF ist stark giftig und korrosiv.

Substrate, die säurelabile Gruppen, wie z. B. Alkylenolether, Silylenolether, Ketenacetale oder Enamine beinhalten, können durch Lewis-oder Protonensäuren zersetzt werden.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren bereitzustellen, durch welches eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsknüpfung im Sinne einer Friedel-Crafts- oder dazu verwandten Reaktion ohne die Verwendung einer Lewis-oder Protonen-Säure in nichtchlorierten Lösungsmitteln bewerkstelligt wird und somit den Einsatz einer Vielzahl zusätzlicher Substrate unter moderaten Reaktionsbedingungen erlaubt, was gegenüber den etablierten Synthesemöglichkeiten prägnante ökologische und ökonomische Vorteile bietet.

Diese Aufgabe wird gelöst durch den Einsatz von Verbindungen des allgemeinen Formeltyps (1), welche Solvolysegeschwindigkeiten von kEtoH >10-6S-1 (25 °C) aufweisen.

Die relative Bildungsgeschwindigkeit von Carbokationen kann u. a. mit Hilfe der Ethanolyse- konstante kEton, d. h. der Geschwindigkeitskonstante der Solvolyse in 100 % Ethanol bei 25°C angegeben werden.

Insbesondere zur Angabe der relativen Reaktivität von Alkylhalogeniden, vor allem von Chloriden oder Bromiden, ist diese Bestimmungsgröße herangezogen worden. Die entsprechenden Werte für kEtoH (25°C) können zahlreichen Veröffentlichungen (J.-P. Dau-Schmidt, H. Mayr, Chem. Ber.

1994,127, 205-212 ; Dissertation J.-P. Dau-Schmidt, Medizinische Universität zu Lübeck 1992 ; P.

Vogel, Carbocation Chemistry, Elsevier, Amsterdam, 1985, Kapitel 7 ; G. A. Olah, P. von R.

Schleyer, Carbonium Ions, Vol. 1-5, Interscience, New York, 1968-1976 ; X. Creary, Advances in Carbocation Chemistry, Vol. 1, JAI, Greenwich, CT, 1989 ; J. M. Coxon, Advances in Carbocation Chemistry, Vol. 2, JAI, Greenwich, CT, 1995. ) entnommen werden. Zur Bestimmung weiterer Solvolyse-geschwindigkeiten kann das bei Winstein und Grunwald (E. Grunwald, S. Winstein, J.

Am. Chem. Soc. 1948,70, 846-854 ; S. Winstein, E. Grunwald, H. W. Jones, J. Am. Chem. Soc.

1951,73, 2700-2707. ) beschriebene Verfahren verwendet werden.

Beispiele für die Substituenten R', R2 und R3 an den Verbindungen des Typs (I) mit den angegebenen Mindestwerten an kE1OH, die jedoch keine erschöpfende Aufzählung darstellen, sind Substituenten, die unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, vorzugsweise Cl-C4 Alkyl, insbesondere Methyl, Aryl, vorzugsweise C6-CI0- Aryl, insbesondere Phenyl, substituiertes Aryl, vorzugsweise durch Amino-, Alkoxy-oder Alkylsubstituenten, insbesondere 4-Methoxyphenyl (Anisyl) und 4-Methylphenyl (Tolyl), substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, insbesondere Thiophen, Furan und Pyrrol, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl, vorzugsweise C2-C, O-Alkenyl, insbesondere 3-Methylbut-2-enyl, Cycloalk-2-enyl, vorzugsweise C4-C7-Cycloalk-2-enyl, insbesondere Cyclopent-2-enyl und Cyclohex-2-enyl, Cyclo-, Bicyclo-und Tricycloalkyl, vorzugsweise C3-C8- Cycloalkyl und Cs-C8-Bicyclo-und Tricycloalkyl, Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Aryloxy oder Wasserstoff. Desweiteren können zwei der Reste R', R2 und R3 einen Alkylring bilden, vorzugsweise C3-C8-Cycloalkyl und Cs-C8-Bicyclo-und Tricycloalkyl.

X entspricht einer durch die angegebene Solvolysegeschwindigkeit vorgegebenen Abgangsgruppe ; insbesondere ist X = Halogen, Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, und Benzyloxy, Alkyl- oder Arylsulfonato, insbesondere Methansulfonato, Trifluormethansulfonato, Benzolsulfonato, p- Toluolsulfonato ; es kann aber auch gewählt sein aus der Gruppe substitu-iertes oder unsubstituiertes Phenoxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, Alkyloxycarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Siloxy, insbesondere Trimethylsiloxy, Phosphato, Phosphonato, Hypophosphonato, Alkylperoxy, Sulfato, Sulfenyl, Sulfonyl, S-Alkylsulfoxy, S-Arylsulfoxy, Alkylthio, Arylthio, Thiocyanato, Isothiocyanato, Ureato und Imidyl. Synthetisch leicht zugänglich und als sehr effektiv erwiesen haben sich Verbindungen mit X = Halogen. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Chlor und Brom. Eine Zusammenstellung möglicher Abgangsgruppen zeigt Aufstellung 1.1.

Aufstellung 1.1 Halogen -I, -Br, -Cl, -F Sauerstoff-Substituenten Stickstoff-Substituenten

- NR3 mit R = Alkyl Die bei dem Verfahren erfindungsgemäß als nucleophile Verbindungen einsetzbaren n- Verbindungen sind aliphatische n-Nucleophile, wie z. B. substituierte Alkene und Alkine, Allyl- und Propargylsilane, Alkylenolether, Silylenolether, (Silyl-) Ketenacetale und Enamine, oder aromatische n-Nucleophile, wie z. B. donorsubstituierte Aromaten, Heteroaromaten, vorzugsweise substituierte oder unsubstituierte Furane, Thiophene, Pyrrole oder Indole.

Die eingesetzten a-Verbindungen werden als Lösungen in einem Konzentrationsbereich von 0.01 M bis 20 M, vorzugsweise 0.1 M bis 5 M, insbesondere 0.5 M bis 2 M in den nachfolgend aufgeführten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen eingesetzt.

Die eingesetzten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische sind oder setzen sich zusammen aus der Gruppe Alkohole, insbesonders Ethanol, Methanol, 2,2, 2-Trifluorethanol oder 1,1, 1,3, 3,3- Hexafluoroisopropanol, Tetrahydrofuran, Wasser, Aceton, Acetonitril und Dioxan.

Insbesondere kommen Aceton/Wasser-Mischungen, vorzugsweise 80 % wässriges Aceton (80A20W (v/v)), Acetonitril/Wasser-Mischungen, vorzugsweise 90 % wässriges Acetonitril (90AN10W (v/v)), oder reines 2,2, 2-Trifluorethanol zum Einsatz.

Die Solvolyse von Verbindungen des Typs (I) in den oben angeführten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen folgt dem Reaktionsschema gemäß Fig. 1, wobei SOH die nucleophile Komponente in einem der verwendeten Lösungsmitteln ist :

Es wurden zahllose Untersuchungen über Geschwindigkeiten und Produkte von SN1-Reaktionen <BR> <BR> <BR> <BR> durchgeführt (J. -P. Dau-Schmidt, H. Mayr, Chem. Ber. 1994,127, 205-212 ; Dissertation J. -P. Dau- Schmidt, Medizinische Universität zu Lübeck 1992 ; P. Vogel, Carbocation Chemistry, Elsevier, Amsterdam, 1985, Kapitel 7 ; G. A. Olah, P. von R. Schleyer, Carbonium Ions, Vol. 1-5, Interscience, New York, 1968-1976 ; X. Creary, Advances in Carbocation Chemistry, Vol. 1, JAI, Greenwich, CT, 1989 ; J. M. Coxon, Advances in Carbocation Chemistry, Vol. 2, JAI, Greenwich, CT, 1995. ). Ein beträchtlicher Teil der Kenntnisse über den Zusammenhang zwischen Struktur und Reaktivität von Carbokationen (R'R2RC), den Zwischenstufen dieser Reaktionen, wurde aus Solvolyse-Studien abgeleitet.

Im zweiten Reaktionsschritt des Reaktionsschemas gemäß Fig. 1 wird in einer schnellen Reaktion das intermediär gebildete Carbokation durch das entsprechende Lösungsmittel abgefangen.

Nach Meinung der Fachwelt sind solche Abfangreaktionen durch Lösungsmittel zu schnell, als dass eine Reaktion zwischen dem intermediär generierten Carbokation und einem eventuell anwesenden 7t-Nucleophil stattfinden könnte.

Lediglich im speziellen Beispiel des a- (N, N-Dimethylthiocarbamoyl)-4-methoxybenzylkations wurde im Rahmen mechanistischer Untersuchungen gezeigt, dass dieses Intermediat durch 7r- Nucleophile, die durch N > 6 der Mayr-Skala gekennzeichnet sind, abgefangen werden kann, wenn es solvolytisch in 50 % wässrigem Acetonitril (50AN50W (v/v)) erzeugt wird. Da Nucleophilie- Parameter für Lösungsmittel damals nicht zur Verfügung standen, konnte diese Beobachtung nicht verallgemeinert werden. Weder war es erkennbar, dass dies auch für andere Typen von Carbokationen gelten muss, noch konnten Konsequenzen für die Organische Synthese gezogen werden. Seit der von Richard zitierten Veröffentlichung von Mayr (Angew. Chem. 1994,106, 990- 1010.) wurden für zahlreiche weitere s-Systeme die Nucleophilie-Parameter N und s publiziert (H.

Mayr, B. Kempf, A. R. Ofial, Acc. Chem. Res. 2003, 36, 66-77 ; B. Kempf, N. Hampel, A. R. Ofial, H. Mayr, Chem. Eur. J. 2003,9, 2209-2218. ). Für zahlreiche nucleophile n-Systeme können die Werte N und s diesen Veröffentlichungen entnommen werden.

Der Durchbruch zu der nun vorliegenden Erfindung kam dadurch zustande, dass mit Hilfe photometrischer Messungen durch konventionelle UV-Vis-Spektroskopie, Stopped-Flow- Methoden und Laser-Flash-Techniken jetzt auch N-und s-Parameter für die erfindungsgemäß verwendeten Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische ermittelt werden konnten (Tab. 1).

Tab. 1 Solvens a N s W 5. 20 0. 89 91W9AN 5.16 0.91 80W20AN 5.04 0.89 67W33AN 5.05 0.90 50WEAN 5. 05 0.89 33W67AN 5.02 0.90 20W80AN 5.02 0.89 10W90AN 4.56 0.94 20W80A 5.77 0.87 10W90A 5.70 0.85 T 1.23 0.92 90T10W 2.93 0.88 80T20W 3.20 0.88 60T40W 3.42 0. 90 50T50W 3.57 0.89 40T60W 3.77 0.88 20T80W 4.78 0.83 10T90W 5.04 0.90 E 7.44 0.90 90ElOW 7.03 0.86 80E20W 6.68 0.85 60E40W 6.28 0.87 50E50W 5.96 0.89 40E60W 5.81 0.90 20E80W 5.54 0. 94

Solvens a N s 10E90W 5. 38 0. 91 91E9AN 7.10 0.90 80E20AN 6.94 0.90 67E33AN 6.74 0.89 50E50AN 6.37 0.90 33E67AN 6.06 0.90 20E80AN 5.77 0.92 10E90AN 5.19 0.96 M 7.54 0.92 91M9AN 7.45 0.87 80M20AN 7.20 0.89 67M33AN 7.01 0.91 50MOAN 6.67 0.90 33M67AN 6.38 0.92 20M80AN 6.04 0.94 10M90AN 5.55 0.97 a Lösungsmittelgemische sind in Vol-% angegeben (v/v) : M = Methanol, E = Ethanol, W = Wasser, T = 2,2, 2-Trifluorethanol, AN = Acetonitril, A = Aceton. Die Zahl vor dem jewei- ligen Lösungsmittelkürzel entspricht der Mengenangabe in %.

Zudem wurden durch Korrelation der von der Arbeitsgruppe Mayr erhaltenen N-Werte mit den Nucleophilie-Werten NT, die von der Arbeitsgruppe Kevill (Advances in Quantitative Structure- Property Relationships, Vol. 1, Charton, M. ed., JAI Press, Greenwich, Conneticut, 1996,81-115) aus Solvolysegeschwindigkeiten von Methylsulfoniumionen ermittelt wurden, Näherungswerte für zahlreiche weitere Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische bestimmt (Tabelle 2).

Tab. 2 a NTb Nc 70E30W-0. 20 6. 48d 30E70W-0. 93 5. 68 d 95A5W -0. 49 6.05 70A30W-0. 42 6.16 60A40W-0. 52 6.00 50A50W-0. 70 5.73 40A60W-0. 83 5.54 30A70W-0. 96 5.34 20A80W-1. 11 5.11 10A90W-1. 23 4.93 80D20W-0. 46 6.10 70D30W-0. 37 6.23 60D40W-0. 54 5.97 50D50W-0. 66 5.79 40D60W-0. 84 5.52 20D80W-1. 12 5.10 97T3W e -3. 30 1.81 80T20W e-2. 19 3.48 80T20E-1. 76 4.13 60T40E-0. 94 5.37 50T50E -0. 64 5.82 40T60E-0. 34 6.28 20T80E 0.08 6.91 97H3W e-5. 26-1.15 90H10W e -3. 84 0.99 70H30W e -2. 94 2.35 50H50W e -2. 49 3.03

a Lösungsmittelgemische sind in Vol-% angegeben (v/v) : M = Methanol, E = Ethanol, W = Wasser, T = 2,2, 2-Trifluorethanol, A = Aceton, D = Dioxan, H = 1, 1, 1, 3,3, 3-Hexafluoro-2- propanol. b NT-Werte von Kevill. c Für diese Lösungsmittel (-gemische) wird ein typischer s-Parameter von 0.9 vorgeschlagen. d interpolierter Wert. e Lösungsmittel (-gemische) in Gew.-%.

Mit diesen neu ermittelten Parametern ist es nun möglich, die Nucleophilie der erfindungsgemäß eingesetzten Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische der Nucleophilie von typischen a-Systemen gegenüberzustellen (vgl. Fig. 2).

Vergleich der Nucleophilie-Parameter N von Lösungsmitteln (-gemischen) mit N- Parametern typischer s-Systeme ; Lösungsmittelgemische sind in Vol. -% angegeben (v/v) : M = Methanol, E = Ethanol, W = Wasser, T = 2,2, 2-Trifluorethanol, AN = Acetonitril, H = 1, 1, 1, 3,3, 3-Hexafluoro-2-propanol (weitere Lösungsmittel können den Tab. 1 und 2 entnommen werden).

Wenn das fragliche n-System in Fig. 2 oberhalb des jeweiligen Lösungsmittels steht, ist es in der Lage, ein in diesem Lösungsmittel generiertes Carbokation abzufangen. Da die N-Parameter von 7v- Systemen durch Lösungsmitteleffekte etwas verändert werden, können auch s-Systeme, die in Fig.

2 um bis zu zwei Einheiten unterhalb des jeweiligen Lösungsmittels stehen, die intermediären Carbokationen abfangen.

Bevorzugterweise wurden in dem beanspruchten Verfahren Lösungen von n-Systemen eingesetzt, deren N-Parameter größer als der des jeweils verwendeten Lösungsmittels oder Lösungs- mittelgemisches ist.

Vor der Zugabe der Elektrophile der allgemeinen Formel (I) wurden den Lösungen evtl. noch basische Zuschläge zugesetzt, welche die entstehenden Säuren HX (X ist vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor oder Brom) abfangen, die bei den Reaktionen als Nebenprodukte entstehen.

Als Zuschläge wurden basische anorganische sowie organische Verbindungen eingesetzt, vorzugsweise Hydrogencarbonate, Carbonate und Pyridine, insbesondere Ammonium- hydrogencarbonat (NH4HCO3), Natriumhydrogencarbonat (NaHC03), Ammoniumcarbonat [ (NH4) 2C031, 2-Chlorpyridin und 2,6-Lutidin. Die Wahl des Zuschlags wurde im jeweiligen Fall durch Vergleichsexperimente bestimmt.

Die Reaktionszeiten betragen im Allgemeinen 1 Sekunde bis 2 Tage, bevorzugt 1 Minute bis 5 Stunden.

Der Verlauf der Reaktion kann beispielsweise mit GCMS-oder NMR-spektroskopischen Untersuchungen verfolgt werden.

Sämtliche isolierte Produkte wurden durch NMR-spektroskopische Methoden, GCMS, IR und, teilweise, Elementaranalysen eindeutig charakterisiert.

Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Durchführung der Synthesen : Zu einer Lösung der s-Verbindung in dem jeweils angegebenen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise einer 0.5 bis 2 molaren Lösung des Nucleophils (welches vorzugsweise in 1.1 bis 10 Äquivalenten bezogen auf das Elektrophil eingesetzt wird), und eventueller Zugabe von vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalenten (eq) (bezogen auf das eingesetzte Elektrophil) des basischen Zuschlags, wird das Elektrophil so langsam zugegeben, dass die Reaktionswärme problemlos abgeführt werden kann. Im Falle von Feststoffen werden diese entweder portionsweise zugegeben oder in möglichst wenig inertem Lösungsmittel wie Acetonitril gelöst und tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wird erfindungsgemäß bevorzugt bei Raumtemperatur (rt) gerührt.

Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit demselben Volumen an Wasser versetzt und die wässrige Phase mehrfach mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über einem Trockenmittel, vorzugsweise Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat, getrocknet und überschüssiges Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Die Rückstände werden zur weiteren Reinigung beispielsweise einer Destillation bzw. einer Chromatographie an Kieselgel unterworfen.

Eine Durchführung der Synthesen in größerem Maßstab unter Einhaltung der Stöchiometrie der eingesetzten Substanzen ist möglich.

Beispiele Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Durchführung der Synthesen : Zu einer Lösung der 7C-Verbindung in dem jeweils angegebenen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise einer 0.5 bis 2 molaren Lösung des Nucleophils (welches vorzugsweise in 1.1 bis 10 Äquivalenten bezogen auf das Elektrophil eingesetzt wird), und eventueller Zugabe von vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalenten (eq) (bezogen auf das eingesetzte Elektrophil) des basischen Zuschlags, wird das Elektrophil so langsam zugegeben, dass die Reaktionswärme problemlos abgeführt werden kann. Im Falle von Feststoffen werden diese entweder portionsweise zugegeben oder in möglichst wenig inertem Lösungsmittel wie Acetonitril gelöst und tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wird erfindungsgemäß bevorzugt bei Raumtemperatur (rt) gerührt.

Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit demselben Volumen an Wasser versetzt und die wässrige Phase mehrfach mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über einem Trockenmittel, vorzugsweise Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat, getrocknet und überschüssiges Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Die Rückstände werden zur weiteren Reinigung beispielsweise einer Destillation bzw. einer Chromatographie an Kieselgel unterworfen.

Beispiele 1-2 Der Allgemeinen Arbeitsvorschrift folgend wurden gemäß des beanspruchten Verfahrens verschiedene Elektrophile mit 2-Methoxypropen (N = 5.41, s = 0.91) analog des nachfolgenden Reaktionsschemas (A) umgesetzt. Die eingesetzten Lösungsmittel (-gemische), Basen, Reaktions- bedingungen und Ausbeuten sind Tab. 3 zu entnehmen. RH RH 0 X 1 M 2-Methoxypropen, ¢Hs MeO 1-1. 5 eq 2, 6-Lutidin MeO"-MeO- Raumtemperatur Nr. R1 X nEl nNu t Solvens VSolv+Nu Base Aus- <BR> <BR> [min] beute<BR> [mmol] [mmol] [ml] 1 4-Methoxy-Cl 3.81 25 15 90AN10W 25 2, 6- 62% phenyl Lutidin 2 H Br 4.97 25 180 90AN10W 25 2, 6- 67% Lutidin Tab. 3 -nEl = Stoffmenge Elektrophil, nN"= Stoffmenge Nucleophil, VSOIV+NU = Gesamtvolumen der 1 molaren Lösung des Nucleophils.

Beispiele 3-7 Gemäß des beanspruchten Verfahrens wurden verschiedene Elektrophile mit 2-Methylfuran (N=3. 61, s=l. ll) in den angegebenen Lösungsmitteln (-gemischen) nach der Allgemeinen Arbeitsvorschrift bei Raumtemperatur (rt) umgesetzt. Die jeweils eingesetzten Lösungsmittel (-gemische), Basen (eq bezogen auf das Elektrophil), Nucleophilkonzentrationen und Ausbeuten sind den Reaktionsgleichungen zu entnehmen.

Reaktion von 4-Methoxybenzylbromid (4.97 mmol) mit einer 1 molaren Lösung (25 ml) von 2- Methylfuran (25 mmol) in 90 % wässrigem Acetonitril (Beispiel 3) :

1 M 2-Methylfuran, 90AN10W MeOw 2 eq NH4HCO3, MeO Me0 Me0 rt, 2h 73% Reaktion von Prenylbromid (6.71 mmol) mit einer 1 molaren Lösung (20 ml) von 2-Methylfuran (20 mmol) in 90 % wässrigem Acetonitril (Beispiel 4) : 1 M 2-Methylfuran, 90AN10W \ O 2 eq NH4HCO3, < rt, 2 h 12%

Reaktion von Chlor-bis (4-methoxyphenyl) methan (3.81 mmol) mit einer 1 molaren Lösung (20 ml) von 2-Methylfuran (20 mmol) in 2,2, 2-Trifluorethanol (Beispiel 5) : ci 4 ci 1 M 2-Methylfuran, TFE 1 eq 2-Chlorpyridin, /I/ MeO OMe Me0 OMe rt, 1 min 85% Reaktion von 4-Methoxybenzylchlorid (12.8 mmol) mit einer 1 molaren Lösung (50 ml) von 2- Methylfuran (50 mmol) in 2,2, 2-Trifluorethanol (Beispiel 6) : CI 1 M 2-Methylfuran, TFE 2 eq 2, 6-Lutidin Me0 Me0 rt, 1. 5h 74%

Reaktion von 1-Anisylethylchlorid (5.86 mmol) mit einer 1 molaren Lösung (25 ml) von 2- Methylfuran (25 mmol) in 2,2, 2-Trifluorethanol (Beispiel 7) : XCI 1 M 2-Methylfuran, TFE X MeO 1. 1 eq2, 6-Lutidin Me0 Mu0 rt, 30 min 70 %

Beispiele8-10 Der Allgemeinen Arbeitsvorschrift folgend wurden gemäß des beanspruchten Verfahrens verschiedene Elektrophile mit 1, 3-Dimethoxybenzol (N = 2.48 ; s = 1.09) in 2,2, 2-Trifluorethanol (TFE) analog des nachfolgenden Reaktionsschemas (B) umgesetzt. Die eingesetzten Basen, Reak- tionsbedingungen und Ausbeuten sind Tab. 4 zu entnehmen. R1 H R1 H OMe 1 M 1, 3-Dimethoxybenzol meojcf 1-1. 5eq2, 6-Lutidin Met oye MeO 'MeO " OMe Raumtemperatur

Nr. R'X nE, nNu VSolv+Nu t [min] Base Ausbeute [mmol] [mmol] [ml] 8 H ci 6.39 25 25 30 1.5 eq 84 % + 7 % 1,2, 3-Substi- 2,6-Lutidin tution 9 H CI 6.39 25 25 30---79 % + 5 % 1,2, 3-Substi- tution 10 Me ci 5.86 25 25 30 1.1 eq 52 % 2,6-Lutidin Tab. 4 - nEl = Stoffmenge Elektrophil, nNu = Stoffmenge Nucleophil, VSolv+Nu = Gesamtvolumen der 1 molaren Lösung des Nucleophils.

Beispiel 11 Der Allgemeinen Arbeitsvorschrift folgend wurde gemäß des beanspruchten Verfahrens 4-Methoxybenzylbromid (3.73 mmol) mit einer 1 molaren Lösung (25 ml) von 3-Methylanisol (N = 0.13 ; s = 1.27) (25 mmol) in 2,2, 2-Trifluorethanol (TFE) analog des nachfolgenden Reaktionsschemas umgesetzt. Die eingesetzte Base, die Reaktionsbedingungen und die Ausbeute sind der Reaktionsgleichung zu entnehmen. Me 1 M 3-Methylanisol, TFE 2 eq NH4HC03 Oye MeOX uMe OMe Orme Me0 I I Me OMe oye MeOXMeAJ Gesamtausbeute 97%

Beispiele 12-13 Der Allgemeinen Arbeitsvorschrift folgend wurden gemäß des beanspruchten Verfahrens verschiedene Elektrophile mit 2-Methylthiophen (N = 1.26 ; s = 0.96) in 2,2, 2-Trifluorethanol (TFE) analog des nachfolgenden Reaktionsschemas (C) umgesetzt. Die eingesetzten Basen, Reaktionsbedingungen und Ausbeuten sind Tab. 5 zu entnehmen. R1 H R1 H ci 1 M 2-Methylthiophen MeOw 1-1. 5 eq 2-Chlorpyridin MeO (C) Raumtemperatur

Nr. R1 X nEl nNu VSolv+Nu t [min] Base Ausbeute [mmol] [mmol] [ml] 12 4-Methoxy-Cl 3.81 20 20 2 1. 1 eq 83 % phenyl 2-Chlor- pyridin 13 Me Cl 5.86 25 25 30 1. 1 eq 81 % 2-Chlor- pyridin Tab. 5-nez = Stoffmenge Elektrophil, nN"= Stoffmenge Nucleophil, VSolv+Nu = Gesamtvolumen der 1 molaren Lösung des Nucleophils.

Beispiele 14-17 Der Allgemeinen Arbeitsvorschrift folgend wurden gemäß des beanspruchten Verfahrens verschiedene Elektrophile mit 1-Methylpyrrol (N = 5.85 ; s = 1.03) und Pyrrol (N = 4.63 ; s = 1.00) in 80 % wässrigem Aceton (80A20W) oder Wasser (W) analog des nachfolgenden Reaktions- schemas (D) umgesetzt. Das jeweils verwendete Lösungsmittel (Solvens), die Reaktions- bedingungen und Ausbeuten sind Tab. 6 zu entnehmen.

Nr. R1 R2 X Y Solvens nE nu Vsov+Nu t [h] Ausbeute [mmol] [mmol] [ml] PNu2/PNu3 14 OMe H Br Me 80A20W 4.97 25 25 0.5 49%/21% 15 H Ph Cl Me 80A20W 4.93 25 25 24 47 %/21 % 16 H Ph Br H 80A20W 4.05 25 25 0.5 81 %/13 % 17 H Ph Br H W 6.25 25 25 0.5 74%/2% Tab. 6 - nEl = Stoffmenge Elektrophil, nNu = Stoffmenge Nucleophil, VSolv+Nu = Gesamtvolumen der 1 molaren Lösung des Nucleophils.

Beispiel 18 Der Allgemeinen Arbeitsvorschrift folgend wurde gemäß des beanspruchten Verfahrens 4-Methoxybenzylbromid (2.49 mmol) mit einer 1 molaren Lösung (25 ml) von Ethylprop-1- enylether (cis/trans-Isomerengemisch) (25 mmol) in 90 % wässrigem Acetonitril (90AN10W) analog des nachfolgenden Reaktionsschemas umgesetzt. Die eingesetzte Base, die exakten Reaktionsbedingungen sowie die Ausbeute sind in der Reaktionsgleichung angegeben.

Beispiele 19-20 Der Allgemeinen Arbeitsvorschrift folgend wurde gemäß des beanspruchten Verfahrens 4-Methoxybenzylbromid mit 1-Trimethylsiloxycyclopenten (N = 6.57 ; s = 0.93) und 1-Phenyl-l- trimethylsiloxyethylen (N = 6.22 ; s = 0.96) in 90 % wässrigem Acetonitril (90ANIOW) analog der nachfolgenden Reaktionsschemen umgesetzt. Die eingesetzten Basen, Reaktionsbedingungen und Ausbeuten sind in der jeweiligen Reaktionsgleichung angegeben.

Reaktion von 4-Methoxybenzylbromid (1.24 mmol) mit einer 1 molaren Lösung (10 ml) von 1-Trimethylsiloxycyclopenten (10 mmol) in 90 % wässrigem Acetonitril (9OAN1OW) (Beispiel 19) : Reaktion von 4-Methoxybenzylbromid (1.24 mmol) mit einer 1 molaren Lösung (10 ml) von 1- Phenyl-1-trimethylsiloxyethylen (10 mmol) in 90 % wässrigem Acetonitril (90AN10W) (Beispiel 20) :

Beispiel 21 Der Allgemeinen Arbeitsvorschrift folgend wurde gemäß des beanspruchten Verfahrens Chlor- bis (4-methoxyphenyl) methan (3.81 mmol) mit einer 1 molaren Lösung (25 ml) von Indol (N = 5.80 ; s = 0.80) (25 mmol) in 80 % wässrigem Aceton (80A20W) analog des nachfolgenden Reaktionsschemas umgesetzt. Die eingesetzte Base, Reaktionsbedingungen und die Ausbeute sind der Reaktionsgleichung zu entnehmen. Cl HX ci 1 M Indol, 80A20W 2 eq NH4HC03 /I/ Me0 OMe Me0 OMe rt, 4. 5 h

87% Beispiele 22-46 : Der Allgemeinen Arbeitsvorschrift folgend wurden gemäß des beanspruchten Verfahrens die Umsetzungen gemäß Tab. 7 durchgeführt. Nukleophile, Elektrophile sowie deren eingesetzte Stoffmengen n, Lösungsmittel (-gemische) sowie deren Volumina V, gegebenenfalls eingesetzte Basen sowie deren Äquivalente bezogen auf die Stoffmenge des Elektrophils, Reaktionszeit t und die Ausbeuten sind Tab. 7 zu entnehmen. Die Umsetzungen wurden-sofern nicht anders angegeben-bei Raumtemperatur durchgeführt.

Tab. 7: Nr. Nucleophil[a] n Elektrophil[b] n Solvens[c] V [ml] Base (eq. bzgl. Ausbeute t [mmol] [mmol] Elektrophil) [%][d] 22 3-Methylanisol 25 Ani2CHCl 5.00 TFE 25 2-Chlorpyridin (1.5) 96 1 h 23 Anisol 23.8 (3-Cl)(3'- 2.15 TFE 10 NH4HCO3 (2.3) 30 24 h Cl)CHCl 24 Anisol 9.2 (3-Cl)PhCHCl 0.11 TFE 5 NH4HCO3 (1.8) 36 1 h 25 Anisol 23.8 (Ani)PhCHCl 2.00 TFE 10 NH4HCO3 (2.5) 88 2 h 26 Anisol 23.8 (Ani)PhCHCl 2.00 TFE 10 2-Chlorpyridin (1.2) 86 3 d 27 Anisol 23.8 Ani2CHCl 2.99 TFE 25 NH4HCO3 (1.7) 70 30 min 28 Anisol 23.8 Ani2CHCl 2.99 TFE 25 2-Chlorpyridin (1.2) 88 3 h 29 Anisol 10 Ph2CHBr 3.33 H 10 NH4HCO3 (1.5) 80 1 h 30 Anisol 25 Ph2CHCl 3.04 TFE 25 NH4HCO3 (1.7) 94 1 h 31 Anisol 25 Ph2CHCl 3.04 TFE 25 2-Chlorpyridin (1.2) 84 1 d 32 Anisol 23.8 p-OMe-α- 2.43 TFE 5 NH4HCO3 (2.1) 66 30 min MeBnCl 33 Anisol 23.8 p-OMe-α- 2.43 TFE 5 2-Chlorpyridin (1.2) 64 6 h MeBnCl 34 Anisol 23.8 Tol2CHCl 3.02 TFE 25 NH4HCO3 (1.7) 96 3 h 35 Anisol 23.8 Tol2CHCl 3.02 TFE 25 2-Chlorpyridin (1.2) 90 1 d 36 Dimethylanilin 10 Ani2CHCl 3.33 90AN10W 10 NH4HCO3 (1.5) 86 1 d 37 Dimethylanilin 10 Ph2CHBr 3.33 90AN10W 10 NH4HCO3 (1.5) 73 20 h 38 Dimethylanilin 10 p-OMeBnBr 3.33 100AN 10 --- 69 3 h[e] Nr. Nucleophil[a] n Elektrophil[b] n Solvens[c] V [ml] Base (eq. bzgl. Ausbeute t [mmol] [mmol] Elektrophil) [%][d] 39 Dimethylanilin 10 p-OMeBnBr 3.33 100AN 10 NH4HCO3 (1.5) 82 2 h[e] 40 Dimethylanilin 10 p-OMeBnBr 3.33 90AN10W 10 NH4HCO3 (1.5) 86 1.5 h[e] 41 Mesitylen 10 Ph2CHBr 3.33 H 10 NH4HCO3 (1.5) 74 2 h 42 N-Methylindol 25 p-OMeBnBr 5.00 80A20W 25 NH4HCO3 (2) 73 1 h 43 N-Methylpyrrol 20.23 Ph2CHBr 4.05 - - - 71 1 d 44 Pyrrol 20.23 Ph2CHBr 4.05 - - - 48 2 h 45 Pyrrol 25 Ph2CHBr 8.33 W 25 NH4HCO3 (2) 62 1 h 46 Pyrrol 10 Tol2CHCl 3.33 80A20W 10 NH4HCO3 (2) 90 1 h [a] Abbildungen in Anhang Formelanhang - Nucleophile. [b] Abbildungen in Anhang Formelanhang - Elektrophile. [c] Lösungsmittelgemische<BR> sind in Vol.-% angegeben, hierin bedeuten: W = Wasser, TFE = 2,2,2-Trifluorethanol, H = 1,1,1,3,3,3-Hexafluoroisopropanol, AN = Acetonitril,<BR> A = Aceton. [d] Isoliertes Material, [e] Reaktionstemperatur 85 °C.

Formelanhang-Nucleophile zu Tab. 7 3-Methylanisol Anisol Dimethylanilin

Mesitylen N-Methylpyrrol Pyrrol Formelanhang-Elektrophile zu Tab. 7 p-OMeBnBr p-OMe-a-MeBnCI Ani2HCI

Ph2CHCl (3-Cl)(3'-Cl)CHCl (3-Cl)PhCHCl PhCH Br Tol CHCI<BR> <BR> <BR> <BR> (Ani) PhCHCI 2 2