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Patent Searching and Data


Title:
METHOD FOR FILLING SYRINGES FOR SYRINGE DRIVERS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2014/184121
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to ready-to-use solutions of parenteral drugs in collapsible tubes. According to the invention, the solution and the tubes are adapted to each other such that the parenteral solutions can be filled directly in syringes (50ml) for syringe drivers for administration without any additional aids.

Inventors:
DEWALD MATHIAS (DE)
EWALD GERHARD (DE)
WEGENER OLAF (DE)
Application Number:
PCT/EP2014/059603
Publication Date:
November 20, 2014
Filing Date:
May 12, 2014
Export Citation:
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Assignee:
HAMELN RDS GMBH (DE)
International Classes:
A61M1/00; A61J1/10; A61J3/00; A61K9/08; A61M5/178
Foreign References:
DE3520044A11986-12-04
EP1883387B12011-10-05
EP0315740A21989-05-17
DE3024768A11982-01-21
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Claims:
Ansprüche

1 . Sterile Lösung eines parenteral zu verabreichenden Wirkstoffs zum Einsatz in

Dosierpumpen, die in einer kollabierbaren Tube bereitgestellt wird, wobei die Tube aus einer mehrschichtigen starren oder halbstarren Folie hergestellt ist, die mindestens eine Barriereschicht enthält, und am Tubenkopf mit einem weiblichen Luer-Lock Anschluss ausgestattet ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Tube ein Volumen von etwa 50 ml umfasst und die Lösung direkt ohne Verdünnen in einer Dosierpumpe angewendet werden kann, wobei die Lösung mindestens für 18 Monate in der Tube stabil ist.

2. Sterile Lösung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung einen Wirkstoff enthält, ausgewählt aus Adrenalin, Alfentanil, Alprostadil, Altepla- se, Amiodaron, Argatroban, Calciumgluconat, Clonidin, Ceftazidirm, Ciclosporin, Clonazepam, Dalteparin, Danaparoid, Dihydralazin, Diltiazem, Dobutamin, Drotrecogin, Enalapril, Enoximon, Epoprostenol, Esketamin, Flunitrazepam, Fentanyl, Furosemid, Heparin, Hydrocortison, Insulin, Ketamin, Lepirudin, Levosimedan, Lidocain, Metamizol, Methylprednisolon, Metoprolol, Magnesiumsulfat, Milrinon, Morphin, Molsidomin, Nifedipin, Nimodipin, Noradrenalin, Orciprenalin, Propafenon, Piritramid, Propofol, Rocuronium, Sufentanil, Vasopressin

3. Sterile Lösung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus

Midazolam, Glyceroltrinitrat (GTN), Atracurium, Sufentanil und Alfentanil.

4. Sterile Lösung nach Anspruch 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass die Tube vor der Befüllung durch Gamma-Bestrahlung, Ethylenoxid- oder Elektronenstrahl- Behandlung sterilisiert wurde.

5. Sterile Lösung nach Anspruch 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass die Methode zur Sterilisation der Tube ausgewählt wird aufgrund des Wirkstoff, der in der Lösung enthalten ist

6. Sterile Lösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Methode zur

Sterilisation der Tube eine Gamma-Strahlensterilisation ist, wenn der Wirkstoff ausgewählt ist aus Alfentanil, Atracurium, Cisatracurium, Glyceryltrinitrat oder Midazolam.

7. Sterile Lösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Methode zur

Sterilisation der Tube eine Dampfsterilisation ist, wenn der Wirkstoff ausgewählt ist aus Adrenalin, Amiodaron, Dobutamin, Fentanyl oder Morphin.

8. Sterile Lösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Methode zur

Sterilisation der Tube eine Sterilisation durch Behandlung mit Ethylenoxid ist, wenn der Wirkstoff Sufentanil ist.

9. Sterile Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung in der Tube terminal sterilisiert wurde.

10. Sterile Lösung nach Ansprüch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung in der Tube bei 121 °C terminal sterilisiert wurde.

1 1 . Verwendung einer großvolumigen, kollabierbaren Tube zur Aufnahme einer Lösung nacheinem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Tube ein Volumen von etwa 50 ml umfasst und die Lösung direkt ohne Verdünnen in einer Dosierpumpe angewendet werden kann, wobei die Lösung mindestens für 18 Monate in der Tube stabil ist.

12. Verwendung nach Anspruch 1 1 , wobei der aufzunehmende, parenteral zu verabreichende Wirkstoff ausgewählt ist aus Atracurium, Cis-Atracurium, GTN oder Midazolam.

13. Verfahren zur Befüllung großvolumiger Spritzen, die für den Einsatz in Dosierpumpen geeignet sind mit einer Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung aus einer Tube aufgezogen wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung ausgewählt ist aus Lösungen enthaltend einen der Wirkstoffe Atracurium, Cis- Atracurium, GTN oder Midazolam.

Description:
VERFAHREN FÜR DIE BEFÜLLUNG VON SPRITZEN FÜR DOSIERPUMPEN

Beschreibung

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft gebrauchsfertige Lösungen parenteral zu verabreichender Medikamente in kollabierbaren Tuben. Erfindungsgemäß sind die Lösung und die Tube so auf einander abgestimmt, dass die parenteralen Lösungen direkt ohne weitere Hilfsmittel zur Verabreichung in Spritzen für Dosierpumpen (50 ml) aufgezogen werden können.

STAND DER TECHNIK

Hypnotika, Schmerzmittel, Cytostatika, aber auch andere parenteral zu verabreichende Wirkstoffe werden im intensivmedizinischen Bereich in großer Zahl über Dosierpumpen infundiert. Hierbei handelt es sich um Spritzenpumpen, die schrittweise auch kleinste Mengen von Flüssigkeit abgeben und so eine möglichst konstante Wirkstoffkonzentration im Blut erzielen. Für den Gebrauch von Dosierpumpen werden in der Regel großvolumige Spritzen (generell 50 ml) eingesetzt.

Die Vorbereitung der Spritzen ist für das medizinische Personal mit hohem Aufwand und Risiken verbunden.

Parenteral zu verabreichende Medikamente werden standardmäßig nach Produktion in Glasampullen abgefüllt, die eine oder mehrere Dosen aufnehmen können. Zur Verabreichung der Medikamente z.B. durch Spritzenpumpen sind mehrere Handlungsschritte notwendig.

In der Praxis gängig sind Glasampullen für Einmaldosen, die mittels einer speziellen Ampullensäge zu öffnen sind oder mit einer Sollbruchstelle versehen werden. Nach Öffnen der Ampulle wird der Inhalt vom medizinischen Personal über eine Injektionskanüle direkt in die 50 ml Spritze aufgezogen oder falls nötig in einen weiteren Behälter zum Verdünnen gefüllt und anschließend in die Spritze aufgezogen. Hierbei muss etwas Lösung in der Ampulle verbleiben, um das Ansaugen von Luft zu verhindern. Ein Verschließen der Restlösung bzw. ein Weiterverwenden ist nicht möglich.

Selbst wenn die Lösung direkt in die zur Verabreichung geeignete Spritze aufgezogen wurde, kann die eingesetzte Kanüle nicht weiter verwendet werden, da sie unsteriler Luft ausgesetzt wurde. Eine weitere Injektionskanüle bzw. ein Infusionsbesteck werden benötigt. Jede weitere verwendete Kanüle bedeutet einen Zeit- und Kostenaufwand. Des Weiteren können beim Aufbrechen der Ampulle Glassplitter entstehen, die Personal und Patient gefährden könnten. Alternativ werden parenterale Produkte als Einmal- oder Multidosen in sogenannte Stechampullen, auch Vial genannt, abgefüllt. Vials sind in der Regel ebenfalls aus Glas und mit einem Gummistopfen verschlossen. Weiterhin wird der Stopfen durch eine Plastik- oder Metallkappe geschützt. Zur Verabreichung der Injektionslösung muss zunächst die Kappe entfernt und der Stopfen mit einer Kanüle durchstochen werden. Im Vorfeld wird der Stopfen häufig mit einem Desinfektionsmittel gesäubert. Das Durchstechen des Stopfens birgt das Risiko einer Verunreinigung der Injektionslösung mit Gummipartikeln.

Zudem ist die Handhabung aufwendig und kann zur Kontamination des

Produktes mit unsteriler Luft führen. So wird oft über die Spritze zunächst Luft angesaugt und in das Vial injiziert, um einen Überdruck zu erzeugen. Ohne den Überdruck ist eine Extraktion in die Spritze schwierig, da dann im Vial ein Unterdruck entsteht. Gerade das Befüllen großvolumiger Spritzen ist mit einem beträchtlichen Kraftaufwand verbunden, der mit mehr als 100 N angegeben wird. Wird nicht absichtlich vor Extraktion Luft in das Vial gespritzt, kann es dennoch zu einer Kontamination mit Umgebungsluft kommen, da gerade beim Aufziehen großer Volumen ein nicht unbeträchtlicher Unterdruck entsteht, der

beispielsweise zum Druckausgleich am Spritzenkolben führt. Kontamination mit Umgebungsluft birgt ein hohes Infektionspotential für den Patienten. Der hohe Kraftaufwand sowie der Einsatz einer zusätzlichen Kanüle bergen zudem

Verletzungsrisiken für das medizinische Personal. Gerade im

intensivmedizinischen Bereich werden oft hoch potente Wirkstoffe wie

Cytostatika über Spritzenpumpen verabreicht, was eine große Gefahr für das Personal darstellt.

Das Benzodiazepin Midazolam wird in der Intensivmedizin zur Sedierung als Dauerinfusion über eine Spritzenpumpe verabreicht. Für diesen Zweck wird es derzeit als fertige 50 ml Lösung in Stechampullen vertrieben.

Glyceroltrinitrat (GTN) wird in der Intensivmedizin zur Behandlung akuter Herzinfarkte ebenfalls kontinuierlich über eine Dosierpumpe verabreicht. Auch GTN ist derzeit als fertige 50 ml Lösung in Stechampullen auf dem Markt.

Auch die Muskelrelaxanzien Atracurium bzw. Cis-Atracurium werden in der Intensivmedizin als Dauerinfusion über Spritzenpumpen eingesetzt. Atracurium und Cis-Atracurium sind als 2.5 und 5 ml Ampullen erhältlich. Zur Vorbereitung einer Dauerinfusion muss entsprechend eine Verdünnung auf 50 ml erfolgen. Für keines dieser Produkte wurde bisher ein Kunststoffbehältnis gefunden, in dem die Lösung stabil gelagert werden kann.

Verschiedene Lösungsansätze sind in der Literatur beschrieben, um Kosten, Aufwand und Risiken der Vorbereitung von Infusions- und Injektionslösungen, im Besonderen das Aufziehen der Parenteralia in Injektionsspritzen, zu minimieren. Beispielsweise vertreibt die Firma B. Braun Melsungen AG zu diesem Zweck sogenannte Mini-Spikes®. Hierbei handelt es sich um Plastikspikes mit Luer- Lock Anschluss zum direkten Ansetzen der Spritze. Weiterhin verfügt der Spike über einen Belüftungsfilter mit Kontaminationsschutz.

Jeder Spike zur Entnahme erhöht allerdings die Kosten des Injektions- bzw. Infusionsvorgangs. Zudem wird das Handling zeitaufwendig. Der Einsatz jeder zusätzlichen Kanüle birgt zudem wieder ein Verletzungs- und

Kontaminationsrisiko. Bei hochpotenten Wirkstoffen außerdem somit ein hohes Gesundheitsrisiko für das medizinische Personal. Auch eine Abfüllung direkt in eine Spritze ist technisch möglich. Eine Spritze weist neben hohen Kosten jedoch den Nachteil auf, dass sie aus mehreren Teilen unterschiedlicher Materialien aufgebaut ist, was die Wahrscheinlichkeit einer Unverträglichkeit des Wirkstoffs oder der Hilfsstoffe mit den Materialien erhöht und so die Haltbarkeit und Lagerung einschränkt. (Siehe z.B.:

Peterson,GM.; Aus. Journal hosp. pharm., 1991 , 21 , 1 15-1 18; McCluskey,SV., Int. Journal pharm. Compd., 2013, 17(6), 515-519 und Roos,PJ. Pharm. World sei., 1993, 15(3), 139-144)

Weiterhin müssen Spritzenkolben- und zylinder meist mit Silikonen beschichtet werden, um eine Funktionsfähigkeit während der ganzen Laufzeit zu

gewährleisten. Auch dies erhöht wiederum das Risiko einer Unverträglichkeit des Medikaments mit dem Primärpackmittel.

Eine direkte Abfüllung in Spritzen eignet sich für die Bereitstellung der großvolumigen Intensivmedikamente zum Einsatz in Dosierpumpen auch deshalb nicht, da Spritzenpumpen verschiedener Hersteller und somit verschiedener Bauarten eingesetzt werden. Jede Spritzenpumpe hat andere Anforderungen an die einzusetzenden Spritzen. Weitere Lösungsansätze zur Vermeidung der Probleme beim Transfer einer Injektions- oder Infusionslösung vom Lagerbehälter in die

Verabreichungsvorrichtung werden im Stand der Technik beschrieben.

Vorgestellt sind Ampullen oder Vials, die direkt mit einer Injektionskanüle oder einem Spritzenzylinder verbunden werden können und so ohne Einsatz einer Zwischenkanüle transferiert oder verabreicht werden könnten.

Beispielsweise werden Entwicklungen zu thermoplastischen Behältnissen für parenterale Einzeldosen beschrieben.

FR-A-1 566 283 beschreibt ein kollabierbares Behältnis, welches direkt als Einmalspritze genutzt werden kann. Hierzu ist das Behältnis mit einem männlichen Adapter ausgestattet, an den direkt eine Kanüle angesetzt werden kann. Der quetschbare Behälter ist weiterhin für Medikamente gedacht, die oral verabreicht werden können.

EP-B-1 0 591 156 beschreibt ein Behältnis, das direkt mit einem Spritzenkörper verbunden werden kann, um den Transfer einer Injektionslösung einfacher und sicherer zu gestalten. Das Problem ist dadurch gelöst, dass das Behältnis beispielsweise mit einem Luer Lock Verschluss ausgestattet ist. Des Weiteren sind die Wände des Behälters kollabierbar, was eine Entleerung erleichtert. Das Behältnis ist aus thermoplastischem Material.

US 6,379,342 beschreibt ebenfalls ein flexibles Einmalbehältnis mit einem Luer- Lock Anschluss, welches direkt an Verweilkanülen angeschlossen werden kann. Der direkte Anschluss an einen Venenkatheter ermöglicht die sterile direkte Injektion eines Medikaments wie beispielsweise Heparin. Die zu übertragende Flüssigkeitsmenge liegt im Bereich von 2 cc und weniger oder auch 3 - 5 cc. Auch ein Anschluss an subkutane Kanülen oder Spritzenkörper ist möglich. Auch EP-B-1 0 088 056 offenbart ein Behältnis für eine Dosiseinheit eines flüssigen Medikaments, das direkt und vollständig in eine Spritze überführt werden kann. Der Behälter ist aus thermoplastischem Material und wurde durch Blow-fill-seal Verfahren gebildet. Die Auslassöffnung des Behälters ist so geformt, dass direkt mit der Spitze einer Spritze eingegriffen und die Lösung auslaufsicher aufgenommen werden kann. Im Besonderen ist der Behälter mit einem Luer-Innenkonus beschrieben. Weiterhin fällt der Behälter beim Entleeren zusammen, was ein Ausleeren erleichtert.

Bedingt durch die Herstellprozesse (Spritzgießen, Blasverfahren oder Extrusion), kommen Materialien zum Einsatz, die im polymerisierten Zustand noch verformbar sind (thermoplastische Kunststoffe). Darunter fallen z.B. Polyethylen (PE) und Polyvinylchlorid (PVC). Diese Materialen haben den Nachteil, dass sie feuchtigkeitsdurchlässig sind, was dazu führt, dass z.B. Wasser durch die thermoplastischen Wände des Behälters nach außen diffundieren kann und über die Laufzeit des Medikamentes zu einem unerwünschten Gehaltsanstieg des Wirkstoffs führt. Auch Sauerstoffpermeabilität des Materials und somit unerwünschte Oxidation können bei sensiblen Wirkstoffen zu Problemen führen. Eine weitere Ausführungsform des Dosiseinheitsbehältnisses ist dadurch beschrieben, dass das Behältnis in einem feuchtigkeitsundurchlässigen Beutel aus einem Laminat aus Metall und Plastik eingeschlossen ist.

Diese Probleme werden beispielsweise auch in US 3,660,194 beschrieben und teilweise gelöst. Hier werden Tuben beschrieben, die kollabierbar und undurchlässig für Flüssigkeiten sind. Auch die hier beschriebenen Tuben sind durch den Herstellungsprozess auf thermoplastische Kunststoffe beschränkt. Eine Weiterentwicklung wird in WO 2010/135843 der Firma Hoffmann Neopac AG beschrieben. Hier werden gas- und flüssigkeitsundurchlässige, kollabierbare Tuben aus starren oder halbstarren Folien vorgestellt. Die beschriebenen Folien bestehen aus einer Trägerfolie, die auf beiden Oberflächen mit dem gleichen thermoplastischen Material ummantelt ist. Die Trägerfolie kann eine funktionale, schützende Barriere darstellen. Der Tubenkopf soll aus dem gleichen

Thermoplasten hergestellt werden wie die Ummantelung der Folie. Als

Materialien für die Trägerfolie werden beispielsweise Aluminium, Polyester, Polyamide, aber auch Cylco Olefin Copolymer (COC) oder Ethylen Vinylalkohol Copolymere (EVOH) vorgestellt. Für die Ummantelung kommen Homo- oder Copolymere, namentlich Polyester, Polyamide, COC und bevorzugt

Polyethylenterephthalat (PET), PET-P (PET-Homopolymer) oder

thermoplastische Polyester Elastomere/thermoplastische Copolyester (TPE- E/TPC) zum Einsatz.

Weitere Anmeldungen der Firma Hoffmann Neopac AG beschreiben alternative Tubenausführungen. So beschreibt beispielsweise WO 2012/079180 eine Tube, deren Tubenkopf einen weiblichen Luer-Lock-Anschluss darstellt und so gestaltet ist, dass er zusätzlich den Tubenkopf verschließt. Dies wird durch eine Deckelfolie realisiert, die einen Sicherheitsverschluss darstellt und erst bei Einschrauben der Spritze mit männlichem Luer-Lock geöffnet wird. Dies erlaubt es mit einer Spritze mit männlichem Luer-Lock Anschluss direkt Flüssigkeit aus der Tube aufzuziehen. Die Tube wurde konstruiert um anschließend direkt durch Aufsetzen einer Kanüle auf den männlichen Luer Lock das Medikament durch Injektion zu verabreichen.

Weiterhin wird vorteilhaft das Material der Tube aus PE oder PP ausgewählt, um eine transparente Tube zu erhalten. Die Trägerfolie soll eine Barriere darstellen und wird bevorzugt aus COC, PCTFE oder EVOH dargestellt.

Eine weitere Ausgestaltung einer Tube für die Aufbewahrung flüssiger

Arzneimittel wird beispielsweise in EP-B-1 1 883 387 der Firma Vifor beschrieben. Die hier beschriebene Tube verfügt über ein sogenanntes „Knackfroschprinzip", was bewirkt, dass der Behälter durch einfachen Druck mit dem Daumen in einem Zug entleerbar ist. Diese Tuben sind auf ein Volumen von bis zu 5 ml beschränkt.

Weiterhin werden verschiedene Ausführungen von Infusionsbeuteln

beschrieben, die ebenfalls zur Aufgabe haben das Handling des

Infusionsvorgangs zu vereinfachen und dabei das Risiko einer Verletzung des medizinischen Personals durch Kanülen zu reduzieren. Standardmäßige Infusionsbeutel, die zum Mischen und zur Verabreichung von Parenteralia eingesetzt werden bestehen aus einem Behältnis (Beutel) zur Aufnahme der Lösung, welcher mit einem Zugangsport ausgestattet ist, der es erlaubt über eine Spritze mit aufgesetzter Kanüle flüssige Materialien zuzuführen oder zu entnehmen. US-A-1 2005/0059952 beschreibt beispielsweise eine

Weiterentwicklung dieser Technik durch die sowohl Kontaminationsrisiken der Infusionslösung als auch Verletzungsrisiken für das medizinische Personal minimiert werden. Beschrieben wird ein Infusionsbeutel, der flüssiges Material aufnehmen kann ohne dass eine Kanüle eingesetzt werden muss. Hierzu ist der Infusionsbeutel mit einer Zugangskammer ausgestattet, die über einen Port mit Ventil verfügt, der einen Luer-Lock Anschluss darstellt. Injektionslösungen, insbesondere gebrauchsfertige Lösungen parenteraler Lösungen sind in vielen Fällen in Kunststoffbehältnissen nicht stabil, d.h. der Gehalt des Wirkstoffs verringert sich um mehr als 5 % innerhalb von 12 Monaten bei Lagerung in Kunststoffbehältnissen. Für viele Produkte ist darum die Lagerung in Glas nach wie vor die einzige Möglichkeit. Die Problematik des Gehaltsabfalls von parenteralen Lösungen in Kunststoffbehältnissen wird anschaulich für die Produkte Midazolam, Glycerylnitrat und Sufentanil in den Publikationen von Peterson et al. (Peterson,GM.; Aus. Journal hosp. pharm., 1991 , 21 , 1 15-1 18) McCIuskey et al. (McCluskey,SV., Int. Journal pharm.

Compd., 2013, 17(6), 515-519) und Roos et al. (Roos,PJ. Pharm. World sei., 1993, 15(3), 139-144) beschrieben.

Behälter für die Aufnahme von sterilen Lösungen pharmazeutischer Wirkstoffe müssen vor der Befüllung sterilisiert werden. Zur Sterilisation von

Kunststoffbehältern für die Aufnahme von parenteralen Lösungen, die nicht direkt vor der Befüllung steril hergestellt werden, stehen verschiedene Methoden zur Auswahl. Bei der Gassterilisation erfolgt beispielsweise die Sterilisation mit Formaldehyd, Ethylenoxid, Ozon oder Wasserstoffperoxid. Bei der

Strahlensterilisation wird die Sterilisation mit ionisierender Strahlung erreicht: entweder mit UV-, Röntgenstrahlung, Gammastrahlung (hauptsächlich radioaktive 60Co-Quellen) oder Elektronenbeschuss

(Elektronenstrahlsterilisation; Strahlenergie zwischen 3 und 12 MeV). Eine weitere Möglichkeit der Sterilisation ist die Dampf-Sterilisation im Autoklaven. Der Stand der Technik gibt keinen Hinweis darauf, welche dieser

Sterilisationsmethoden für die Verwendung von Tuben als Behälter für parenterale Produkte verwendet werden kann.

Obwohl also diverse Lösungsansätze beschrieben wurden, sind die wichtigsten Wirkstoffe bisher nicht in einer gebrauchsfertigen Form vorhanden, die es erlaubt, das Produkt ohne Verletzungsrisiko in eine 50 ml Spritze aufzuziehen. Grund dafür ist vor allem, dass der Stand der Technik keine Kombination aus einem geeigneten Behälter mit einer geeigneten Lösung eines Wirkstoffes bereitstellt, der die Anforderungen an parenterale Produkte erfüllt. Des Weiteren ist aus dem Stand der Technik nicht zu entnehmen, welche

Sterilisationsmethode für Tuben bei einem spezifischen Wirkstoff angewendet werden muss, um einen möglichst geringen Einfluss auf die Qualität der Lösung zu haben.

Vor dem Hintergrund der oben beschriebenen Nachteile ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung parenteral zu verabreichende Produkte für die

Anwendung in Spritzenpumpen so bereitzustellen, dass es möglich ist, die Arzneimittel steril, ohne erhöhten Kraftaufwand und unter Vermeidung von Verletzungsgefahren des medizinischen Personals und Kontamination des Arzneimittels in die benötigten 50 ml Spritzen zu überführen. Die parenteralen Produkte müssen zudem lagerstabil sein.

Beschreibung der Erfindung Die Erfindung beschreibt sterile Lösungen parenteral zu verabreichender Wirkstoffe in Kunststoffbehältnissen. Sterile Lösungen sind dabei im

Wesentlichen keimfreie wässrige Lösungen, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten. In der vorliegenden Erfindung wurde überraschend gefunden, dass 50 ml Tuben für die Aufnahme von parenteralen Lösungen geeignet sind.

Die erfindungsgemäße Lösung der Aufgabe besteht darin die im

intensivmedizinischen Bereich eingesetzten Arzneimittel (parenterale Produkte) direkt als gebrauchsfertige großvolumige 50 ml Lösungen bereitzustellen, so dass sie direkt ohne weiteres Verdünnen oder Mischen in Spritzenpumpen (verschiedener Hersteller und Bauarten) eingesetzt werden können. Im

Besonderen sieht die Erfindung vor die Arzneimittel in einer kollabierbaren Tube bereitzustellen, welche über einen Luer-Lock Anschluss direkt mit der Spritze verbunden werden kann.

Unter Parenteralia oder parenteralen Lösungen werden definitionsgemäß sterile Zubereitungen angesehen, die zur Injektion oder Infusion in den menschlichen Körper bestimmt sind.

Überraschend konnte gezeigt werden, dass verschiedene im

intensivmedizinischen Bereich eingesetzte Arzneimittel, als gebrauchsfertige 50 ml Lösungen in großvolumigen, kollabierbaren Tuben stabil gelagert werden können. Eine Auswahl an Lösungen der bevorzugten Medikamente Atracurium, Cis-Atracurium, Glycerintrinitrat (GTN), Midazolam und Sufentanil wird in den Beispielen näher beschrieben.

Lagerstabil ist ein Produkt danach, wenn es so lange in einem Behältnis chemisch stabil ist, dass eine Lagerhaltung sinnvoll ist, das heißt, dass die festgelegten Spezifikationen für das Produkt in dieser Zeit eingehalten werden. Diese Zeit liegt je nach Wirkstoff zwischen 12 und 36 Monaten. Bevorzugt zwischen 18 und 36 Monaten. Wenn möglich, so ist die Lagerung bei

Raumtemperatur vorzusehen. Einen Hinweis auf die Lagerstabilität geben Daten bei erhöhter Temperatur. So wird z.B. davon ausgagangen, dass ein Wirkstoff in wässriger Lösung für mindestens 18 Monate bei 25 °C stabil ist, wenn er für 6 Monate bei 40 °C stabil ist. Chemisch stabil ist ein Wirkstoff, wenn er in der Lösung nicht in unzumutbarem Maße zu pharmazeutisch unverträglichen Verunreinigungen abgebaut wird. Bei den meisten Wirkstoffen heißt das, dass der Wirkstoffgehalt nicht unter einen Wert von 95 % des Ausgangswertes sinkt. Wenn die Abbauprodukte nachweislich nicht toxisch sind kann auch eine andere Spezifikation für den Wirkstoffgehalt gelten, wie z.B. bei Atracurium. Nähere Angaben zur Stabilität pharmazeutischer Darreichungsformen, zu Vorgaben für den Gehalt des Wirkstoffs und zu zumutbaren Mengen von Verunreinigungen geben die Fachliteratur und die Arzneibücher.

Die Stabilität der Lösung in der Tube für mindestens 12, bevorzugt mindestens 18 Monate ist für die erfindungsgemäße Lehre wichtig, damit die Lösung in der Tube bis zur Aufnahme in eine Spritze gelagert werden kann.

Gemäß Arzneibuch enthalten Behälter für injektabile Produkte, die für die Aufnahme von 50 ml vorgesehen sind nicht weniger als 50 ml. Etwa 50 ml im Sinne dieser Erfindung ist entsprechend gleichbedeutend mit einem

Inhaltsvolumen von 50-60 ml.

Weitere Produkte, die in solchen Behältern denkbar sind, sind Lösungen der Wirkstoffe:

Adrenalin, Alfentanil, Alprostadil, Alteplase, Amiodaron, Argatroban,

Calciumgluconat, Clonidin, Ceftazidim, Ciclosporin, Clonazepam, Dalteparin, Danaparoid, Dihydralazin, Diltiazem, Dobutamin, Drotrecogin, Enalapril, Enoximon, Epoprostenol, Esketamin, Flunitrazepam, Fentanyl, Furosemid, Heparin, Hydrocortison, Insulin, Ketamin, Lepirudin, Levosimedan, Lidocain, Metamizol, Methylprednisolon, Metoprolol, Magnesiumsulfat, Milrinon, Morphin, Molsidomin, Nifedipin, Nimodipin, Noradrenalin, Orciprenalin, Propafenon, Piritramid, Propofol, Rocuronium, Sufentanil, Vasopressin.

Weiterhin konnte am Beispiel Midazolam und GTN gezeigt werden, dass auch eine terminale Sterilisation der Produkte in kollabierbaren Tuben möglich ist ohne die Qualität des Produktes zu beeinträchtigen. Unter einer terminalen Sterilisation im Sinne der Erfindung wird die Sterilisation des befüllten und verschlossenen Behältnisses bei erhöhter Temperatur verstanden, auch als Autoklavieren bezeichnet. Dies erlaubt es die parenteralen Lösungen, steril, stabil und zum direkten Einsatz in Spritzenpumpen bereitzustellen. Die

Sterilisation wird bevorzugt bei 121 °C für 15 Minuten durchgeführt. Eine geringere Temperatur für eine längere Zeit ist nach Arzneibuch auch möglich. Eine terminale Sterilisation der Lösung in einer Tube ist immer dann vorteilhaft, wenn bekannt ist, oder gezeigt wurde, dass dies in einem Glasbehältnis möglich ist, d.h. dass der Wirkstoff prinzipiell thermisch stabil ist. Ansonsten ist eine andere Methode zu wählen, um eine sterile Lösung zu gewährleisten. Die Verwendung von 121 °C für 15 Minuten hat den Vorteil, dass es sich hier um eine Standard-Methode zur Sterilisation von parenteralen Produkten handelt, die schnell und einfach durchzuführen ist. Die Definition einer Tube kann den Patentanmeldungen EP2435331 und

EP1883387 entnommen werden. Demnach ist eine Tube dadurch

gekennzeichnet, dass eine zu einer Röhre zusammengeschweißte Folie infolge der Verschweißung zu seinem der Öffnung bzw. dem Tubenkopf

gegenüberliegenden Ende spitz zuläuft. Die in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Tuben sind großvolumige etwa 50 ml umfassende Tuben. Es ist wichtig, dass die Lösungen in einem Volumen von etwa 50 ml abgefüllt werden und in einer Konzentration bereitgestellt werden, die eine gebrauchsfertige direkte Verabreichung erlaubt, damit bei der Befüllung einer Spritze für

Dosierpumpen der Schritt des Verdünnens entfällt, und dadurch die Verwendung einer Nadel obsolet wird.

Bevorzugte gebrauchsfertige parenterale Lösungen im Sinne der Erfindung sind die folgenden wässrigen Lösungen:

Atracurium 10 mg/ml; Cisatracurium; 10 mg/ml; Cisatracurium 5 mg/ml;

Amiodaron 6 mg/ml; Amiodaron 21 mg/ml; Clonidine 0,03 mg/ml; Dobutamin 5 mg/ml; Esketamin 5 mg/ml; Furosemid 5 mg/ml; Glycerintrinitrat (GTN); 1 mg/ml;

Insulin 1 lU/ml; Midazolam, 1 mg/ml; Midazolam, 2 mg/ml; Fentanyl, 50 μg ml;

Alfentanil 0,5 mg/ml; Morphin, 1 .2 mg/ml; Nimodipin 0.2 mg/ml; Noradrenalin,

0.06 mg/ml; Noradrenalin 0.12 mg/ml; Noradrenalin 0.18 mg/ml; Noradrenalin 0.36 mg/ml ; Noradrenalin 1.0 mg/ml; Sufentanil 15 μg ml; Sufentanil 10 μg ml;

Sufentanil 5 μg ml

Besonders bevorzugt sind folgende Lösungen:

Midazolam, 1 mg/ml; Midazolam, 2 mg/ml; Alfentanil 0,5 mg/ml; Sufentanil 10 μg ml; Glycerintrinitrat (GTN); 1 mg/ml Die Tuben sind aufgebaut aus starren oder halbstarren Folien und bestehen aus einer Trägerfolie, die als Barriereschicht dient. Als Barriereschicht (im folgenden auch luft- und flüssigkeitsundurchlässige Barriereschicht ) wird definitionsgemäß eine Schicht angesehen, die weniger Luft und Flüssigkeiten durchläset als PE (Polyethylen) oder PP (Polypropylen). Als luft- und flüssigkeitsundurchlässige Barriereschicht wird beispielsweise PCTFE (Polychlortrifluorethylen)

angenommen. Andere Barriereschichten können aus Aluminium, Polyester, Polyamid, aber auch Cylco Olefin Copolymer (COC) oder Ethylen Vinylalkohol Copolymer (EVOH), Polyethylenterephthalat PET, oder anderem Material bestehen, das die Eigenschaften einer Barriereschicht erfüllt. Des Weiteren ist die Trägerfolie mit einem Innen- und Außenmantel aus einem thermoplastischen Material überzogen. Die bevorzugte Tube ist aus einer Trägerfolie bestehend aus PCTFE mit einem Innen- und Außenmantel aus PP aufgebaut. Die

Barriereschicht ist notwendig, damit die Lösung gegen die Außenluft

feuchtigkeits- und luftdicht versiegelt ist, und eine versiegelte Umverpackung der Tube entfallen kann. Die Technik der Folie erlaubt im Gegensatz zu Behältern aus reinen thermoplastischen Materialien, die mittels blow-fill-seal Technologie hergestellt werden den Einsatz verschiedener Folien, die nicht thermoplastisch sein müssen. Somit ist eine größere Auswahl an Materialien möglich als bei der Herstellung von vergleichbaren Behältern, wie sie z.B. durch das Blow-Fill-Seal- Verfahren hergestellt werden. Der Tubenkopf besteht aus dem gleichen Material wie der Innen- und Außenmantel und weist einen weiblichen Luer-Lock

Anschluss auf. Der Luer-Lock Anschluss gewährleistet, dass die Tube ohne Verwendung einer Nadel an eine Spritze mit männlichen Luer-Lock Anschluss angeschraubt werden kann, und hierdurch die Verletzungsgefahr minimiert wird. Weiterhin kann der Tubenkopf durch eine Kunststoff- oder Aluminiumfolie versiegelt sein. Möglich ist ebenfalls eine Ausführung einer Tube, in der der Tubenkopf aus COC (Cyclo Olefin Copolymeren) besteht. Eine ähnliche Tube ist beispielsweise beschrieben in Patentanmeldung WO 2012/079180 der Firma Hoffmann Neopac AG.

Die vorliegende Erfindung ermöglicht es so durch Eindrehen einer

standardmäßigen 50 ml Spritze mit männlichem Luer Lock Anschluss die Kunststoffversiegelung zu durchbrechen und die fertige Infusionslösung ohne Kontaminationsrisiko und ohne Einsatz weiterer Kanülen oder anderer Hilfsmittel direkt in die Spritze aufzuziehen. Durch die Bereitstellung der Parenteralia als gebrauchsfertige 50 ml Lösungen entfallen jegliche weiteren Transfer- und Verdünnungs- oder Mischungsschritte.

Die flexible Ausgestaltung der eingesetzten Tube ermöglicht es zudem durch Kollabieren des Tubenkörpers die Lösung vollständig und ohne großen

Kraftaufwand in die 50 ml Spritze zu überführen.

Es konnte überraschend festgestellt werden, dass die Stabilität eines Wirkstoffes in einer parenteralen Darreichungsform, wenn sie in einer Tube, d.h. einem Kunststoffbehältnis sterilisiert und/oder aufbewahrt wird, davon abhängig ist, wie das Behältnis vorher behandelt wurde, das heißt, wie die Tube vor der Befüllung sterilisiert wurde. Es wurde festgestellt, dass z.B. für die Lagerung von Alfentanil, Atracurium, Cis- Atracurium, GTN oder Midazolam die Sterilisation der Tube durch Gamma- sterilisation erfolgen muss. Diese Methode führt jedoch bei der Befüllung mit Lösungen der Wirkstoffe Adrenalin, Amiodaron, Dobutamin, Fentanyl, Morphin oder Sufentanil nicht zu lagerstabilen Produkten. Für Sufentanil ist erfindungsgemäß eine Sterilisation der Tube mit Ethylenoxid vorzuziehen.

Für die Wirkstoffe Adrenalin, Amiodaron, Dobutamin, Fentanyl oder Morphin ist eine Dampfsterilisation die Methode der Wahl.

Eine Ausführungsform der Erfindung beschreibt eine sterile Lösung eines parenteral zu verabreichenden Wirkstoffs zum Einsatz in Dosierpumpen, die in einer kollabierbaren Tube bereitgestellt wird, wobei die Tube aus einer mehrschichtigen starren oder halbstarren Folie hergestellt ist, die mindestens eine Barriereschicht enthält, und am Tubenkopf mit einem weiblichen Luer-Lock Anschluss ausgestattet ist. Die Tube umfasst erfindungsgemäß ein Volumen von etwa 50 ml und die Lösung kann erfindungsgemäß direkt ohne Verdünnen in einer Dosierpumpe angewendet werden. Erfindungsgemäß ist die Lösung für mindestens 18 Monate in der Tube stabil.

Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung enthalten einen Wirkstoff ausgewählt aus Adrenalin, Alfentanil, Alprostadil, Alteplase,

Amiodaron, Argatroban, Calciumgluconat, Clonidin, Ceftazidim, Ciclosporin, Clonazepam, Dalteparin, Danaparoid, Dihydralazin, Diltiazem, Dobutamin, Drotrecogin, Enalapril, Enoximon, Epoprostenol, Esketamin, Flunitrazepam, Fentanyl, Furosemid, Heparin, Hydrocortison, Insulin, Ketamin, Lepirudin, Levosimedan, Lidocain, Metamizol, Methylprednisolon, Metoprolol,

Magnesiumsulfat, Milrinon, Morphin, Molsidomin, Nifedipin, Nimodipin,

Noradrenalin, Orciprenalin, Propafenon, Piritramid, Propofol, Rocuronium, Sufentanil, Vasopressin.

Besonders bevorzugt sind sterile Lösungen enthaltend einen der Wirkstoffe Midazolam, Glyceroltrinitrat (GTN), Atracurium, Sufentanil und Alfentanil.

In einer besonderen Ausführungsform wird die Tube vor der Befüllung mit einer Lösung eines parenteral zu verabreichenden Wirkstoffs mit Hilfe einer Methode sterilisiert, die auf den Wirkstoff abgestimmt ist, der in der Lösung enthalten ist. Im Besonderen sind dies Gamma-Strahlensterilisation, Etylenoxidsterilisation, Dampfsterilisation und Elektronenstrahlsterilisation. Erfindungsgemäß ist die Sterilisationsmethode zur Sterilisation der Tube für die Wirkstoffe Alfentanil, Atracurium, Cisatracurium, Glyceryltrinitrat oder Midazolam eine Gamma-Strahlensterilisation.

Erfindungsgemäß ist die Sterilisationsmethode zur Sterilisation der Tube für die Wirkstoffe Adrenalin, Amiodaron, Dobutamin, Fentanyl oder Morphin eine Dampfsterilisation.

Erfindungsgemäß ist die Sterilisationsmethode zur Sterilisation der Tube für den Wirkstoff Sufentanil eine Sterilisation durch Behandlung mit Ethylenoxid.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Lösung nach der Abfüllung in der Tube bei 121 °C terminal sterilisiert.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine der oben

beschriebenen Tuben dazu verwendet, eine Lösung aufzunehmen, die für die direkte Verwendung in einer Dosierpumpe geeignet ist. Die Tube muss dabei ein Volumen von etwa 50 ml umfassen, die Lösung kann direkt ohne Verdünnen in einer Dosierpumpe angewendet werden und die Lösung ist mindestens für 18 Monate in der Tube stabil.

Bevorzugte Ausführungsformen der Verwendung einer Tube für die Aufnahme einer Lösung, die für die direkte Verwendung in einer Dosierpumpe verwendet werden kann, beinhalten Lösungen mit einem der folgenden Wirkstoffe:

Atracurium, Cisatracurium, GTN oder Midazolam. Zur Lehre der vorliegenden Erfindung gehört außerdem ein Verfahren zur Befüllung einer großvolumigen Spritze die für den Einsatz in Dosierpumpen geeignet ist, mit einer der oben beschriebenen Lösungen wobei die Lösung direkt aus einer Tube in die Spritze aufgezogen wird. Ein bevorzugtes Verfahren zur Befüllung einer großvolumigen Spritze die für den Einsatz in Dosierpumpen geeignet ist, verwendet Lösungen, die einen der folgenden Wirkstoffe enthalten: Atracurium, Cisatracurium, GTN oder

Midazolam. Beispiele:

Die folgenden detaillierten Beispiele sind als rein beschreibende

Ausführungsbeispiele dargestellt und sind in keiner Weise als Beschränkungen der vorliegenden Erfindung auszulegen.

Beispiel 1 : Midazolam Lösung für Spritzenpumpen:

Die folgende Lösung 2 mg/ml Midazolam in Wasser für Injektionszwecke wurde hergestellt und in Tuben (Trägerfolie Polychlortrifluorethylen (PCTFE),

Ummantelung Polypropylen (PP), Kopf PP mit PP-Versiegelung) abgefüllt, die zuvor durch Gamma-Bestrahlung sterilisiert wurden.

Tabelle 1; Formulierung Midazolam 2 mg/ml

Anschließend wurden die Tuben terminal sterilisiert (15 min., 121 °C) und unter Bedingungen der ICH Richtlinie Q1 a für halbdurchlässige Behälter in

Stabilitätskammern (Bedingungen: 40 °C, 25 % RH) eingelagert. Tabelle 2; Stabilitätsdaten Midazolam 2 mg/ml, Bedingungen; 40 °C ± 2 °C, 2 i RH

Testparameter Spezifikation Ergebnisse

TO 6 Monate

Gehalt Midazolam UV 1.900 - 2.100 1.988 2.050 [mg/ml]

Verunreinigungen

(HPLC) [%]

Dihydromidazolam < 0.20 % n.d. 0.009

Desfluoromidazolam < 0.20 % 0.010 0.01 1

6/- -Midazolam < 0.20 % n.d. 0.006

O-Midazolam < 0.20 % n.d. 0.006

Lactam < 0.20 % 0.006 0.033

Quinazolin < 0.20 % n.d. 0.003

Unbekannte VU < 0.20 % RRT 0.14 - 0.053 RRT 0.14-0.048

(single, max.) RRT 0.76 - 0.023 RRT 0.17- 0.009

RRTO.31 -0.016

RRT 0.32-0.019

RRT 0.35- 0.006

RRT 0.48- 0.006

RRT 0.54-0.013

RRT 0.58-0.010

RRT 0.64-0.010

RRT 0.76-0.072

RRT 1.68- 0.006

Gesamte VU < 0.50 % 0.053 0.153

Beispiel 2: GTN Lösung für Spritzenpumpen

Die folgende Lösung 1 mg/ml GTN in Wasser für Injektionszwecke wurde hergestellt und in Tuben (Trägerfolie PCTFE, Ummantelung PP, Kopf PP mit PP-Versiegelung) abgefüllt, die zuvor durch Gamma-Bestrahlung sterilisiert wurden.

Tabelle 3: Formulierung GTN 1 mg/ml

Anschließend wurden die Tuben terminal sterilisiert (15 min., 121 °C) und unter Bedingungen der ICH Richtlinie Q1 a für halbdurchlässige Behälter in

Stabilitätskammern (Bedingungen: 25 °C, 40 % RH und 40 °C, 25 % RH) eingelagert. Tabelle 4; Stabilitätsdaten Glycerin Tri n (trat 1 mg/ml, Bedingungen; 40 °C ± 2 °C, 25 RH

Beispiel 3: Atracurium 10 mg/ml Lösung Tabelle 5; Formulierung Atracurium 10 mg/ml

Inhaltsstoff Menge pro 1 kg

Atracurium besilate * 11,5 g

0.1 % (w/w) Solution of

58,9 g

benzenesulfonic acid

90 % der nötigen Menge Wasser für Injektionszwecke wurden mit Stickstoff bis zu einem Restsauerstoffgehalt unter 0.2 mg/ml begast. Anschließend wurde Atracurium Besilat zugegeben und gerührt bis der Feststoff gelöst war.

Währenddessen wurde eine 0.1 %ige Lösung Benzolsulfonsäure hergestellt und für 15 min. gerührt. Durch Zusammenführen der beiden Lösungen wurde dann der pH Wert auf 3.4 eingestellt und weiterhin mit Stickstoff begast. Anschließend wurde mit Wfl auf das Endvolumen aufgefüllt und für weitere 30 min. unter Begasung gerührt. Anschließend wurde die Lösung durch einen Fluorodyne- Filter filtriert und unter aseptischen Bedingungen in Tuben (Trägerfolie PCTFE, Ummantelung PP, Kopf PP mit PP-Versiegelung) abgefüllt, die zuvor durch Gamma-Bestrahlung sterilisiert wurden.

Die produzierten Tuben wurden unter Bedingungen der ICH Richtlinie Q1 a für halbdurchlässige Behälter in Stabilitätskammern (Bedingungen: 5 °C, und 25 °C, 40 % RH) eingelagert.

Bei Atracurium handelt es sich um ein Kühlprodukt, dass bei 2 °C - 5 °C gelagert werden muss. Eine terminale Sterilisation ist auch im Glasvial nicht möglich. Tabelle 6; Stabilitätsdaten Atracurium 10 mg/ml, Bedingungen; 5 °C ± 3 °C

Tabelle 7; Stabilitätsdaten Atracurium 10 mg/ml, Bedingungen; 25 °C, 40 % RH

Testparameter Spezifikation Ergebnisse

Beispiel 4: Alfentanil 0.5 mg/ml

Tabelle 8: Formulierung Alfentanil 0.5 mg/ml

90 % der nötigen Menge Wasser für Injektionszwecke wurden mit Stickstoff bis zu einem Restsauerstoffgehalt unter 0.2 mg/ml begast. NaCI wurde zu der Lösung gegeben und anschließend wurde Alfentanil Hydrochlorid zugegeben und gerührt bis der Feststoff gelöst war.

Anschließend wurde mit Wfl auf das Endvolumen aufgefüllt und für weitere 30 min. unter Begasung gerührt. Anschließend wurde die Lösung durch einen Fluorodyne-Filter filtriert und in Tuben (Trägerfolie PCTFE, Ummantelung PP, Kopf PP mit PP-Versiegelung) abgefüllt, die zuvor durch Gamma-Bestrahlung sterilisiert wurden. Die Tuben wurden bei 121 °C 15 Minuten lang autoklaviert.

Tabelle 9 Stabilität.«! aten ; Alfentanil 0,5 mg/ml, Bedingungen; 25°C, 40 % RH

Unbekannte VU (single) NMTO.5% 0.122 0.321

Gesamt VU NMT 1.0% 0.122 0.321

Tabelle 10 Stabilitätsdaten i Älferitanil 0,5 mg/ml, Bedingungen; 40°C, 25 % RH

Beispiel 5

Versuche zur Bestimmung des Einflusses verschiedener Sterilisationsmethoden auf die Stabilität der in der Tube abgefüllten Produkte.

Tabelle 11; Formulierung Sufentanil 0.5 mg/ ml

90 % der nötigen Menge Wasser für Injektionszwecke wurden mit Stickstoff bis zu einem Restsauerstoffgehalt unter 0.2 mg/ml begast. NaCI wurde zu der Lösung gegeben und anschließend wurde Alfentanil Hydrochlorid zugegeben und gerührt bis der Feststoff gelöst war.

Anschließend wurde mit Wfl auf das Endvolumen aufgefüllt und für weitere 30 min. unter Begasung gerührt. Anschließend wurde die Lösung durch einen Fluorodyne-Filter filtriert und in Tuben (Trägerfolie PCTFE, Ummantelung PP, Kopf PP mit PP-Versiegelung) abgefüllt, die zuvor durch verschiedene

Behandlungsmethoden sterilisiert wurden. Die Tuben wurden bei 121 °C 15 Minuten lang autoklaviert. Tabelle 12 Ergebnisse nach terminaler Sterilisation, Verschiedene Vorbehandlung der Tube

Testparameter Spezifikation Ergebnisse

Gamma Etylen oxid E-Beam sterilisierte sterilisierte sterilisierte

Tube Tube Tube

Gehalt Sufentanil [mg/mL] 9.50 -10.50 9.14 9.66 8.02

[%] 95 - 105 91.36 96.57 80.2

Verunreinigungen

B NMTO.5% 2.685 0.019 5.958

C NMTO.5% 0.227 0.056 0.183

E NMTO.5% 0.1 12 0.089 0.020

1 NMTO.5% n.d 0.013 4.684

Größte unbekannte NMTO.5% RRT 0.48- 1.420 RRT 0.76-0.101 RRT 0.32 -0.735 Verunreinigung

Summe unbekannte NMT1.0% 1.694 0.429 1 1.945 Verunreinigungen