La présente invention a pour objet un procédé de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone-hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile.

L'invention vise notamment la créaction de liaison carbone-azote selon un procédé d'arylation de dérivés organiques azotés.

II existe de nombreux composés importants utilisés dans le domaine agrochimique et pharmaceutique, par exemple, les arylhydrazines qui résultent de l'arylation d'un composé nucléophile par création d'une liaison carbone- azote.

Une méthode classique d'arylation consiste à mettre en oeuvre la réaction d'Ullmann (Ullmann F. et Kipper H., Ber. dtsch. Chem. Ges. 1905,38, 2120- 2126), par chauffage prolongé des réactifs à haute température, en présence de cuivre catalytique ou stoechiométrique. Les réactions sont souvent limitées à l'utilisation d'iodures d'aryle et leurs rendements sont diminués par la formation compétitive des produits d'homocouplage biarylique.

Les réactions d'arylation font intervenir un catalyseur et plusieurs types de catalyseurs ont été décrits.

Le palladium a été utilisé par Buchwald et al, pour conduire notamment la réaction d'arylation d'indoles (Org. Lett. 2000,2, 1403-1406), en présence d'une base, dans le toluène à 80°C-100°C. Généralement, les rendements sont satisfaisants mais la température réactionnelle reste cependant élevée pour ce type de catalyseur à base de palladium.

Le cuivre a également été utilisé (Chiriac et al, Rev. Roum. Chim. 1969, 14, 1263-1267) pour effectuer l'arylation de sels sodiques de pyrazoles par l'iodobenzène en présence d'une quantité catalytique de cuivre, sous reflux de DMF. Les conditions décrites sont très dures, la température est de 153°C et la durée de la réaction est très longue de 30 à 40 heures.

Beletskaya et al (Tetrahedron Lett. 1998,39, 5617-5622) ont proposé d'associer le palladium au cuivre dans le cas de la N-arylation du benzotriazole.

La présence du cuivre est indispensable pour contrôler la sélectivité de la réaction. La catalyse est une catalyse de transfert de phase qui n'est pas aisée à mettre en oeuvre à l'échelle industrielle.

Par ailleurs, on a proposé selon WO 98/00399, de faire appel à un catalyseur au nickel mais celui-ci s'avère peu efficace pour effectuer l'arylation d'hétérocycles tels que l'imidazole.

Chen et al ont également décrit (J. Chem. RES. (S) 2000,367-369), l'arylation d'azoles à partir de sels de diaryliodonium, en présence d'un catalyseur au cobalt, dans des conditions de transfert de phase.

Buchwald et al (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729) ont récemment mis au point une méthode d'arylation de nucléophiles azotés catalysée par le cuivre. Son système catalytique, composé d'un catalyseur insensible à l'air, l'iodure cuivreux et du ligand trans-1, 2-diaminocyclohexane, permet l'arylation dans le dioxane à 110°C d'hétérocycles tels que les pyrazoles, indoles, le carbazole, le pyrrole, l'indazole, l'imidazole, la phtalazinone et le 7-azaindole.

L'inconvénient de ce procédé est que la température reste toujours élevée dans le cas de l'arylation effectuée par des chlorures d'aryle ou même par des iodures d'aryle.

L'objectif de la présente invention est de fournir un procédé palliant aux inconvénients précités et permettant de s'adresser à un très grand nombre de nucléophiles.

Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue l'objet de la présente invention, un procédé de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone- hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile apportant un atome de carbone ou un hétéroatome (HE) susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison C-C ou C-HE, caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur à base d'un élément métallique M choisi dans le groupe (VIII), (IB) et (IIB) de la classification périodique des éléments et d'au moins un ligand au moins bidenté comprenant au moins deux atomes de chélation qui sont au moins un atome d'oxygène et au moins un atome d'azote.

Selon une première variante du procédé de l'invention, on effectue une réaction d'arylation en faisant réagir un composé aromatique porteur d'un groupe partant et un composé nucléophile.

Selon une autre variante du procédé de l'invention, on effectue une réaction de vinylation ou d'alcynation en faisant réagir respectivement un composé présentant une double ou triple liaison en position a d'un groupe partant.

Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on utilise le terme « arylation » avec une signification extensive puisque l'on envisage la mise en oeuvre d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant, qui est, soit de type aliphatique insaturé, soit de type aromatique carbocyclique ou hétérocyclique.

Par « composé nucléophile », on entend un composé organique hydrocarboné aussi bien acyclique que cyclique et dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre, qui peut comprendre ou non une charge, de préférence un atome d'azote, d'oxygène, de soufre, de phosphore ou comprenant un atome de carbone susceptible de donner son doublet électronique.

Comme mentionné précédemment, le composé nucléophile comprend au moins un atome porteur d'un doublet libre qui peut être apporté par un groupe fonctionnel et/ou un carbanion.

A titre de groupes fonctionnels comprenant lesdits atomes et/ou de carbanions, on peut mentionner notamment les atomes et groupes suivants :

Selon une autre variante de l'invention, le composé nucléophile comprend au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique : le cycle comprenant généralement de 3 à 8 atomes.

II est à noter que lorsque le composé nucléophile comprend un groupe fonctionnel dont des exemples sont donnés ci-dessus qui porte une ou deux charges négatives, ledit composé se trouve alors sous une forme salifiée. Le contre-ion est généralement un cation métallique tel qu'un métal alcalin, de préférence le sodium, le lithium, un métal alcalino-terreux, de préférence le calcium ou le reste d'un composé organométallique tel que notamment magnésien ou zincique.

Un premier avantage du procédé de l'invention est d'effectuer la réaction à température modérée.

Un autre avantage est de pouvoir utiliser une large gamme d'agents d'arylation des nucléophiles non seulement les iodures d'aryle mais également les bromures d'aryle.

Un autre intérêt du procédé de l'invention est la possibilité de faire appel à une catalyse par le cuivre plutôt que le palladium, très avantageuse d'un point de vue économique.

Selon le procédé de l'invention, on associe un catalyseur à un ligand dont la caractéristique est d'être polydenté, au moins bidenté, tridenté voire-même tétradenté et de comprendre au moins deux atomes de chélation qui sont l'oxygène et l'azote.

Des exemples de ligands sont illustrés ci-après par des formules qui sont données à titre d'exemples et sans caractère limitatif.

Une première catégorie de ligands convenant à la mise en oeuvre de l'invention sont les ligands de type oxime, dioxime ou hydrazone.

Oximes

dans lesdites formules : - au moins l'un des groupes Ra et Rb comprend au moins un atome d'oxygène ou un groupe comprenant un atome d'oxygène, - Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités, - ou encore, Ra et Rb peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique, -au plus l'un des groupes Ra et Rb représente un atome d'hydrogène, -Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de préférence en Ci à C12 ; un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à C12 ; un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à C12 ; un groupe aryle ou arylalkyl de préférence en C6 à C12.

Comme mentionné ci-dessus, au moins l'un des groupes Ra et Rb comprend au moins un atome d'oxygène ou un groupe comprenant un atome d'oxygène et l'on peut citer les groupes tels que hydroxyle, éther, acyle, ester, sulfoxyde, sulfone, phosphine oxyde. Parmi les différents groupes, le groupe OH est préféré.

Dans les formules (la1) et (la2), les différents symboles peuvent prendre plus particulièrement la signification donnée ci-après.

Ainsi, Ra et Rb peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.

Plus précisément, Ra et Rb représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié, de préférence en Ci à C12, et encore plus préférentiellement en Ci à C4.

L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène, soufre, azote ou phosphore) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment-CO-.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, ester, amino ou alkyl et/ou arylphosphine) dans la mesure où ils n'interfèrent pas.

Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxyle, sulfonyl etc...

Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy en Ci à C4.

Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes arylkyle de préférence en C7 à C12, notamment benzyle ou phényléthyle.

Dans les formules générales (la,) et (la2), les groupes Ra et Rb peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, généralement en C3 à C8, de préférence à 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemples préférés de ce type de groupes, on peut citer les groupes cyclohexyle éventuellement substitués par des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Les groupes Ra et Rb peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale (Fi) :

dans laquelle : - q représente un nombre entier de 0 à 5, - Q un groupe choisi parmi un groupe alkyle linéaire ou ramifié, en Ci à C6, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié, en Ci à C6, un groupe alkylthio linéaire ou ramifié en Ci à C6, un groupe-N02, un groupe-CN, un atome d'halogène, un groupe CF3.

Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho-condensés, ortho-et péricondensés. On peut citer plus particulièrement un groupe naphtyl ; ledit cycle pouvant être substitué.

Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné polycyclique constitué par au moins 2 carbocycles saturés et/ou insaturés ou par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péricondensés. Généralement, les cycles sont en C3 à C8, de préférence en C6.

Comme exemples plus particuliers, on peut citer le groupe bornyle ou le groupe tétrahydronaphtalène.

Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle pouvant également être substitués.

Ra et Rb peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péri-condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués.

A titre d'exemples de groupements Ra et Rb de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, pyridyl, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle, phosphino et les groupes quinolyle, napthyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle.

Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier.

Ra et Rb peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, ou aromatique, monocyclique ou polycyclique comprenant deux ou trois cycles ortho-condensés ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. Ra et Rb forment préférentiellement un cycle de type cyclohexane ou fluorénone.

Dans les formules (la,) et (la2) des ligands de type oxime, Rc représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Ci-4.

Les ligands préférés de type oxime répondent à la formule (la,) dans laquelle Rc représente un atome d'hydrogène et Ra représente l'un des groupes suivants : Rs représente un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4.

On donne ci-après des exemples de ligands préférés : Salox Salox-Me 5-MeO-Salox -0 /\ /\ /\ N-OH N-OMe N-OMe OH OH OH Aldox 3-Py-Aldox - N N-OH N-N-OH

4-NEt2-Salox Benzophénoxime /\ /\ N N-OH OH N-OH Les ligands répondant aux formules (lai) ou (la2) sont des produits connus, décrits notamment par Hach, C. C. ; Banks, C. V. ; Diehl, H. ; (Org.

Synth. ; Coll. Vol. IV ; John Wiley and Sons, Inc. 1963,230-232.) IIS sont obtenus par réaction : - d'un aldéhyde ou d'une cétone répondant aux formules correspondantes : - dans lesdites formules (Ilai) ou (IIa2), Ra et Rb ont la signification donnée dans les formules (la,) ou (la2).

-avec l'hydroxylamine ou dérivé répondant à la formule (IIa3) : - dans ladite formule (IIa3), Rc représente un atome d'hydrogène ou a la signification donnée dans les formules (la1) ou (la2).

Les ligands préférés de type oxime mis en oeuvre dans le procédé de l'invention contiennent un atome d'oxygène apporté par le groupe hydroxyle d'un reste d'aldéhyde salicylique. Ils résultent préférentiellement de la réaction de l'aldéhyde salicylique avec l'hydroxylamine ou la O-méthylhydroxylamine.

Dioximes dans ladite formule : -Ra et Rb, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2) à l'exception de l'atome d'oxygène dont la présence n'est pas obligatoire, -Ra eVou Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène,

- Ra et Rb-peuvent former un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, substitué ou non, ayant de 5 à 6 atomes, - Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de préférence en Ci à C12 ; un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à C12 ; un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à C12 ; un groupe aryle ou arylalkyl de préférence en C6 à C12.

- Rd, Re, identiques ou différents, représentent : . un atome d'hydrogène, . un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement porteur d'un atome d'halogène, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un atome d'halogène, - m est égal à 0,1, 2 ou 3, de préférence, égal à 0 ou 1, Les ligands préférés de type dioxime répondent à la formule (Ibi) dans laquelle Rc représente un atome d'hydrogène, m est égal à 0 et Ra et Rb représentent un groupe méthyle ou forment un cycle de type cyclohexane.

Les ligands répondant aux formules (Ibi) résultent de la réaction : - d'une dicétone, de préférence a-ou ß dicétone répondant à la formule : -dans ladite formule, Ra et Rb, Rd et Re, et m ont la signification donnée dans la formule (Ibi), - avec l'hydroxylamine ou un dérivé répondant à la formule (Ila3).

Les ligands préférés de type dioxime résultent de la réaction de la 2,3- butanedione ou de 1, 2-cyclohexanedione et de l'hydroxylamine. Ils sont décrits notamment par Hach, C. C. ; Banks, C. V. ; Diehl, H. ; (Org. Synth. ; Coll. Vol. IV ; John Wiley and Sons, Inc. 1963,230-232).

On donne ci-après des exemples de ligands préférés : DMG Nioxime y N N-OH N, N-OH OH OH

Hydrazones dans lesdites formules : - Ra et Rb, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (la,) et (la2), - au moins l'un des groupes Ra et Rb comprend au moins un atome d'oxygène ou un groupe comprenant un atome d'oxygène, - Ra et/ou Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène, - Rc, identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène, ont les significations données dans les formules (Ia1) et (la2) et représentent également un groupe-CO-NH2.

Les ligands préférés de type hydrazone répondent aux formules (Ic1) ou (Ic2) dans lesquelles les groupes Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Ra représente l'un des groupes Rs représente un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4.

Les ligands de type hydrazone résultent de la réaction : - d'un aldéhyde ou d'une cétone répondant aux formules correspondantes : - dans lesdites formules (Ilci) ou (Ilc2), Ra et Rb ont la signification donnée dans les formules (Ici) ou (Ic2).

- avec une hydrazine ou dérivé répondant à la formule (Ilcs), de préférence le O-méthylhydroxylamine. -dans ladite formule (llc3), Rc, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (Ici) ou (Ic2).

Les ligands préférés de type hydrazone mis en oeuvre dans le procédé de l'invention contiennent un atome d'oxygène apporté par le groupe hydroxyle d'un reste d'aldéhyde salicylique. Ils résultent préférentiellement de la réaction de l'aldéhyde salicylique avec une hydrazine ou une hydrazine N-substituée ou N, N-disubstituée de préférence par un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

On donne ci-après des exemples de ligands préférés : Salzone Me-Salzone Me2-Salzone Py-semizone \1 tH2 N N - N N me O OH 2 Une deuxième catégorie de ligands convenant à la mise en oeuvre de l'invention sont les liqands tridentés : dans lesdites formules : - RAA représente le reste d'un acide aminé, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Ci à C12 éventuellement porteur d'un groupe fonctionnel, un groupe aryle ou arylalkyle C6 à Cis ou un groupe fonctionnel, de préférence un groupe hydroxyle, - Ra et/ou Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène, - Ra et Rb, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (la,) et (la2).

Dans les formules (Id,) et (Id2), RM représente un groupe alkyle susceptible de porter un groupe fonctionnel et l'on peut citer entre autres, un <BR> <BR> groupe-OH, -NH2,-CO-NH2,-NH-C (NH)-NH2 (guanidine), -COOH,-SH,-S- CH3 ou un groupe imidazole.

Les ligands préférés de type tridentés répondent aux formules (Id,) ou (Id2) dans lesquelles RAA représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Ra représente l'un des groupes suivants : Rs représente un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4.

Les ligands de formule (Id,) et (Id2) résultent de la réaction : - d'un aldéhyde ou d'une cétone répondant aux formules correspondantes : - dans lesdites formules (Ildi) ou (IId2), Ra et Rb ont la signification donnée dans les formules (Id1) ou (Id2), - avec un acide aminé et plus particulièrement la glycine, la cystéine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'histidine.

On peut se référer aux acides aminés couramment utilisés (cf.

VOLHARDT, Chimie Organique, Editions Universitaires 1990, chapitre 27, p.

1230.) Les acides aminés peuvent être mis en oeuvre sous forme salifiée, de préférence sous forme d'un sel de sodium ou sous forme d'ammonium- carboxylate de type « zwittérion".

On donne ci-après un exemple de ligand préféré : Une troisième catégorie de ligands convenant à la mise en oeuvre de l'invention sont les ligands tétradentés :

dans lesdites formules : - Ra, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (la,) et (la2) - Rb, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2) - Ra et/ou Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène, - symbolise un lien valentiel, un groupe-HN-CO-NH-ou un squelette de formule générale (F2) ou (F3) : dans les formules (F2) et (F3) : - Rf et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités ; - ou encore, Rf et Rg peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique, -Ar1 et Ar2 symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques, carbocycliques ou hétérocycliques, substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes, - x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par ap et les groupements imine.

Dans les formules (lei) et (le2), les symboles Ra et Rb peuvent prendre la signification donnée pour les formules (lai) et (la2).

Les ligands préférés de type tétradentés répondent à la formule (le1) ou (le2) dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène et Ra représente l'un des groupes suivants :

Rs représente un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4.

Dans les formules (F2) et (F3), les symboles Rf et Rg peuvent prendre la signification donnée pour Ra et Rb dans les formules (la,) et (la2).

D'une manière préférée, Rf est identique à Rg.

Egalement, Rf et Rg peuvent être également liés pour représenter des groupes carbocycliques ou hétérocycliques, mono-ou polycycliques, saturés, insaturés ou aromatiques, de préférence bicycliques ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes de carbone dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6.

Rf et Rg peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique. Rf et Rg forment préférentiellement un cycle de type cyclohexane.

A titre illustratif de groupes, on peut mentionner notamment les groupes cycliques suivants : Sont particulièrement intéressants, les composés de formule générale (F2) dans laquelle : - Rf et Rg représentent tous deux un groupement phényle ou naphtyl, - Rf et Rg sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un cycle tel que le cyclohexane.

Dans la formule (F3), Ar, et Ar2 figurent ensemble un groupement aromatique qui peut être un carbocycle ayant de 6 à 12 atomes de carbone ou un hétérocycle ayant de 5 à 12 atomes.

Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par « aromatique » la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par J. March « Advanced Organic Chemistry", 4ème ed., John Wiley & Sons, 1992, pp 40 et suivantes.

Dans le cadre de la présente invention, le dérivé aromatique peut être monocyclique ou polycyclique.

Dans le cas d'un dérivé monocyclique, il peut comporter au niveau de son cycle un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de

phosphore, de soufre et d'oxygène. Selon un mode privilégié, il s'agit d'atomes d'azote non substitué par un atome d'hydrogène.

A titre illustratif des dérivés hétéroaromatiques monocycliques convenant à la présente invention, on peut notamment citer les dérivés pyridinique, pyrimidinique, pyridazinique et pyrazinique.

Les atomes de carbone du dérivé aromatique peuvent également être substitués. Deux substituants vicinaux présents sur le cycle aromatique peuvent également former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné de préférence aromatique et comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome. Le dérivé aromatique est alors un dérivé polycyclique.

A titre illustratif de ce type de composés, on peut notamment citer les dérivés du naphtalène, de la quinoléine et de l'isoquinoléine.

A titre représentatif des composés répondant à la formule générale (F3), on peut plus particulièrement citer ceux dans lesquels Ari et Ar2 figurent ensemble soit un groupement dérivant du diphényl-2, 2'-diyle, soit un groupement dinaphtyle-2, 2'-diyle.

A titre illustratif de groupes , on peut mentionner notamment les groupes cycliques suivants : Les ligands répondant aux formules (le,) ou (le2) sont des produits connus.

Ils sont obtenus par réaction : - d'un aldéhyde ou d'une cétone répondant aux formules correspondantes : - dans lesdites formules (Ilai) ou (Ila2), Ra et Rb ont la signification donnée dans les formules (la,) ou (la2).

- avec une diamine répondant à la formule (Ile3) : H2N-w-NH2 (Ile3) -dans ladite formule (lle3), t a la signification donnée dans les formules (le1) ou (le2) et symbolise un groupe-HN-CO-NH-ou un squelette de formule générale (F2) ou (F3).

Les ligands préférés de type tétradenté mis en oeuvre dans le procédé de l'invention contiennent un atome d'oxygène apporté par le groupe hydroxyle d'un reste d'aldéhyde salicylique. Ils résultent préférentiellement de la réaction de l'aldéhyde salicylique avec l'urée, la 1, 2-cyclohexanediamine, la 1,2- diphényléthylènediamine, l'éthylènediamine.

On donne ci-après des exemples de ligands préférés : Trans-Chxn-Salen Carbosalzone o /HN NH p 1 1 N N-N N- OH HO salez Salen C-, - N N- OH HO Parmi tous les différents ligands précités, ceux qui sont préférés contiennent un reste de l'aldéhyde salicylique.

Ils sont plus particulièrement de type oxime ou hydrazone.

Les différents ligands intervenant dans le procédé de l'invention sont des produits connus.

Leur quantité est mise en oeuvre en fonction de la quantité de l'élément métallique M du catalyseur qui est de préférence le cuivre.

Elle est généralement telle que le rapport entre le nombre de moles de ligand et le nombre de moles de métal varie entre 2 et 1.

II est à noter que le ligand peut être introduit de manière concomitante au composé apportant l'élément métallique catalytique. Toutefois, l'invention inclut également le cas où un complexe métallique est préparé auparavant par réaction du composé apportant l'élément métallique catalytique M et du ligand. puis isolé.

La réaction de ce complexe métallique ligandé permet également de catalyser les réactions selon l'invention et plus particulièrement la réaction d'arylation.

Ce complexe peut être préparé extemporanément, ou in situ avant ou en cours de réaction, en additionnant séparément le ligand et l'élément métallique au début de la réaction.

Le procédé de l'invention intéresse un nombre important de composés nucléophiles et des exemples sont donnés ci-après, à titre illustratif et sans aucun caractère limitatif.

Une première catégorie de substrats auxquels s'applique le procédé de l'invention sont les dérivés organiques azotés et plus particulièrement, les amines primaires ou secondaires ; les dérivés d'hydrazine ou d'hydrazone ; les amides ; les sulfonamides ; les dérivés de l'urée, les dérivés hétérocycliques de préférence azotés et/ou soufrés.

Plus précisément, les amines primaires ou secondaires peuvent être représentées par une formule générale : Ri R2NH (Illa) dans ladite formule (Illa) : - Ri, R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou ont la signification donnée pour Ra et Rb dans les formules (la,) et (la2), - au plus l'un de Ri et R2 représente un atome d'hydrogène.

Les amines mises en oeuvre préférentiellement répondent à la formule (Illa) dans laquelle Ri, R2, identiques ou différents représentent un groupe alkyle de Ci à C, 5, de préférence de Ci à Clo, un groupe cycloalkyle de C3 à Cs, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyl de Ce à C12.

Comme exemples plus particuliers de groupes Ri et R2, on peut mentionner les groupes alkyle de Ci à C4, phényle, naphtyl ou benzyle.

Comme exemples plus spécifiques d'amines répondant à la formule (Illa), on peut mentionner l'aniline, la N-méthylaniline, la diphénylamine, la benzylamine, la dibenzylamine.

II est à noter que le groupe amino peut être sous forme d'anions. Le contre-ion est alors un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin et plus préférentiellement le soduim ou le potassium. Comme exemples de tels composés, on peut citer l'amide de sodium ou de potassium.

D'autres composés nucléophiles susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont les dérivés de l'hydrazine répondant aux différentes formules (Illb), (Illc) ou (Illd) : NH2-NH-COOR3 (Illb) NH2-NH-COR4 (Illc) NH2-N = C-R5R6 (Illd) dans lesdites formules (Illc) à (iliad), - R3, R4, R5, R6, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (11 la).

Les groupes Ra. R4, R5, R6, représentent plus particulièrement un groupe alkyle de Ci à 15, de préférence de Ci à Clo, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyle de C6 à C12.

Dans les formules (Illb) à (Illd), R3 représente préférentiellement un groupe tertiobutyle, R4 un groupe méthyle ou phényle et R5, R6, un groupe phényle.

L'invention vise également les composés de type amide répondant plus particulièrement à la formule (Ille) : R7-NH-CO-R8 (Ille) dans ladite formule (Ille), R7et R8 ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (IIIa).

Comme exemples de composés de formule (Ille), on peut citer : l'oxazolidine-2-one, le benzamide, l'acétamide.

L'invention s'applique également à des composés de type sulfonamide.

Ils peuvent répondre à la formule suivante : R9-S02-NH-R1o (ills dans ladite formule (Ill0, Rg et Rio ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (IIIb).

Comme exemples de composés de formule (Illfl, on peut citer le tosylhydrazide.

Comme autres types de substrats nucléophiles, on peut mentionner les dérivés de l'urée tels que les guanidines et qui peuvent être représentées par la formule (IIIg) : dans ladite formule (Illg), les groupes Ru, identiques ou différents, ont la signification donnée pour RI et R2 dans la formule (Illa).

Comme exemples de composés de formule (Illg), on peut citer la N, N, N', N'-tétraméthylguanidine.

Des subtrats nucléophiles tout à fait bien adaptés à la mise en oeuvre du procédé de l'invention sont les dérivés hétérocycliques comprenant au moins un atome nucléophile tel qu'un atome d'azote, de soufre ou de phosphore.

Plus précisément, ils répondent à la formule générale (Illh) :

#(R12)n (IIIh) dans ladite formule (Ilih) : A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système hétérocyclique, aromatique ou non, monocyclique ou polycyclique dont l'un des atomes de carbone est remplacé par au moins un atome nucléophile tel qu'un atome d'azote, de soufre ou de phosphore, - Ri2, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle, - n représente le nombre de substituants sur le cycle.

L'invention s'applique notamment aux composés hétérocycliques monocycliques répondant à la formule (Illh) dans laquelle A symbolise un hétérocycle, saturé ou non, ou aromatique comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle pouvant comprendre de 1 ou 3 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène et dont au moins l'un d'entre eux est un atome nucléophile tel que NH ou S.

A peut également réprésenter un composé hétérocyclique polycyclique défini comme étant constitué par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péri-condensés ou soit un groupe constitué par au moins un carbocycle aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péri- condensés.

II est également possible de partir d'un substrat résultant de l'enchaînement d'un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique tel que précité et d'un carbocycle saturé, insaturé ou aromatique. Par carbocycle, on entend de préférence un cycle de type cycloaliphatique ou aromatique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6.

II est à noter que les atomes de carbone de l'hétérocycle peuvent éventuellement être substitués, dans leur totalité ou pour une partie d'entre eux seulement par des groupes R12.

Le nombre de substituants présents sur le cycle dépend du nombre d'atomes dans le cycle et de la présence ou non d'insaturations sur le cycle.

Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier.

Dans la formule (Illh), n est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 0 ou 1.

Des exemples de substituants sont donnés ci-dessous mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif.

Le ou les groupes R12, identiques ou différents, représentent préférentiellement l'un des groupes suivants : . un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, de Ci à C6, de préférence de Ci à C4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyl, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un groupe alcényle ou alcynyle, linéaire ou ramifié, de C2 à C6, de préférence, de C2 à C4, tel que vinyle, allyle, . un groupe alkoxy ou thioéther linéaire ou ramifié, de Ci à C6, de préférence de Ci à C4 tel que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, un groupe alkényloxy, de préférence, un groupe allyloxy ou un groupe phénoxy, . un groupe cyclohexyle, phényle ou benzyle, . un groupe ou fonction tel que : hydroxyle, thiol, carboxylique, ester, amide, formyle, acyle, aroyle, amide, urée, isocyanate, thioisocyanate, nitrile, azoture, nitro, sulfone, sulfonique, halogène, pseudohalogène, trifluorométhyle.

La présente invention s'applique tout particulièrement aux composés répondant à la formule (Illh) dans laquelle le ou les groupes R12 représentent plus particulièrement un groupe alkyle ou alkoxy.

Plus particulièrement, le reste A éventuellement substitué représente, l'un des cycles suivants : -un hétérocycle monocyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes :

- un bicycle comprenant un carbocycle et un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes : - un tricycle comprenant au moins un carbocycle ou un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes : Comme exemples de composés hétérocycliques, on préfère utiliser ceux qui répondent à la formule (Illh) dans laquelle A représente un cycle tel que : imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tétrazole, indole, pyrole, phtalazine, pyridazine, oxazolidine.

Pour ce qui est des composés nucléophiles susceptibles d'être également mis en oeuvre dans le procédé de l'invention, on peut citer également les composés de type alcool ou de type thiol qui peuvent être représentés par la formule suivante : R13-Z (Illi) dans ladite formule (Illi) : - R13 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes et a la signification donnée pour R, ou R2 dans la formule (Illa), - Z représente un groupe de type OM1 ou SM, dans lequel Mi représente un atome d'hydrogène ou un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin.

Les composés préférés répondent à la formule (Illi) dans laquelle R13 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou

aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités.

Plus précisément, R13 représente préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone.

L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non, ou une triple liaison.

Comme mentionné pour Ra défini dans la formule (la1) ou (la2), la chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome, un groupe fonctionnel ou porteuse d'un ou plusieurs substituants.

Dans la formule (Illi), R13 peut également représenter un groupe carbocyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle ; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre, d'oxygène ou de phosphore ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique, monocyclique, de préférence, phényle, pyridyl, furyle, pyrannyle, thiofényle, thiényle, phospholyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyrolyle ou polycyclique condensé ou non, de préférence, naphtyl.

Dès lors que R13 comprend un cycle, celui-ci peut être également substitué. La nature du substituant peut être quelconque dans la mesure où il n'interfère pas avec la réaction principale. Le nombre de substituants est généralement au plus de 4 par cycle mais le plus souvent égal à 1 ou 2. On peut se référer à la définition de R12 dans la formule (ill).

L'invention vise également le cas où R13 comprend un enchaînement de groupes aliphatiques et/ou cycliques, carbocycliques et/ou hétérocycliques.

Un groupe aliphatique acyclique peut être relié à un cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyl etc...

On vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes aralkyl ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle.

L'invention envisage également un enchaînement de groupes carbocycliques et/ou hétérocycliques et plus particulièrement un enchaînement de groupes phényle séparés par un lien valentiel ou un atome ou groupe fonctionnel G tel que : oxygène, soufre, sulfo, sulfonyl, carbonyle, carbonyloxy, imino, carbonylimino, hydrazo, alkylène (Ci-Cio, de préférence en C1)-diimino.

Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Les composés préférés de formule (Illi) répondent plus particulièrement à la formule générale (Illii) : dans laquelle : - B symbolise le reste d'un groupe carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique ou un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs groupes carbocycliques aromatiques monocycliques, - R14 représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, - Z représente un groupe de type OM1 ou SM, dans lequel M1 représente un atome d'hydrogène ou un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin.

- n'est un nombre inférieur ou égal à 5.

Comme exemples de substituants R14, on peut se référer à ceux de formule R12définis dans la formule (Illh).

Parmi les composés de formule (illit), on met en oeuvre plus particulièrement ceux dont le reste (B) représente : - un groupe carbocyclique aromatique monocyclique ou polycyclique avec des cycles pouvant former entre eux un système orthocondensé répondant à la formule (F4) : dans ladite formule (F4), m représente un nombre égal à 0,1 ou 2 et les symboles R14 et n'identiques ou différents ayant la signification donnée précédemment, - un groupe constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs groupes carbocycliques aromatiques monocycliques répondant à la formule (F5) :

dans ladite formule (F5), les symboles R14 et n'identiques ou différents ont la signification donnée précédemment, p est un nombre égal à 0,1, 2 ou 3 et w représente un lien valentiel, un groupe alkylène ou alkylidène de Ci à C4 de préférence, un groupe méthylène ou isopropylidène ou un groupe fonctionnel tel que G.

Les composés de formule (Illi) mis en oeuvre préférentiellement répondent aux formules (F4) et (F5) dans lesquelles : - R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe _CHO, un groupe-NO2, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone, et plus préférentiellement méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, - w symbolise un lien valentiel, un groupe alkylène ou alkylidène ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'oxygène, - m est égal à 0 ou 1, - n'est égal à 0, 1 ou 2, - p est égal à 0 ou 1.

A titre illustratif de composés répondant à la formule (Illi), on peut mentionner plus particulièrement : - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F4) dans laquelle m et n'sont égaux à 0, tels que le phénol, le thiophénol, - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F4) dans laquelle m est égal à 0 et n'est égal à 1, tels que l'hydroquinone, la pyrocatéchine, la résorcine, les alkylphénols, les alkylthiophénols, les alkoxyphénols, l'aldéhyde salicylique, le p-hydroxybenzaldéhyde, le salicylate de méthyle, l'ester méthylique de l'acide p-hydroxybenzoique, les chlorophénols, les nitrophénols, le p-acétamidophénol, - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F4) dans laquelle m est égal à O et n'est égal à 2, tels que les dialkylphénols, la vanilline, l'isovanilline, l'hydroxy-2 acétamido-5 benzaldéhyde, l'hydroxy-2 propionamido-5 benzaldéhyde, l'allyloxy-4 benzaldéhyde, les dichlorophénols, la méthylhydroquinone, la chlorohydroquinone, - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F4) dans laquelle m est égal à 0 et n'est égal à 3, tels que la bromo-4 vanilline, l'hydroxy-4 vanilline, les trialkylphénols, le trinitro-2,4, 6 phénol, le dichloro-2, 6 nitro-4

phénol, les trichlorophénols, les dichlorohydroquinones, le diméthoxy-3,5 hydroxy-4 benzaldéhyde, - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F4) dans laquelle m est égal à 1 et n'est supérieur ou égal à 1, tels que les dihydroxynaphtalène, le méthoxy-4 naphtol-1, le bromo-6 naphtol-2, - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F5) dans laquelle p est égal à 1 et n'est supérieur ou égal à 1, tels que le phénoxy-2 phénol, le phénoxy-3 phénol, la phénylhydroquinone, le dihydroxy-4, 4' biphényl, l'isopropylidène diphénol-4, 4' (bis phénol-A), le bis (hydroxy-4 phényl) méthane, le bis (hydroxy-4 phényl) sulfone, le bis (hydroxy-4 phényl) sulfoxyde, le tétrabromo bis-phénol A.

D'autres composés nucléophiles susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont les dérivés hydrocarbonés comprenant un carbone nucléophile.

On peut citer plus particulièrement les anions de type malonate comprenant un groupement-OOC-HC-COO-.

On peut mentionner les anions malonate d'alkyle ou cyanomalonate d'alkyle répondant respectivement aux formules (Illji) et (IIIj2) : R15 - OOC - C-(R15'') - COO - R15' (IIIj1) R15-OOC-C (R15")-CN (Illj2) dans lesdites formules (Illjl) et (IIIj2), : - R15 et Ri5', identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes dans le groupe alkyle, de préférence de 1 à 4 atomes, -R15"représente : . un atome d'hydrogène, . un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone, . un groupe phényle, . un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, . un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone.

On peut citer également les anions de type malodinitrile comprenant un groupement NC-C (Ri5")-CN dans lequel R15"a la signification donnée précédemment.

Conviennent également les composés de type nitrile qui peuvent être représenter par la formule (Illk) : R16-CN (Ilik) dans ladite formule, Rie est de nature quelconque et a la signification donnée pour Ri et représente également un cation métallique, de préférence un cation alcalin, et encore plus préférentiellement le lithium, le sodium ou le potassium.

Pour la signification de R16, on peut se référer notamment aux significations de Ri.

Comme exemples de nitriles, on peut mentionner l'acétonitrile, le cyanobenzène éventuellement porteur d'un ou plusieurs substituants sur le cycle benzénique ou la cyanhydrine d'éthanal CH3CH (OH) CN.

Sont également susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention, les composés de type acétylénure.

Ils peuvent être schématisés par la formule (Illm) : <BR> <BR> <BR> R C C~<BR> <BR> 7 (Illm) dans ladite formule, R17 est de nature quelconque et le contre-ion est un cation métallique de préférence un atome de sodium ou de potassium.

Pour la signification de R17, on peut se référer aux significations de Ri.

Comme exemples plus particuliers, on peut citer l'acétylure ou le diacétylure de sodium ou de potassium.

Comme autres classes de composés nucléophiles pouvant être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention, on peut citer les composés de type profène et dérivés que l'on peut représenter par la formule suivante : Ri8-HC-COO-R19 (Illn) dans ladite formule : - Rie a la signification donnée pour Ri, - Ri9 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes dans le groupe alkyle, de préférence de 1 à 4 atomes.

Les composés préférés sont ceux qui répondent à la formule (Illn) dans laquelle Ris représente un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone et un groupe aryle ayant 6 ou 12 atomes de carbone, ou un hétérocycle azoté ayant 5 ou 6 atomes.

Une autre catégorie de nucléophiles susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont les amino-acides et leurs dérivés :

dans cette formule : - RAA représente le reste d'un acide aminé, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Ci à C12 éventuellement porteur d'un groupe fonctionnel, un groupe aryle ou arylalkyl C6 à C12 ou un groupe fonctionnel, de préférence un groupe hydroxyle, - R2o et R21 ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (Illa), - Rh représente un atome d'hydrogène, un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe alkyle Ci à 12.

Dans la formule (Illo), RAA représente un groupe alkyle susceptible de porter un groupe fonctionnel et l'on peut citer entre autres, un groupe-OH, -NH2,-CO-NH2,-NH-CNH-,-HN-C (O)-NH2-,-COOH,-SH,-S-CH3 ou un groupe imidazole, pyrole ou pyrazol.

On peut citer comme exemples d'acides aminés, la glycine, la cystéine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'histidine.

On peut également mentionner à titre de composés nucléophiles, ceux comprenant un carbanion et dont le contre-ion est un métal et répondant aux formules suivantes : dans lesquelles : - le groupe R22 représente : . un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone,

. un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone, . un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe phényle, . un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène.

. un groupe hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, comprenant de préférence 5 ou 6 atomes et comprenant comme hétéroatome, le soufre, l'oxygène ou l'azote, - les groupes R22'et R22"représentent un atome d'hydrogène ou un groupe tel que R22, - deux des groupes R22, R22'et R22 peuvent être reliés ensemble pour former un carbocycle ou un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone, - M2 représente un élément métallique du groupe (IA) de la classification périodique des éléments, - M3 représente un élément métallique des groupes (IIA), (IIB) de la classification périodique des éléments, - Xi représente un atome de chlore ou de brome, - v est la valence du métal M3, - w est égal à 0 ou 1.

Dans le présent texte, on se réfère ci-après à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n°1 (1966).

Parmi les composés de formule (ills,) à (IlIp3), ceux qui sont préférés font intervenir comme métaux, le lithium, le sodium, le magnésium ou le zinc et Xi représente un atome de chlore.

Les groupes R22, R22 et R22 sont avantageusement un groupe alkyle C1- C4, un groupe cyclohexyle ou phényle ; ou lesdits groupes peuvent former un cycle benzénique ou pyridinique ou thiofénique.

Comme exemples, on peut citer le n-butyllithium, le t-butyllithium, le phényllithium, le bromure ou le chlorure de méthyl-ou éthyl-ou phénylmagnésium, le diphénylmagnésium, le diméthyl-ou diéthylzincique, le cyclopentadiènezincique, le chlorure ou le bromure d'éthylzinc.

Comme composés nucléophiles de toute autre nature, on peut également mentionner les composés phosphorés ou phosphorés et azotés et plus particulièrement ceux répondant aux formules suivantes - les phosphures de formule (R23) 2-P (Illq) - les phsophines de formule (R23)3 - P (IIIr) - les azayldiures de phosphonium de formule (R23)3 - P+ - N2- (IIIs) - les azayliures de phosphonium de formule (R23) 3-P-N-R24 (Illt) dans les formules (Illq) à (Illt), les groupes R23, identiques ou différents et le groupe R24 représentent : . un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone, . un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe phényle, . un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène.

Comme exemples plus particuliers de composés phosphorés, on peut citer notamment la tricyclohexylphosphine, la triméthylphosphine, la triéthylphosphine, la tri-n-butylphosphine, la triisobutylphosphine, la tri-tert- butylphosphine, la tribenzylphosphine, la dicyclohexylphénylphosphine, la triphénylphosphine, la diméthylphénylphosphine, la diéthylphénylphosphine, la di-tert-butylphénylphosphine.

Comme autres composés nucléophiles susceptibles d'être mis en oeuvre, on peut faire appel aux acides boroniques ou dérivés et plus particulièrement à ceux répondant à la formule suivante : O - Q1 # R25-B O-Q2<BR> (III@) dans laquelle : - R25 représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique,

-Q1, Q2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe R25 Plus précisément, l'acide boronique répond à la formule (Illu) dans lesquelles le groupe R25 représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique. Ainsi, R25 peut prendre les significations données précédemment pour B dans la formule (Illii). Toutefois, R25 représente plus particulièrement un groupe carbocyclique tel qu'un groupe phényle, naphtyl ou un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe pyrrolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, 1, 3-thiazolyle, 1,3, 4-thiadiazolyle ou thiényle.

Le cycle aromatique peut être également substitué. Le nombre de substituants est généralement au plus de 4 par cycle mais le plus souvent égal à 1 ou 2. On peut se référer à la définition de R12 de la formule (Illh) pour des exemples de substituants.

Les substituants préférés sont les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe cyano, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle.

En ce qui concerne Q1, Q2, identiques ou différents, ils représentent plus particulièrement un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique acyclique, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, saturé ou comprenant une ou plusieurs insaturations sur la chaîne, de préférence 1 à 3 insaturations qui sont de préférence, des doubles liaisons simples ou conjuguée.

Q1, Q2 représentent préférentiellement un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4 ou un groupe alkényle ayant de 2 à 10 atomes de carbone, de préférence, un groupe vinyle ou 1-méthylvinyle, Q1, Q2 peuvent prendre les significations données pour R25 et en particulier tout cycle peut également porter un substituant tel que décrit précédemment.

R25 représente préférentiellement un groupe phényle.

On ne sortira pas du cadre de la présente invention à faire appel aux dérivés des acides boroniques tels que les anhydrides et les esters et plus particulièrement les esters d'alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Comme exemples d'acides arylboroniques, on peut citer notamment : l'acide benzèneboronique, l'acide 2-thiophèneboronique, l'acide 3- thiophèneboronique, l'acide 4-méthylbenzèneboronique, l'acide 3- méthylthiophène-2-boronique, l'acide 3-aminobenzèneboronique, l'acide hémisulfate 3-aminobenzèneboronique, l'acide 3-fluorobenzèneboronique, l'acide 4-fluorobenzèneboronique, l'acide 2-formylbenzèneboronique, l'acide 3-

formylbenzèneboronique, l'acide 4-formylbenzèneboronique, l'acide 2- méthoxybenzèneboronique, l'acide 3-méthoxybenzèneboronique, l'acide 4- méthoxybenzèneboronique, l'acide 4-chlorobenzèneboronique, l'acide 5- chlorothiophène-2-boronique, l'acide benzo [b] furane-2-boronique, l'acide 4- carboxybenzèneboronique, l'acide 2,4, 6-triméthylbenzèneboronique, l'acide 3- nitrobenzèneboronique, l'acide 4- (méthylthio) benzèneboronique, l'acide 1- <BR> <BR> <BR> naphtalèneboronique, l'acide 2-naphtalèneboronique, l'acide 2-méthoxy-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> naphtalèneboronique, l'acide 3-chloro-4-fluorobenzèneboronique, l'acide 3-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> acétamidobenzèneboronique, l'acide 3-trifluorométhylbenzèneboronique, l'acide 4-trifluorométhylbenzèneboronique, l'acide 2, 4-dichlorobenzèneboronique, l'acide 3, 5-dichlorobenzèneboronique, l'acide 3,5- bis (trifluorométhyl) benzèneboronique, l'acide 4, 4'-biphényldiboronique, et les esters et anhydrides de tels acides.

Dans le présent texte, sont donnés des listes de composés nucléophiles qui ne sont en aucun cas limitatives et tout type de composé nucléophile peut être envisagé.

Conformément au procédé de l'invention, on effectue la création d'une liaison-C-C-ou-C-Nu- (O, S, P, N, Si, B..) en faisant réagir un composé nucléophile avec un composé comprenant une insaturation en position a d'un groupe partant.

Plus précisément, il s'agit d'un composé comprenant un groupe partant Y symbolisé par la formule (IV) : Ro-Y (IV) - dans laquelle formule Ro représente un groupe hydrocarboné comprenant de 2 à 20 atomes de carbone et possède une double liaison ou une triple liaison située en position a d'un groupe partant Y ou un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, moncyclique ou polycyclique.

Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé de formule (III) avec un composé de formule (IV) dans laquelle : - Ro représente un groupe hydrocarboné aliphatique comprenant une double liaison ou une triple liaison en position a du groupe partant ou un groupe hydrocarboné cyclique comprenant une insaturation portant le groupe partant, - Ro représente un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, moncyclique ou polycyclique,

- Y représente un groupe partant, de préférence, un atome d'halogène ou un groupe ester sulfonique de formule-OS02-Re, dans lequel Re est un groupe hydrocarboné.

Le composé de formule (IV) sera désigné par la suite par"composé porteur d'un groupe partant".

Dans la formule du groupe ester sulfonique, Re est un groupe hydrocarboné d'une nature quelconque. Toutefois, étant donné que Y est un groupe partant, il est intéressant d'un point de vue économique que Re soit d'une nature simple, et représente plus particulièrement un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle mais il peut également représenter par exemple un groupe phényle ou tolyle ou un groupe trifluorométhyle. Parmi les groupes Y, le groupe préféré est un groupe triflate ce qui correspond à un groupe Re représentant un groupe trifluorométhyle.

Comme groupes partants préférés, on choisit de préférence, un atome de brome ou de chlore.

Les composés de formule (IV) visés tout particulièrement selon le procédé de l'invention peuvent être classés en trois groupes : - (1) ceux de type aliphatique portant une double liaison que l'on peut représenter par la formule (IVa) : R26-C=C-Y (IVa)<BR> <BR> <BR> <BR> R27 R28<BR> <BR> <BR> Rus dans ladite formule (IVa) : - R26, R27 et R28, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement de groupes aliphatiques et/ou carbocycliques et/ou hétérocycliques tels que précités, - Y symbolise le groupe partant tel que précédemment défini, - (2) ceux de type aliphatique portant une triple liaison et que l'on peut représenter par la formule (IVb) : R26 ~ C_ C-Y (IVb) dans ladite formule (IVb) : - R26 a la signification donnée dans la formule (IVa), - Y représente un groupe partant tel que précédemment défini,

- (3) ceux de type aromatique que l'on désigne par la suite par"composé halogénoaromatique"et que l'on peut représenter par la formule (IVc) : Y s-(R29) n., ; \ (IVc) dans laquelle : - D symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique, - R29, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle, - Y représente un groupe partant tel que précédemment défini, - n"représente le nombre de substituants sur le cycle.

L'invention s'applique aux composés insaturés répondant aux formules (IVa) et (IVb) dans lesquelles R26 représente préférentiellement un groupe aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé L'invention n'exclut pas la présence d'une autre insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une autre triple liaison ou bien une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment-CO-.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils ne réagissent pas dans les conditions réactionnelles et l'on peut mentionner notamment un atome d'halogène, un groupe nitrile ou un groupe trifluorométhyle.

Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyl etc...

Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement

porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes aralkyl ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle.

Dans les formules (IVa) et (IVb), R26 peut également représenter un groupe carbocyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle, de préférence cyclohexyle ; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; un groupe carbocylique aromatique, monocyclique, de préférence, phényle ou polycyclique condensé ou non, de préférence, naphtyl.

Quant à R27 et R28, ils représentent préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe aralkyl ayant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe benzyle.

Dans les formules (IVa) et ou (IVb), R26, R27 et R28 représentent plus particulièrement un atome d'hydrogène ou R26, représente un groupe phényle et R27, R28 représentent un atome d'hydrogène.

Comme exemples de composés répondant aux formules (IVa) et (IVb), on peut citer notamment le chlorure ou le bromure de vinyle ou le ß-bromo-ou ß- chlorostyrène ou le bromoalcyne, l'iodoalcyne.

L'invention s'applique notamment aux composés halogénoaromatiques répondant à la formule (IVc) dans laquelle D est le reste d'un composé cyclique, ayant de préférence, au moins 4 atomes dans le cycle, de préférence, 5 ou 6, éventuellement substitué, et représentant au moins l'un des cycles suivants : . un carbocycle aromatique, monocyclique ou polycyclique c'est-à-dire un composé constitué par au moins 2 carbocycles aromatiques et formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péricondensés ou un composé constitué par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péricondensés.

. un hétérocycle aromatique, monocyclique comportant au moins un des hétéroatomes P, O, N et S ou un hétérocycle aromatique polycyclique c'est-à-dire un composé constitué par au moins 2 hétérocycles contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle dont au moins l'un des deux cycles est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho-ou

ortho-et péricondensés ou un composé constitué par au moins un carbocycle et au moins un hétérocycle dont au moins l'un des cycles est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péricondensés.

Plus particulièrement, le reste D éventuellement substitué représente préférentiellement le reste d'un carbocycle aromatique tel que le benzène, d'un bicycle aromatique comprenant deux carbocycles aromatiques tel que le naphtalène ; un bicycle partiellement aromatique comprenant deux carbocycles dont l'un deux est aromatique tel que le tétrahydro-1,2, 3, 4-naphtalène.

L'invention envisage également le fait que D peut représenter le reste d'un hétérocycle dans la mesure où il est plus électrophile que le composé répondant à la formule (Illh).

Comme exemples particuliers, on peut citer un hétérocycle aromatique tel que le furane, la pyridine ; un bicycle aromatique comprenant un carbocycle aromatique et un hétérocycle aromatique le benzofurane, la benzopyridine, un bicycle partiellement aromatique comprenant un carbocycle aromatique et un hétérocycle tel que le méthylènedioxybenzène ; un bicycle aromatique comprenant deux hétérocycles aromatiques tel que la 1,8-naphtypyridine ; un bicycle partiellement aromatique comprenant un carbocycle et un hétérocycle aromatique tel que la tétrahydro-5,6, 7, 8-quinoléïne Dans le procédé de l'invention, on met en oeuvre préférentiellement un composé halogénoaromatique de formule (IVc) dans laquelle D représente un noyau aromatique, de préférence un noyau benzénique ou naphtalénique.

Le composé aromatique de formule (IVc) peut être porteur d'un ou plusieurs substituants.

Dans le présent texte, on entend par"plusieurs", généralement, moins de 4 substituants R29 sur un noyau aromatique.

Pour des exemples de substituants, on peut se référer à la signification donnée pour R12 dans la formule (Illh).

R29 représente également un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique, comprenant 5 ou 6 atomes et comprenant comme hétéroatome, le soufre, l'oxygène ou l'azote. On peut citer notamment les groupes pyrazolyl ou imidazolyle.

Dans la formule (IVc), n"est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 1 ou 2.

Comme exemples de composés répondant à la formule (IVc), on peut citer notamment le p-chlorotoluène, le p-bromoanisole, le p-bromotrifluorobenzène.

La quantité du composé porteur d'un groupe partant de formule (IV), de préférence de formule (IVa) ou (IVb) ou (IVc), mise en oeuvre est généralement exprimée par rapport à la quantité du composé nucléophile voisine de la stoechiométrie. Ainsi, le rapport entre le nombre de moles du composé porteur du groupe partant et le nombre de moles du composé nucléophile varie le plus souvent entre 0,9 et 1,2.

Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé nucléophile répondant de préférence aux formules (Illa) à (Illu), avec un composé porteur d'un groupe partant répondant à la formule (fizz de préférence de formule (IVa) ou (IVb) ou (IVc) en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur à base d'un élément métallique M choisi dans le groupe (VIII), (IB) et (IIB) et d'un ligand tel que défini selon l'invention.

Dans le présent texte, on se réfère ci-après à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n°1 (2366).

Les différents métaux M peuvent être utilisés en mélange, notamment en mélange avec le cuivre. On utilise avantageusement un mélange comprenant du palladium et du cuivre.

Comme exemples de métaux M, on peut citer le cuivre, l'argent, le palladium, le cobalt, le nickel, le fer et/ou le zinc.

Lorsque l'on met en oeuvre un seul métal M, on choisit préférentiellement le cuivre ou le palladium.

Comme exemples de catalyseurs susceptibles d'être mis en oeuvre, on peut citer le cuivre métal ou les composés organiques ou inorganiques du cuivre (I) ou du cuivre (II).

Les catalyseurs mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont des produits connus.

A titre d'exemples de catalyseurs de l'invention, on peut citer notamment comme composés du cuivre, le bromure cuivreux, le bromure cuivrique, l'iodure cuivreux, le chlorure cuivreux, le chlorure cuivrique, le carbonate de cuivre (II) basique, le nitrate cuivreux, le nitrate cuivrique, le sulfate cuivreux, le sulfate cuivrique, le sulfite cuivreux, l'oxyde cuivreux, l'acétate cuivreux, l'acétate cuivrique, le trifluorométhylsulfonate cuivrique, l'hydroxyde cuivrique, le méthylate de cuivre (I), le méthylate de cuivre (II), le méthylate chlorocuivrique de formule CICuOCH3.

Intervint dans le procédé de l'invention, un catalyseur au palladium. Le palladium peut être apporté sous forme d'un métal finement divisé ou sous

forme d'un dérivé inorganique tel qu'un oxyde ou un hydroxyde. Il est possible de faire appel à un sel minéral de préférence, nitrate, sulfate, oxysulfate, halogénure, oxyhalogénure, silicate, carbonate, ou à un dérivé organique de préférence, cyanure, oxalate, acétylacétonate ; alcoolate et encore plus préférentiellement méthylate ou éthylate ; carboxylate et encore plus préférentiellement acétate. Peuvent être également mis en oeuvre des complexes, notamment chlorés ou cyanés de palladium et/ou de métaux alcalins, de préférence sodium, potassium ou d'ammonium A titre d'exemples de composés susceptibles d'être mis en oeuvre pour la préparation des catalyseurs de l'invention, on peut citer notamment le bromure de palladium (II), le chlorure de palladium (II), l'iodure de palladium (II), le cyanure de palladium (II), le nitrate de palladium (II) hydraté, l'oxyde de palladium (II), le sulfate de palladium (II) dihydraté, l'acétate de palladium (II), le propionate de palladium (II), le butyrate de palladium (II),, le benzoate de palladium (II), l'acétylacétonate de palladium (II), le tétrachloropalladate (Il) d'ammonium, l'hexachloropalladate (IV) de potassium, le nitrate de tétramine de palladium (II), le dichlorobis (acétonitrile) de palladium (II), le dichlorobis (benzonitrile) de palladium (II), le dichloro (1, 5-cyclooctadiène) de palladium (II), le dichlorodiamine de palladium (II). le tétrakistriphénylphosphine de palladium (0), l'acétate de palladium (II), le trisbenzylidèneacétonepalladium (0).

Comme exemples spécifiques de dérivés du nickel, on peut citer les halogénures de nickel (II), tels que chlorure, bromure ou iodure de nickel (11) ; le sulfate de nickel (II) ; le carbonate de nickel (II) ; les sels d'acides organiques comprenant de 1 à 18 atomes de carbone tels que notamment acétate, propionate ; les complexes de nickel (II) tels que l'acétylacétonate de nickel (II), le dibromo-bis- (triphénylphosphine) de nickel (II), le dibromo-bis (bipyridine) de nickel (II) ; les complexes de nickel (0) tels que le bis- (cycloocta-1, 5-diène) de nickel (0), le bis-diphénylphosphinoéthane de nickel (0).

On peut également faire appel à des catalyseurs à base de fer ou de zinc, généralement sous la forme d'oxyde, d'hydroxydes ou de sels tels que les halogénures, de préférence le chlorure, les nitrates et les sulfates.

On choisit préférentiellement le chlorure ou le bromure cuivrique et l'oxyde cuivreux.

La quantité de catalyseur mise en oeuvre exprimée par le rapport molaire entre le nombre de moles de catalyseur et le nombre de moles de composé de formule (IV) varie généralement entre 0,01 et 0,1.

Intervint également dans le procédé de l'invention, une base dont la fonction est de pièger le groupe partant.

La caractéristique de la base est qu'elle est un pka au moins supérieur ou égal à 2, de préférence compris entre 4 et 30.

Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant.

Pour le choix d'une base ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au Handbook of Chemistry and Physics, 66ème édition, p. D-161 ET D-162.

Parmi les bases utilisables, on peut citer entre autres, les bases minérales telles que les carbonates, hydrogénocarbonates ou hydroxydes de métaux alcalins, de préférence de sodium, de potassium, de césium ou de métaux alcalino-terreux, de préférence de calcium, baryum ou magnésium.

On peut également faire appel aux hydrures de métaux alcalins, de préférence l'hydrure de sodium ou aux alcoolates de métaux alcalins, de préférence de sodium ou de potassium, et plus préférentiellement au méthylate, éthylate ou tertiobutylate de sodium.

Conviennent également des bases organiques comme les amines tertiaires et l'on peut citer plus particulièrement la triéthylamine, la tri-n- propylamine, la tri-n-butylamine, la méthyldibutylamine, la méthyldicyclohexylamine, l'éthyldiisopropylamine, la N, N- diéthylcyclohexylamine, la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine, la N- méthylpipéridine, la N-éthylpipéridine, la N-n-butylpipéridine, la 1,2- diméthylpipéridine, la N-méthylpyrrolidine, la 1, 2-diméthylpyrrolidine.

Parmi les bases, on choisit préférentiellement les carbonates de métaux alcalins.

La quantité de base mise en oeuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles du composé aromatique portant le groupe partant varie préférentiellement entre 1 et 4.

La réaction d'arylation ou de vinylation ou d'alcynation conduite selon l'invention est le plus souvent conduite en présence d'un solvant organique.

On fait appel à un solvant organique, qui ne réagisse pas dans les conditions de la réaction.

Comme types de solvants mis en oeuvre, on fait appel de préférence, à un solvant organique polaire et préférentiellement aprotique.

- les carboxamides linéaires ou cycliques comme le N, N- diméthylacétamide (DMAC), le N, N-diéthylacétamide, le

diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide ou la 1-méthyl-2- pyrrolidinone (NMP) ; <BR> <BR> - le diméthylsulfoxyde (DMSO)<BR> <BR> <BR> - l'hexaméthylphosphotriamide (HMPT) ; - la tétraméthylurée ; - les composés nitrés tels que le nitrométhane, le nitroéthane, le 1- nitropropane, le 2-nitropropane ou leurs mélanges, le nitrobenzène ; - les nitriles alphatiques ou aromatiques comme l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le pentanenitrile, le 2- méthylglutaronitrile, l'adiponitrile ; - la tétraméthylène sulfone (sulfolane) - les carbonates organiques tels que le diméthylcarbonate, le diisopropylcarbonate, le di-n-butylcarbonate ; - les esters d'alkyle tels que l'acétate d'éthyle ou d'isopropyle.

- les hydrocarbures aromatiques halogénés ou non tels que le chlorobenzène ou le toluène ; - les cétones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, la cyclopentanone, la cyclohexanone, - les hétérocycles azotés tels que la pyridine, le picoline et les quinoléïnes.

On peut également utiliser un mélange de solvants.

La quantité de solvant organique à mettre en oeuvre est déterminée en fonction de la nature du solvant organique choisi.

Elle est déterminée de telle sorte que la concentration du composé porteur du groupe partant dans le solvant organique soit de préférence comprise entre 5 et 40 % en poids.

La réaction d'arylation ou de vinylation ou d'alcynation du composé nucléophile a lieu à une température qui est avantageusement située entre 0°C et 120°C, de préférence, entre 20°C et 100°C, et encore plus préférentiellement entre 25°C et 85°C.

La réaction d'arylation ou de vinylation ou d'alcynation est généralement mise en oeuvre sous pression atmosphérique mais des pressions plus élevées pouvant atteindre par exemple 10 Bar peuvent être également utilisées.

D'un point de vue pratique, la réaction est simple à mettre en oeuvre.

L'ordre de mise en oeuvre des réactifs n'est pas critique. De préférence, on charge le catalyseur de préférence au cuivre, le ligand, le composé nucléophile de formule (III), la base, le composé porteur du groupe partant de formule (IV) et le solvant organique.

Comme mentionné précédemment, on peut en variante, introduire un complexe métallique comprenant l'élément métallique et le ligand.

On porte le milieu réactionnel à la température désirée.

On contrôle l'avancement de la réaction en suivant la disparition du composé porteur du groupe partant.

En fin de réaction, on obtient un produit du type R-Nu-Ro, R représentant le reste du composé nucléophile, et plus particulièrement un produit arylé comprenant le reste du composé nucléophile et le reste du composé électrophile qui répond préférentiellement à la formule (V) suivante : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R-Nu#(R29)n"<BR> <BR> <BR> zu<BR> <BR> <BR> <BR> # (V) dans ladite formule (V), D, R, R29, Nu et n" ont la singificantion donnée précédemment.

On récupère le composé obtenu selon les techniques classiques utilisées, notamment par cristallisation dans un solvant organique.

Comme exemples plus spécifiques de solvants organiques, on peut mentionner notamment les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, halogénés ou non, les carboxamides, les nitriles. On peut citer notamment le le cyclohexane, le toluène, le diméthylformamide, l'acétonitrile.

On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention. Ces exemples sont donnés à titre indicatif, sans caractère limitatif.

Avant de détailler les exemples, on donne un protocole opératoire qui est repris dans tous les exemples, sauf mention contraire. On illustre également la préparation de certains ligands, catalyseurs et complexe métallique.

Dans les exemples, le taux de transformation (TT) correspond au rapport entre le nombre de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées.

Le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées.

La sélectivité (RT) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat transformées.

Exemples Protocole opératoire : Dans un tube de Schlenk de 35 mL placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement : - le catalyseur au cuivre (0,05 mmol), - le ligand (0,1 mmol), - le composé nucléophile (0,75 mmol), - une base (1 mmol), - 56 tL d'îodobenzène (0.5 mmol) - et 300 FL d'acétonitrile.

Le mélange est placé dans un bain d'huile à la température de 50°C et agité pendant 90 heures.

Au terme de cette durée, on effectue un prélèvement du milieu réactionnel, que l'on soumet à une filtration sur celite (ou terre filtrante) en éluant à l'éther ou au dichlorométhane selon la solubilité. On extrait le composé arylé obtenu par l'éther éthylique ou le dichlorométhane puis à l'eau distillée et l'on dose le produit obtenu par chromatographie en phase gazeuse par rapport au 1,3- diméthoxybenzène comme étalon interne.

Préparation de ligands : a-Préparation de Salox : Le ligand est préparé selon le mode opératoire décrit par Hach, C. C. ; Banks, C. V. ; Diehl, H. ; (Org. Synth. ; Coll. Vol. IV ; John Wiley and Sons, Inc.

1963,230-232.) A une solution de 16,73 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (240,8 mmol) dissous dans 30 mL d'eau distillée refroidie par un bain de glace est ajoutée une solution également refroidie par un bain de glace de 13,51 g de potasse (240,8 mmol) dans 30 mL d'eau distillée.

Le mélange est agité 20 minutes à 0°C puis 9,5 mL de salicylaldéhyde (89,2 mmol) sont ajoutés lentement. L'agitation est poursuivie 30 minutes à 0°C puis trois heures à 100°C.

Le mélange réactionnel est alors placé quelques heures au réfrigérateur ce qui a pour effet de faire précipiter un solide marron, isolé par filtration sur fritté, lavé abondamment à l'eau et à l'éther de pétrole puis séché au dessiccateur.

Le salicylaldoxime est purifié par recristallisation dans un mélange éther de pétrole/chloroforme.

On obtient 9,91 g de cristaux blanc-orangé ce qui correspond à un rendement de 81 %.

Les caractéristiques sont les suivantes : - F : 57, 5°C (Ether de pétrole/CHCI3) (Litt. : 57°C : Holly, F. W. ; Cope, A. C. ; J.

Am. Chem. Soc. 1944,66, 1875-1879. ).

- RMN 1H / DMSO-d6 : ô 11,34 (s large, 1 H, OH oxime), 10,11 (s large, 1 H, OH phénolique), 8,36 (s, 1H, H7), 7,47 (m, 1 H, H6), 7,21 (m, 1 H, H4), 6,81-6, 91 (m, 2H, H3, 5).

-RMN 13C/DMSO46 : ô 156,02 (C2), 147,92 (C7), 130,37 (C4), 128, 07 (C6), 119,27 (C5), 118,12 (C1), 115,97 (C3). b-Préparation du nioxime (cyclohexane-1, 2-dionedioxime) : Le ligand est préparé selon le mode opératoire décrit par Hach, C. C. ; Banks, C. V. ; Diehl, H. ; (Org. Synth. ; Coll. Vol. IV ; John Wiley and Sons, Inc.

1963,230-232).

A une solution de 16,73 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (240,8 mmol) dissous dans 50 mL d'eau distillée refroidie par un bain de glace est ajoutée une solution également refroidie par un bain de glace de 13,51 g de potasse (240,8 mmol) dans 50 mL d'eau distillée.

Le mélange est agité 20 minutes à 0°C puis 10 g de cyclohexane-1, 2- dione fondue (89,2 mmol) sont ajoutés lentement.

L'agitation est poursuivie 30 minutes à 0°C puis trois heures à 100°C.

Le mélange réactionnel est alors placé quelques heures au réfrigérateur ce qui a pour effet de faire précipiter un solide jaune-oeuf, isolé par filtration sur fritté, lavé abondamment à l'eau puis séché au dessiccateur.

Le nioxime est purifié par recristallisation dans un mélange acétone/eau 98/2.

On obtient 6,10 g de cristaux blancs ce qui correspond à un rendement de 48%.

Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes : - F : 193-194°C (acétone/eau) (Litt. : 193-196°C, dioxane : Bischoff, C. ; Ohme, R. ; J. Prakt. Chem. 1973, 315, 505-509).

- RMN'H/DMSO-d6 : ô 11,07 (s large, 2H, OH), 2,48 (m, 4H, H2, 5), 1,55 (m, 4H, H3, 4) - RMN 13C/DMSOd6 : ô 151,89 (C1 et C6), 24,68 (C2 et C5), 21,82 (C3 et C4).

Préparation de catalyseurs :

Les catalyseurs utilisés sont des produits du commerce à l'exception du Cu activé (A) et du Cu activé (B). On donne également ci-après un mode opératoire pour la préparation desdits catalyseurs qui sont ensuite mis en oeuvre dans les exemples. a-Cu activé (A) préparé par purification du cuivre métallique : Quelques grammes de poudre de cuivre sont triturés pendant 15 minutes dans une solution composée de 2 g d'iode dissous dans 100 ml d'acétone.

Le mélange est filtré sur fritté, lavé par 150 ml d'une solution composée d'acide chlorhydrique concentré (75 ml) et d'acétone (75 ml), par 100 ml d'acétonitrile puis par 100 ml d'acétone.

L'élimination de la totalité de l'iodure cuivreux est assurée par le lavage à l'acétonitrile, solvant dans lequel il est très soluble (27,51 g/I).

Le cuivre ainsi activé est séché dans un dessiccateur sous vide en présence de P205.

II est utilisé immédiatement après sa préparation. b-Cu activé (B) préparé par réduction du sulfate de cuivre : 30 g de sulfate de cuivre pentahydrate (120 mmol) sont dissous dans une solution composée de 100 ml d'eau distillée et de 5 ml d'acide chlorhydrique.

1,96 g de zinc (30 mmol) sont ajoutés lentement à cette solution en veillant à ce que la température n'excède pas 40°C.

Le cuivre précipité est isolé par filtration sur fritté, lavé à l'eau distillée puis à l'acétone et séché au dessiccateur en présence de P205.

II est utilisé après sa préparation.

Préparation d'un complexe métallique à base de cuivre I et de Salox dans un rapport 1/2.

A une solution de 1,92 g de Salox (14 mmol) dissout dans un volume minimal d'éther diéthylique est ajoutée, sous agitation, une solution de 1,33 g d'iodure cuivreux (7 mmol) dissout dans un volume minimal d'acétonitrile.

Après 30 minutes sous agitation, la solution se trouble.

Le solvant est concentré en partie par un balayage d'azote.

Après 24 heures à 20°C, une fine poudre grisâtre s'est déposée.

Après 7 jours à-5°C, la quantité de solide a augmenté.

On distingue la présence de petites aiguilles et de fins cristaux translucides au fond du ballon.

On effectue une filtration et l'on rince trois fois avec le filtrat.

Le filtrat est aussitôt remis à-5°C.

Après une semaine, de petites aiguilles translucides se sont déposées au fond du ballon.

Les caractéristiques des crisaux obtenus sont les suivantes : Un aliquote des cristaux est prélevé et analysé aussitôt en masse : 2 pics ont été identifiés à 336 et 335 montrant la présence de complexes {Cu [salox] 2- {H}} et {Cu [salox] 2-{2H}}.

Exemples 1 à 8 Exemple comparatif a : Dans cette série d'essais, on effectue l'arylation du pyrazol par le bromobenzène, en présence de différents catalyseurs au cuivre : Cu activé (A), Cu activé (B), Cul, CuBr, Cu20, CuO, CuBr2.

On effectue l'arylation du pyrazol (51 mg) par le bromobenzène (53 tL ; 0,5 mmol), en présence de carbonate de césium (325,8 mg ; 1 mmol) et différents catalyseurs au cuivre : Cu activé (A) (3,17 mg ; 0,05 mmol), Cu activé (B) (3,17 mg ; 0,05 mmol, Cul (9,52 mg ; 0,05 mmol), CuBr (7,17 mg ; 0,05 mmol), Cu20 (7,15 mg ; 0,05 mmol), CuO (3,97 mg ; 0,05 mmol), CuBr2 (11, 17 mg ; 0,05 mmol).

La quantité de ligand représente deux équivalents molaires par rapport au cuivre.

L'acétonitrile est mis en oeuvre en une quantité telle que le bromobenzène à une concentration de 1,67 M.

La réaction a lieu à 50°C pendant 90 heures.

Les différents catalyseurs au cuivre sont mis en oeuvre dans la réaction d'arylation, selon l'invention, en présence des ligands définis selon l'invention et mentionnés dans le tableau (I).

A titre comparatif, on effectue la même réaction mais en mettant en oeuvre la 1, 10-phénantroline comme ligand.

Les rendements du 1-phényl-1 H-pyrazole déterminés au bout de 24 heures de réaction selon les exemples de l'invention et selon l'exemple comparatif, sont consignés dans le tableau (I) : Tableau (I) Ref ex. j Lil and/[Cu] Quantité Cu activé (A) Cu activé (B) Cul CuBr CuBWu20 Cu0 CuBr2 Li and m 1 N\ N-OH 11, 6 58, 5 % 52, 7 % 7, 4 % 40, 6 % 11, 3 % OH DMG 2 2-Py-Atdox 2-P-Aldox 3 N\ N-OH 14, 2 25, 0% 16, 8% OH Nioxime 4 | 4 | I lioxime 9 4 OH Salox 5 N N 32 1, 8% OH HO Chxn-Salen Tableau (I) suite Ref. ex. Ligand/ [Cu] Quantité Cu activé (A) Cu activé (B) Cul CuBr Cu20 CuO CuBr2 Li and m 6 0 16, 7 69, 8% N-OH OH 5-MeO-Salox 7 0 HN NH Han I - N N- 29, 6 24, 9 % OH HO Carbosalzone 8 N N-OH 20, 8 50, 7 % OH 4-NEt2-Salox a 18 22, 3% 13, 3% 1 0% - N N 1, 10-Phen

Exemple 9 On reproduit l'exemple 1 mais en remplaçant le bromobenzène par l'iodobenzène.

Le catalyseur mis en oeuvre est le Cu activé (A) à raison de 10 %.

Le rendement en 1-phényl-1 H-pyrazole obtenu est de 100 %.

Exemple 10 On reproduit l'exemple 2 mais en remplaçant le bromobenzène par l'iodobenzène.

Le catalyseur mis en oeuvre et l'oxyde cuivreux à raison de 5 %.

La réaction a lieu à 20°C.

Le rendement en 1-phényl-1 H-pyrazole obtenu est de 80 %.

Exemples 11 à 15 Dans cette série d'exemples, on fait réagir le pyrazol (51 mg) et le bromobenzène (53, uL ; 0,5 mmol, en présence d'oxyde cuivreux (3,57 mg ; 0,025 mmol 5 %), de Salox (20 %) et de carbonate de césium et de différents solvants dont la nature est précisée dans le tableau (II).

L'acétonitrile est mis en oeuvre en une quantité telle que le bromobenzène à une concentration de 1,67 M.

La réaction a lieu à 82°C, pendant 24 heures.

Les rendements du 1-phényl-1 H-pyrazole obtenus sont consignés dans le tableau (11) : Tableau (II) Ref. ex. Solvant Rendement (%) 11 Acétonitrile 84, 3 12 Diméthylformamide 74, 8 13 2-méthylglutaronitrile 52, 3 14 Adiponitrile 51, 1 15 Toluène 12, 7 Exemples 16 à 20 Dans les exemples qui suivent, on fait réagir le pyrazole (51 mg) et le bromobenzène, en présence d'oxyde cuivreux (5 %), d'un ligand Salox, DMG ou 2-Py-Aldox (20 %), de carbonate de césium ou de tertiobutylate de potassium (112 mg ; 1 mmol), en présence d'acétonitrile.

L'acétonitrile est mis en oeuvre en une quantité telle que le bromobenzène à une concentration de 1,67 M.

La réaction a lieu à 82°C, pendant 24 heures.

Les rendements du 1-phényl-1 H-pyrazole obtenus sont consignés dans le tableau (III) : Tableau (111) Ref. ex. Base Ligand Rendement (%) 16 CS2CO3 Salox 84,3 17 CS2CO3 DMG 83,6 18 Cs2C03 2-Py-Aldox 80,7 19 KOt-Bu Salox 0, 7 20 KOt-Bu 2-Py-Aldox 19,5 Exemples 21 à 33 Dans les exemples qui suivent, on fait réagir le pyrazole (51 mg) et le bromobenzène, en présence de différents catalyseurs au cuivre, de différents ligands (20 %), de carbonate de césium (2 équivalents), en présence d'acétonitrile.

L'acétonitrile est mis en oeuvre en une quantité telle que le bromobenzène à une concentration de 1,67 M.

La réaction a lieu à 82°C, pendant 24 heures.

Les rendements du 1-phényl-1 H-pyrazole obtenus sont consignés dans le tableau (IV) : Tableau (IV) Ref. ex. Ligand/ [Cu] Quantité Cu20 CuBr Cul Ligand (mg) 21 83, 6 % 82, 5 % 75, 9 % N N-OH OH DMG 22 84, 2 % 78, 1 % 82, 5 % N N-OH N N-OH OH Nioxime 24 84, 3% 83, 6% 84, 2% N-OH OH Salon 25/91, 5 % 85, 2 % 0 N-OH OH 5-MeO-Salox 26 N < \ 76, 8 % 55, 6% N N-OH OFF NEt2-Salox 27 61, 0% 54, 1% N- N 16, 4 OH Me2-salzone 28 84, 1 % 78, 3 % Me 15 T OU Me-salzone Ref. Ligand/[Cu] Quantité Cu2O Cu Br Cu I ex. Ligand (mg) 29 NH2 13, 6 83, 5 % - N OH Salzone 30 I w w N 0 19, 7 88, 4 % 79, 2 % OH ONa Sal-gly Sa)-g) y 31 32, 2 80, 5 % 60, 9 % N N- OH HO Chxn-Salen 32 0 87, 0 % 73, 2% HN NH ! ! - N N- OH HO Carbosalzone

Exemple 33 Dans cet exemple, on met en oeuvre un complexe métallique préparé extemporanément.

Sa préparation est décrite précédemment à partir d'iodure cuivreux et de Salox dans un rapport 1/2.

Les cristaux de complexe sont récupérés à la spatule et séchés sur papier filtre.

La masse nécessaire est immédiatement engagée dans un essai d'arylation du pyrazol par l'iodobenzène selon le protocole opératoire suivant.

Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à 100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 23,2 mg du complexe métallique (0,05 mmol de Cu), 51 mg de pyrazol (0,75 mmol) et 325,8 mg de carbonate de césium (1 mmol).

Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote. Au moyen de seringues, 56 uL d'agent d'arylation (0,5 mmol) puis 300 FL d'acétonitrile anhydre sont ajoutés.

Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 50 °C et agité pendant 24 heures.

Au terme de cette durée, 65 zL de 1,3-diméthoxybenzène (étalon interne) sont introduits dans le mélange réactionnel refroidi qui est alors dilué par 5 mL d'éther diéthylique.

Un aliquote est prélevé, filtré sur célite en éluant à l'éther diéthylique, extrait trois fois à l'eau distillée puis analysé par chromatographie en phase gazeuse.

On obtient un rendement en 1-phényl-1 H-pyrazole de 80 %.

La sélectivité est de 100 %.

Exemples 34 à 36 Dans les exemples qui suivent, on fait réagir le pyrazol (51 mg) avec différents bromures d'aryle substitués dont la nature est précisée dans le tableau (V), en présence d'oxyde cuivreux (5 %), de Salox (20 %), de carbonate de césium (2 équivalents), en présence d'acétonitrile L'acétonitrile est mis en oeuvre en une quantité telle que le bromobenzène à une concentration de 1,67 M.

La réaction a lieu à 82°C, pendant 24 heures.

Les rendements des différents arylpyrazoles obtenus sont rassemblés dans le tableau :

Tableau (V) Ref. Bromure d'aryle Quantité Produit obtenu Rende-Sélec- ex. Bromure ment tivité (mg) (%) (%) 34/\ 112, 5 N 79, 1 % 96, 3 % N- 35 NC--Br 91 NC--N/-U-81, 4% 89, 2 % 36 MeO<Br 93, 5 MeO X NX 73, 3 % 95, 8 % Exemples 37 à 39 Dans les exemples qui suivent, on fait réagir différents pyrazoles dont la nature est précisée dans le tableau (VI) avec le bromobenzène, en présence d'oxyde cuivreux (5 %), de Salox (20 %), de carbonate de césium (2 équivalents), en présence d'acétonitrile.

La réaction a lieu à 82°C, pendant 24 heures.

Les rendements des différents phénylpyrazoles obtenus sont précisés dans le tableau (VI) : Tableau (VI) Ref. ex. Pyrazol de départ Quantité Produit obtenu Rende-Sélec- Pyrazol ment tivité (mg) (%) (%) 37 N 51 mg 86, 7% 100% INTI N N Ph 38 102 mg en 38, 9% 100% N N N N H ! Ph 39 \ 61, 5 mg \ 25%'100% Ny \ \ N N N Pu pu Ph Ph * : Mélange des deux isomères dans un ratio approximativement égal à 4/1 Exemples 40 à 42 Dans les exemples qui suivent, on fait réagir l'imidazole (51 mg) avec l'iodobenzène, en présence d'oxyde cuivreux (5 %), de différents ligands dont la

nature est précisée dans le tableau (VII) (20 %), de carbonate de césium (2 équivalents), en présence d'acétonitrile.

La température et la durée de réaction sont mentionnées dans le tableau (VII).

Le rendement en N-phénylimidazole obtenu est précisé dans le tableau (VII) : Tableau (VII) Ref. ex. Ligand Tempéra-Durée Rende-Sélec-tivité ture °C (h) ment (%) (%) 40 82 24 97 97 N-OH OH Salox 41 82 24 93 93 N N-OH 2-Py-Aldox 42 50 48 100 100 N-OH OH Salon Exemples 43 à 45 Dans les exemples suivants, on fait réagir l'imidazole (51 mg) avec le bromobenzène, en présence d'oxyde cuivreux (5 %), de différents ligands dont la nature est précisée dans le tableau (VIII) (20 %), de carbonate de césium (2 équivalents), en présence d'acétonitrile.

La température est de 82°C et la durée de réaction de 24 heures.

Le rendement en N-phénylimidazole obtenu est précisé dans le tableau (VIII) :

Tableau (VIII) Ref. ex. Ligand Rendement Sélectivité (%) (%) O 55, 0 99, 6 43 HN NH 1 NN N N- OH HO Carbosalzone 44 ¢< ONa 48, 8 1 00 OH ONT Sal-gly 45 N/NH2 47, 9 100 COH c Saizone Exemple 46 On effectue l'arylation de l'azote en a de l'oxygène du carbazate de t-butyl (99 mg).

Pour ce faire, on fait réagir le carbazate de t-butyl (H2N-NH-Boc) avec l'iodobenzène, en présence de CuBr, de carbonate de césium et de DMG (diméthylglyoxime).

La réaction a lieu dans l'acétonitrile.

On obtient le N (a)-phényltertiobutylcarbazate avec un rendement de 33 % en 24 heures à 82°C Le composé obtenu répond à la formule suivante : Les caractéristiques sont les suivantes : - Teb : 125 °C/0, 15 mm Hg.

- RMN'H/CDCI3 : ô 7, 43-7, 47 (m, 2H, H7,11), 7,29-7,34 (m, 2H, H8, lao), 7, 10-7, 14 (m, 1H, H9), 4,44 (s, 2H, NH2), 1,50 (s, 9H, H1-3).

- RMN 13C/CDC13 : 6 155,19 (C5), 143,17 (C6), 128,14 (C8, 10), 124,59 (Cg), 123,46 (C7, 11), 81,69 (C4), 28,33 (Ci-3).

- GC/MS : tr = 15,95 min, M/Z = 152 (perte du fragment C4H9), pureté = 99%.

- Rf = 0,27 (éluant : dichlorométhane).

Exemple 47 On effectue l'arylation de la pipéridine (56 mg ; 0,75 mmol) en la faisant réagir avec l'iodobenzène, en présence d'oxyde cuivreux (3,6 mg 0,025 mmol ; 5 %), d'un ligand Salox (20 %), de carbonate de césium (0,325 g, 1 mmol ; 2 équivalents), en présence d'acétonitrile.

La température est de 82°C et la durée de réaction de 24 heures.

On obtient la N-phénylpipéridine avec un rendement de 17,7 %.

Exemple 48 On effectue l'arylation du 4-t-butylphénol (112,5 mg ; 0,75 mmol) en le faisant réagir avec l'iodobenzène en présence d'oxyde cuivreux (5 %), d'un ligand Salox, de carbonate de césium en présence d'acétonitrile.

On ajoute 150 mg de tamis de 3 Â ; dans le milieu réactionnel en début de réaction.

La température est de 82°C et la durée de réaction de 24 heures.

On obtient l'éther de 4-t-butylphényle avec un rendement de 80,5 %.

Exemple 49 On effectue l'arylation d'oxazolidin-2-one (65,3 mg) en la faisant réagir avec l'iodobenzène en présence d'oxyde cuivreux, d'un ligand salox, de carbonate de césium, en présence d'acétonitrile.

La température est de 82°C et la durée de réaction de 24 heures.

On obtient la 3-phényloxazolidin-2-one correspondante avec un rendement de 54, 2 %.

Exemple 50 On effectue l'arylation de l'indole (87,9 mg, 0,75 mmol) en le faisant réagir avec l'iodobenzène en présence d'oxyde cuivreux, d'un ligand Salox, de carbonate de césium, dans l'acétonitrile.

La température est de 82°C et la durée de réaction de 24 heures.

Le N-phénylindole correspondant est obtenu avec un rendement de 82, 2%.

Exemple 51 On effectue l'arylation de l'hydrazone de la benzophénone (147,2 mg) par l'iodobenzène.

La température est de 82°C et la durée de réaction de 24 heures.

On obtient un rendement de 30 % en N-phénylhydrazone correspondante.

Exemple 52 Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à 100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 3,6 mg de Cu20 (0,025 mmol), 13,7 mg de Salox (0,1 mmol) et 32,6 mg de KCN (0,5 mmol).

Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote. Au moyen de seringues, 56 uL d'agent d'arylation (0,5 mmol) puis 300 FL de DMF anhydre sont ajoutés.

Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 110 °C et agité pendant 48 heures.

Au terme de cette durée, 65 FL de 1,3-diméthoxybenzène (étalon interne) sont introduits dans le mélange réactionnel refroidi qui est alors dilué par 5 mL d'éther diéthylique.

Un aliquote est prélevé, filtré sur célite en éluant à l'éther diéthylique, extrait trois fois à l'eau distillée puis analysé par chromatographie en phase gazeuse.

On obtient un rendement en benzonitrile de 85 %.