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Title:
METHOD FOR GRAFTING OLIGOPEPTIDES INTO POROUS HYBRID MATERIALS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2015/181491
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates especially to a method for grafting oligopeptides into porous hybrid materials, especially metal-organic frameworks (MOFs). The invention also relates to porous hybrid materials functionalised on the outer surface and in the pores thereof, which can be produced by said grafting method. The invention is especially applicable in asymmetric catalysis, enantioselective separation, and biodetectors.

Inventors:
CANIVET JÉRÔME (FR)
BONNEFOY JONATHAN (FR)
QUADRELLI ELSJE (FR)
FARRUSSENG DAVID (FR)
Application Number:
PCT/FR2015/051388
Publication Date:
December 03, 2015
Filing Date:
May 26, 2015
Export Citation:
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Assignee:
CENTRE NAT RECH SCIENT (FR)
UNIVERSITÉ CLAUDE BERNARD LYON 1 (FR)
ÉCOLE SUPÉRIEURE DE CHIMIE PHYSIQUE ÉLECTRONIQUE DE LYON (FR)
International Classes:
B01J31/16; B01J20/22; B01J20/286; B01J20/29; B01J31/22; C07K17/14; G01N33/50; C07B53/00; C07C29/38; C07C51/41; C07F19/00
Domestic Patent References:
WO2009077670A12009-06-25
WO2009077671A12009-06-25
WO2011048284A12011-04-28
Foreign References:
US20090018334A12009-01-15
FR2921661A12009-04-03
Other References:
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DAVID J. LUN ET AL: "A General Thermolabile Protecting Group Strategy for Organocatalytic Metal-Organic Frameworks", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 133, no. 15, 28 March 2011 (2011-03-28), pages 5806 - 5809, XP055159904, ISSN: 0002-7863, DOI: 10.1021/ja202223d
MASA CEMAZAR ET AL: "Microwave-assisted Boc-solid phase peptide synthesis of cyclic cysteine-rich peptides", JOURNAL OF PEPTIDE SCIENCE, vol. 14, no. 6, 29 November 2007 (2007-11-29), pages 683 - 689, XP055209889, ISSN: 1075-2617, DOI: 10.1002/psc.972
STACEY A. PALASEK ET AL: "Limiting racemization and aspartimide formation in microwave-enhanced Fmoc solid phase peptide synthesis", JOURNAL OF PEPTIDE SCIENCE, vol. 13, no. 3, 23 November 2006 (2006-11-23), pages 143 - 148, XP055209883, ISSN: 1075-2617, DOI: 10.1002/psc.804
M J ALCÓN ET AL: "New Mn(II) and Cu(II) chiral C 2 -multidentate complexes immobilised in zeolites (USY, MCM41) Reusable catalysts for selective oxidation reactions", JOURNAL OF MOLECULAR CATALYSIS A: CHEMICAL, vol. 194, no. 1-2, 23 October 2002 (2002-10-23), pages 137 - 152, XP055159902, Retrieved from the Internet [retrieved on 20141231], DOI: 10.1016/S1381-1169(02)00514-9
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LESCOUET ET AL., DALTON TRANS., vol. 42, 2013, pages 8249
KATZENMEYER ET AL., ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 53, 2014, pages 2852
CANIVET ET AL., CHEM. COMMUN., vol. 47, 2011, pages 11650 - 11652
VOLKRINGER ET AL., ANGEW.CHEM.INT.ED., vol. 49, 2010, pages 4644 - 4648
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CANIVET J.; AGUADO S.; BERGERET G.; FARRUSSENG D.: "Amino acid functionalized metal-organic frameworks by a soft coupling-deprotection sequence", CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 47, 2011, pages 11650 - 11652
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BANERJEE M.; DAS S.; YOON M.; CHOI H.J.; HYUN M.H.; PARK S.M.; SEO G.; KIM K.: "Postsynthetic Modification Switches an Achiral Framework to Catalytically Active Homochiral Metal-Organic Porous Materials", J. AM. CHEM. SOC., vol. 131, 2009, pages 7524
LUN D.J.; WATERHOUSE G.I.N.; TELFER S.G.: "A general thermolabile protecting group strategy for organocatalytic metal-organic frameworks", J. AM. CHEM. SOC., vol. 133, 2011, pages 5806
VAIDHYANATHAN R.; BRADSHAW D.; REBILLY J.N.; BARRIO J.P.; GOULD J.A.; BERRY N.G.; ROSSEINSKY M.J.: "A Family ofNanoporous Materials Based on an Amino Acid Backbone", ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 45, 2006, pages 6495
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MICROPOROUS AND MESOPOROUS MATERIALS, vol. 164, 2012, pages 38 8
JOURNAL OF MATERIAL CHEMISTRY, vol. 22, 2012, pages 102 10
Attorney, Agent or Firm:
NOVAGRAAF TECHNOLOGIES (FR)
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Claims:
REVENDICATIONS

1. Procédé de fonctionnalisation de solide hybride poreux présentant des groupes -NH2 à sa surface externe ou dans ses pores, comprenant une étape de couplage amide consistant en la réaction du solide hybride poreux avec un oligopeptide de formule I en présence d'un agent de couplage choisi parmi l'iodure de 2-chloro-N-méthylpyridium, le tosylate de 2-fluoro-N- méthylpyridinium, le bromo-tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBroP), le chloro-tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyCloP), le 3-(diéthoxyphosphoryloxy)-l ,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT) et d'une base organique aminé tertiaire dans un solvant organique où l'agent de couplage et la base organique sont solubles ;

(I)

dans laquelle :

* désigne un atome de carbone chiral ;

n représente un nombre entier de 1 à 3 ;

GP désigne un groupement protecteur choisi parmi tert- butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (Z) et fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc);

Ro représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;

Ri et R3 représente indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou la chaîne latérale d'un acide aminé protéinogène ; et

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe qui, pris avec Ri, forme l'hétérocycle à 5 chaînons de la proline.

2. Procédé selon la revendication 1 , dans lequel, dans la formule I, Ro représente un atome d'hydrogène.

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel, dans la formule I, GP représente Boc et R3 représente un atome d'hydrogène.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le solide hybride poreux est un « métal organic framework » (MOF).

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel la base organique aminé tertiaire est la N,N-diméthylaminopyridine, la N,N- diisopropyléthy lamine, la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, la collidine, la 2,6-di-tert-butyl-4-(diméthylamino)pyridine, ou la 2,3,5,6-tétraméthylpyridine.

6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel l'agent de couplage est l'iodure de 2-chloro-N-méthylpyridium et la base organique aminé tertiaire est la N,N-diisopropyléthylamine.

7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel l'agent de couplage est le bromo-tris-pyrrolidinophosphonium hexafiuorophosphate et la base organique aminé tertiaire est la N,N- diméthy laminopyridine .

8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel le solvant organique est choisi parmi le dichlorométhane, le N,N- diméthylformamide, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, le 2-méthyl-tetrahydrofurane, le tétrahydroiurane, le 1,4-dioxane, la N-méthyl-2-pyrrolidinone, l'isopropanol, le diméthylcarbonate, le tert-butyl-méthyléther, le cyclopentyl méthyl éther, ou un mélange d'au moins deux de ceux-ci.

9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel l'étape de couplage amide est réalisée à 30-35°C.

10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel l'étape de couplage amide est réalisée pendant 48 heures à 7 jours.

11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel l'étape de couplage amide est réalisée sous irradiation microonde.

12. Procédé selon la revendication 11, dans lequel l'irradiation microonde chauffe le milieu réactionnel entre 75°C et 85°C.

13. Procédé selon la revendication 11 ou 12, dans lequel l'étape de couplage amide est réalisée pendant 10 à 20 minutes.

14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans lequel le solide hybride poreux fonctionnalisé est isolé par fïltration ou par centrifugation.

15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, dans lequel au moins 50% des sites -NH2 présents à la surface externe ou dans les pores du solide hybride poreux sont fonctionnalisés par formation d'une liaison amide avec l'oligopeptide de formule I.

16. Procédé selon la revendication 14 ou 15, comprenant en outre une étape de déprotection du terminal -NHGP présent sur les sites -NH2 du solide hybride poreux fonctionnalisés par formation d'une liaison amide avec l'oligopeptide de formule I, pour former groupement oligopeptidique de formule II :

(Π)

dans laquelle n, RQ, RL S R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1.

17. Procédé selon la revendication 16, dans lequel, dans la formule II, Ro représente un atome d'hydrogène.

18. Procédé selon la revendication 16 ou 17, dans lequel le groupement GP est un groupement Boc, et l'étape de déprotection du terminal -NHGP est réalisée sous irradiation microonde.

19. Procédé selon la revendication 16 ou 17, dans lequel le groupement GP est un groupement benzyloxycarbonyle, et l'étape de déprotection du terminal -NHGP est réalisée par hydrogénation catalytique ou traitement avec de l'anhydride d'acide trifluoroacétique ou du bromure d'hydrogène.

20. Procédé selon la revendication 16 ou 17, dans lequel le groupement GP est un groupement Fmoc, et l'étape de déprotection du terminal -NHGP est réalisée par traitement avec de la pipéridine.

21. Procédé selon la revendication 18, dans lequel l'irradiation microonde chauffe le milieu réactionnel entre 1 10°C et 160°C. 22. Procédé selon la revendication 18 ou 21 , dans lequel l'étape de déprotection du terminal -NHGP, où GP est un groupement Boc, est réalisée pendant 1 à 10 minutes.

23. Procédé selon la revendication 16 ou 17, dans lequel le groupement oligopeptidique de formule II, greffé à la surface externe ou dans les pores du solide hybride poreux, est soumis à une ou plusieurs réactions de couplage peptidique itératives.

24. Solide hybride poreux fonctionnalisé susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 23.

25. Utilisation d'un solide hybride poreux fonctionnalisé selon la revendication 24 pour la catalyse asymétrique, la séparation énantiosélective, ou les bio-détecteurs.

Description:
MÉTHODE DE GREFFAGE D'OLIGOPEPTIDES DANS DES MATÉRIAUX HYBRIDES POREUX

PRIORITÉ

La présente demande de brevet revendique la priorité de la demande de brevet français FR1454772 déposée le 27 mai 2014, le contenu de laquelle est incorporé dans son intégralité dans la présente par référence.

DESCRIPTION

Domaine technique

La présente invention se rapporte notamment à un procédé de greffage d'oligopeptides dans des matériaux hybrides poreux, notamment les « Metal- Organic Framework » (MOFs). La présente invention se rapporte également aux matériaux hybrides poreux fonctionnalisés en surface externe et dans leurs pores susceptibles d'être obtenus par ledit procédé de greffage.

La présente invention trouve notamment des applications dans la catalyse asymétrique, la séparation énantiosélective, et les bio-détecteurs.

Dans la description ci-dessous, les références entre crochets [ ] renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte. État de la technique

Les bio-détecteurs sont typiquement constitués de peptides. Toutefois, pour être utilisables, ces capteurs doivent être immobilisés sur des supports solides. Le greffage de bio-détecteurs ou biosenseurs se fait à ce jour sur des surfaces planes ou dans des gels en trois dimensions qui restent amorphes et désordonnés. Par exemple, le greffage d'éléments biologiques dans les bio-capteurs se réalise sur des surfaces de silice par polylysine, aminosilane, epoxysilane ou nitrocellulose, ou par dépôt de couches chargées sur des polymères. Le greffage sur un support poreux s'effectue typiquement par méthode sol-gel ou par polymérisation en présence de l'élément biologique (acide aminé ou peptide) pour l'encapsuler dans le gel formé (hydrogel ou xérogel). La possibilité de positionner les entités servant à la détection de façon ordonnée à l'intérieur des cavités d'un solide reste un défi technologique et permettrait d'augmenter l'efficacité et la sélectivité des capteurs.

En effet, aujourd'hui les méthodes de greffage de peptides dans les solides poreux de type MOF souffrent de limitations sévères liées (i) au faible taux de greffage, (ii) à la longueur du greffon limitée à un seul acide aminé (« monopeptide »), et (iii) au temps de réaction très (trop) long (plusieurs jours). Avec les méthodes actuelles, le taux de greffage en post-synthèse se limite souvent à 10% et n'a été décrit que pour un seul acide aminé (type proline ou alanine). Par ailleurs, le temps de réaction nécessaire est souvent de 48 à 72 heures, auquel il faut ajouter les temps de déprotection de l'acide aminé (quelques heures) et de post-traitement (lavages). Autrement dit, ces limitations ont des conséquences néfastes aux niveaux des produits résultants en terme :

- d'ancrage des éléments biologiques sur les surfaces

- de sélectivité/discrimination des substrats

- de sensibilité

- de transduction du signal lorsqu'il s'agit d'applications en bio-détecteurs : transformation de l'interaction biologique en signal mesurable (signal électrique, lumineux, UV, ...)

Il reste donc de nombreuses améliorations à apporter en termes de greffage d'oligopeptides dans les cavités/pores des solides hybrides poreux tels que les MOFs. En particulier, il existe un réel besoin de disposer de procédés améliorés permettant le greffage en grande quantité et de façon très rapide de peptides à l'intérieur des cavités de matériaux poreux.

EXPOSÉ DE L'INVENTION

La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins et inconvénients de l'art antérieur en fournissant un procédé de fonctionnalisation de solide hybride poreux présentant des groupes -NH 2 à sa surface externe ou dans ses pores, comprenant une étape de couplage amide consistant en la réaction du solide hybride poreux avec un oligopeptide de formule I en présence d'un agent de couplage choisi parmi l'iodure de 2-chloro-N-méthylpyridium, le tosylate de 2- fluoro-N-méthylpyridinium, le bromo-tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBroP), le chloro-tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyCloP), le 3-(diethoxyphosphoryloxy)-l,2,3-benzotriazin- 4(3H)-one (DEPBT) et d'une base organique aminé tertiaire dans un solvant organique où l'agent de couplage et la base organique sont so lubies ;

(I)

dans laquelle :

* désigne un atome de carbone chiral ;

n représente un nombre entier de 1 à 3 ;

GP désigne un groupement protecteur choisi parmi tert- butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (Z) et fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc);

Ro représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;

Ri et P 3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou la chaîne latérale d'un acide aminé protéinogène ; et P 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe qui, pris avec Ri, forme l'hétérocycle à 5 chaînons de la proline. Sauf indication contraire, les divers modes de réalisation qui suivent concernant le procédé selon l'invention s'appliquent autant aux solides hybrides poreux fonctionnalisés susceptibles d'être obtenus par ledit procédé, ainsi qu'à leurs utilisations selon la présente invention.

Avantageusement, le solide hybride poreux peut représenter un « métal organic framework » (MOF). Par exemple, il peut s'agir des MOFs suivants : Al/Cr/Fe- MIL-101-NH2, In/Al-MIL-68-NH2, Al/Fe-MIL-53-NH2, DMOF-1-NH2, CAU-1, UÏO-66-NH2, ou UMCM-1-NH2.

Les formules chimiques de ces composés sont : Al/Cr/Fe-MIL-101-NH2 = Fe 3 OX[C 6 H 3 (C02)2-NH 2 ]3, Al 3 OX[C 6 H 3 (C0 2 )2- NH 2 ] 3 , Cr 3 OX[C 6 H 3 (C02)2-NH 2 ]3, dans laquelle X représente F, Cl ou OH

In/Al-MIL-68-NH2 = InOH[C 6 H 3 (C0 2 ) 2 -NH 2 ], A10H[C 6 H 3 (C0 2 ) 2 -NH 2 ]

Al/Fe-MIL-53-NH2 = A10H[C 6 H 3 (C0 2 ) 2 -NH 2 ], FeOH[C 6 H 3 (C0 2 ) 2 -NH 2 ] DMOF-1-NH2 = Zn2(C6H 12 N2)[C6H 3 (C02)2-NH2]2

CAU-1 = Al4(OH)2(OCH 3 )4[C 6 H 3 (C02)2-NH2] 3

UÎO-66-NH2 = Zr 6 04(OH)4[C 6 H 3 (C02)2-NH2]6

UMCM-1-NH2 = (Zn40) 3 [C6H 3 (C6H 4 C02) 3 ]4[C6H 3 (C02)2-NH2] 3

Les propriétés de certains de ces solides MOFs sont décrites par exemple dans les demandes internationales WO 2009/77670 [13] et WO 2009/77671. [14]

La synthèse et les propriétés du matériau Fe-MIL-101-NH2, A1-MIL-53-NH2 et Fe-MIL-53-NH2 sont décrites dans Inorganic Chemistry 2008, 47, 7568. [15]

La synthèse et les propriétés du matériau Cr-MIL-101-NH2 sont décrites dans Chemical Communications 2011, 47, 2838. [16] La synthèse et les propriétés du matériau A1-MIL-101-NH2 sont décrites dans Microporous and Mesoporous Materials 2012, 164, 38. [17]

La synthèse et les propriétés du matériau In-MIL-68-NH2 sont décrites dans la demande internationale WO 2011/048284. [18]

La synthèse et les propriétés du matériau A1-MIL-68-NH2 sont décrites dans Journal ofMaterial Chemistry 2012, 22, 10210. [19]

Les synthèses et propriétés des matériaux DMOF-1-NH2 et UMCM-1-NH2 sont décrites dans Inorganic Chemistry 2009, 48, 296-306. [20]

La synthèse et les propriétés du matériau CAU-1 sont décrites dans Angewandte Chemie - International Edition 2009, 48, 5163. [21] La synthèse et les propriétés du matériau UiO-66-NH2 sont décrites dans Chemistry of Materials 2010, 22, 6632-6640. [22] Différents matériaux MOF ont été élaborés à l'Institut Lavoisier de Versailles avec des phases variées, nommées « MIL » (pour « Matériau Institut Lavoisier »). L'appellation « MIL » de ces structures est suivie d'un nombre arbitraire n donnée par les inventeurs pour identifier les différentes phases. Dans le présent document, le sigle « UiO » est l'abréviation du terme anglais « University of Oslo » (Université d'Oslo).

Dans le présent document, le sigle « DMOF » est l'abréviation du terme « DABCO métal organic framework » dans lequel l'acronyme DABCO signifie 1 ,4-diazabicyclo[2.2.2]octane. Dans le présent document, le sigle « CAU » est l'abréviation du terme « Christian Albrechts University » (Université Christian Albrechts)

Dans le présent document, le sigle « UMCM » est l'abréviation du terme « University of Michigan Crystalline Material » (matériau cristallin de l'université du Michigan) Le solide MOF peut comprendre des atomes de métaux di-, tri- ou tétravalents. Les atomes métalliques peuvent avoir une géométrie octaédrique, pentaédrique, tétraédrique, voire être en coordinence supérieure dans la structure du matériau.

Par « coordinence » ou « nombre de coordination », on entend le nombre de liaisons pour laquelle les deux électrons partagés dans la liaison proviennent du même atome. L'atome donneur d'électrons acquiert une charge positive alors que l'atome accepteur d'électrons acquiert une charge négative.

En outre, les atomes métalliques peuvent être isolés ou regroupés en entités inorganiques. Le solide MOF peut par exemple être construit à partir de chaînes de polyèdres, de dimères, trimères, tétramères, pentamères ou hexamères de polyèdres ou d'une combinaison de ces entités. Par exemple, le solide MOF peut être construit à partir de chaînes d'octaèdres, de dimères, trimères ou tétramères d'octaèdres. Par exemple, les matériaux MOF peuvent être construits à partir de chaînes d'octaèdres liés par les sommets ou les arêtes ou de trimères d'octaèdres connectés par un atome d'oxygène central. On entend par « entité inorganique » au sens de la présente invention un ensemble d'atomes contenant au moins deux métaux liés par des liaisons ionocovalentes, soit directement par des anions, par exemple O, OH, Cl, F, etc., soit par le ligand organique. Le solide MOF peut par ailleurs être composé de plusieurs ligands organiques, soit de même topologie soit de topologies différentes. En particulier, le solide MOF peut être composé d'un mélange de deux ligands qui ne diffèrent que d'une fonction chimique non coordinée, comme par exemple le téréphthalate, le 2- aminotéréphthalate ou le 2-bromotéréphthalate. Ces solides sont nommés MIXMOF pour mixed-linkers MOF (matériaux à ligands mélangés) comme décrit dans Lescouet et al. Dalton Trans. 2013, 42, 8249 . [23] et Katzenmeyer et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2852. [24]

De plus, le solide MOF peut se présenter sous différentes formes ou « phases » compte tenu des divers possibilités d'organisation et de connections des ligands au métal ou au groupement métallique.

On entend par « phase » au sens de la présente invention une composition hybride comprenant au moins un métal et au moins un ligand organique possédant une structure cristalline définie.

L'organisation spatiale cristalline du solide de la présente invention est à la base des caractéristiques et propriétés particulières de ce matériau, et régit notamment la taille des pores, qui a une influence sur la surface spécifique du matériau et sur les caractéristiques d'adsorption, mais également la densité du matériau, celle-ci étant relativement faible, la proportion de métal dans ce matériau, la stabilité du matériau, la rigidité et la flexibilité de sa structure, etc. En particulier, le solide MOF selon l'invention peut être isoréticulaire, c'est à dire comprendre des réseaux de même topologie.

En outre, le solide de la présente invention peut comprendre des motifs qui contiennent soit un seul type d'ion métallique, soit plusieurs types d'ions métalliques. Par exemple, le solide hybride poreux peut comprendre une succession tridimensionnelle de trois motifs différents. Par exemple également, le solide de la présente invention peut comprendre une succession tridimensionnelle de deux motifs différents. En outre, la taille des pores peut être ajustée par le choix de ligands espaceurs appropriés.

Avantageusement, l'oligopeptide de formule I pourra être choisi en fonction de la taille des fenêtres d'accès aux pores du solide hybride poreux (par exemple, les fenêtres d'accès aux pores de plus grande dimension).

La taille des fenêtres d'accès aux pores des solides hybrides poreux, par exemple les MOFs, est définie par les paramètres de maille du réseau solide. Les solides hybrides poreux, en particulier les matériaux MOFs, sont bien connus dans la littérature scientifique, et le lecteur saura sans difficulté à partir de la sélection des paramètres de maille du réseau solide opérée (et donc du choix du solide hybride poreux en question) déterminer la structure du solide hybride poreux (e.g., MOF), y compris les tailles des fenêtres des pores, et en particulier la taille des fenêtres d'accès aux pores de plus grande dimension du matériau.

Avantageusement, afin d'adapter l'oligopeptide de formule I à la taille des pores du solide hybride poreux, n pourra varier entre 1 et 3, de préférence entre 1 et 2, plus préférentiellement, n peut représenter 1.

Avantageusement, le radical R 3 peut représenter n'importe quelle chaîne latérale d'un résidu acide aminé protéinogène. Toutefois, afin d'adapter l'oligopeptide de formule I à la taille des pores/cavités du solide hybride poreux, le choix de R 3 pourra être important, notamment pour tenir compte de la taille et la géométrie des cavités du matériau MOF, et de la gêne stérique éventuelle au niveau des murs du MOF à l'intérieur des pores/cavités. Avantageusement, R 3 pourra représenter un atome d'hydrogène ou un radical méthyle pour le greffage de solides hybrides poreux dont la taille et la géométrie des pores/cavités génèrent une gêne stérique plus importante.

Avantageusement, l'oligopeptide de formule I peut avoir la structure suivante :

dans laquelle n, GP, Ri, R 2 et R 3 sont tels que définis précédemment. De préférence, GP représente un groupement Boc, benzyloxycarbonyle ou Fmoc, de préférence Boc ou Fmoc, de préférence Boc.

dans laquelle n, Ri et R 2 sont tels que définis précédemment, et GP représente un groupement Boc, benzyloxycarbonyle ou Fmoc, de préférence Boc ou Fmoc, de préférence Boc.

Avantageusement, la base organique aminé tertiaire peut être la N,N- diméthylaminopyridine, la N,N-diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la N- méthylmorpholine, la collidine, la 2,6-di-tert-butyl-4-(diméthylamino)pyridine, ou la 2,3,5,6-tetraméthylpyridine. De préférence, il peut s'agir de la N,N- diméthylaminopyridine ou la N,N-diisopropyléthylamine.

Avantageusement, l'agent de couplage peut être l'iodure de 2-chloro-N- méthylpyridium ou le bromo-tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate. Avantageusement, l'agent de couplage peut être l'iodure de 2-chloro-N- méthylpyridium et la base organique aminé tertiaire peut être la N,N- diisopropyléthy lamine. Avantageusement, l'agent de couplage peut être le bromo- tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate et la base organique aminé tertiaire peut être la N,N-diméthylaminopyridine.

Avantageusement, le solvant organique peut être choisi parmi le dichlorométhane, le Ν,Ν-diméthylformamide, l'acétate d'éthyle, Pacétonitrile, le 2-méthyl- tetrahydrofurane, le tétrahydrofurane, le 1,4-dioxane, la N-méthyl-2-pyrrolidinone, l'isopropanol, le diméthylcarbonate, le tert-butyl-méthyléther, le cyclopentyl méthyl éther, ou un mélange d'au moins deux de ceux-ci. De préférence, il peut s'agir du dichlorométhane ou du N,N-diméthylformamide. Avantageusement, l'étape de couplage amide peut être réalisée à 20-40°C, de préférence à 30-35°C. Avantageusement, l'étape de couplage amide peut être réalisée pendant 48 heures à 10 jours, de préférence 48 heures à 9 jours, de préférence 48 heures à 8 jours, de préférence de 48 heures à 7 jours.

Avantageusement, l'étape de couplage amide peut être réalisée sous irradiation microonde. Avantageusement, l'irradiation microonde permet de chauffer le milieu réactionnel entre 50°C et 110°C , de préférence entre 60°C et 100°C, de préférence entre 70°C et 90°C, de préférence entre 75°C et 85°C.

Avantageusement, l'étape de couplage amide peut être réalisée pendant 1 à 60 minutes, de préférence 5 à 50 minutes, de préférence 5 à 40 minutes, de préférence 10 à 35 minutes, de préférence 10 à 35 minutes, de préférence 10 à 20 minutes.

Avantageusement, le solide hybride poreux fonctionnalisé est isolé par fïltration ou par centrifugation. Pour la fïltration, on peut utiliser par exemple un papier filtre adapté sur un entonnoir Buchner monté sur une fiole à vide. Pour la centrifugation, on peut utiliser par exemple un flacon fermé, rempli de la suspension contenant le solide, et installé dans une centrifugeuse tournant à 4000 tours par minutes.

Avantageusement, le procédé selon l'invention permet de fonctionnaliser au moins 10%, de préférence au moins 20%, de préférence au moins 30%>, de préférence au moins 40%>, de préférence au moins 50%>, des sites -NH 2 présents à la surface externe ou dans les pores du solide hybride poreux, par formation d'une liaison amide avec l'oligopeptide de formule I.

Avantageusement, le procédé comprenant en outre une étape de déprotection du terminal -NHGP présent sur les sites -NH 2 du solide hybride poreux fonctionnalisés par formation d'une liaison amide avec l'oligopeptide de formule I, pour former groupement oligopeptidique de formule II :

(Π)

dans laquelle n, Ro, R l s R 2 et R 3 sont tels que définis ci-dessus. Avantageusement, Ro représente H, n représente 1 , 2 ou 3, et R 3 représente H, de préférence n représente 1. Avantageusement, Ro représente méthyle, n représente 1 , 2 ou 3, et R 3 représente H, de préférence n représente 2.

Avantageusement, le groupement GP peut être un groupement Boc, et l'étape de déprotection du terminal -NHGP peut être réalisée sous irradiation microonde. Avantageusement, le groupement GP peut être un groupement benzyloxycarbonyle (Z), et l'étape de déprotection du terminal -NHGP peut être réalisée par hydrogénation catalytique (par exemple H 2 /Pd) ou traitement avec de l'anhydride d'acide trifluoroacétique ou du bromure d'hydrogène. Avantageusement, le groupement GP peut être un groupement Fmoc, et l'étape de déprotection du terminal -NHGP peut être réalisée par traitement avec de la pipéridine.

Avantageusement, l'irradiation microonde permet de chauffer le milieu réactionnel entre 50°C et 220°C, de préférence entre 60°C et 210°C, de préférence entre 70°C et 200°C, de préférence entre 80°C et 190°C, de préférence entre 90°C et 180°C, de préférence entre 100°C et 170°C, de préférence entre 1 10°C et 160°C.

Avantageusement, lorsque GP représente un groupement Boc, l'étape de déprotection du terminal -NHGP peut être réalisée pendant 1 à 10 minutes afin de ne pas dégrader l'oligopeptide.

Avantageusement, le groupement oligopeptidique de formule II, greffé à la surface externe ou dans les pores du solide hybride poreux, est soumis à une ou plusieurs réactions de couplage peptidique itératives, de façon à allonger la chaîne peptidique pour obtenir le peptide souhaité. On pourra utiliser pour ce faire toute technique usuelle de chimie peptidique bien connue de l'homme du métier.

Selon un autre aspect, la présente invention concerne un solide hybride poreux fonctionnalisé susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'invention, tel que décrit dans l'une quelconque de ses variantes ci-dessus.

Selon un autre aspect, la présente invention concerne également l'utilisation d'un solide hybride poreux fonctionnalisé selon l'invention pour la catalyse asymétrique, la séparation énantiosélective, ou les bio-détecteurs.

On entend par « solide » au sens de la présente invention tout type de matériau cristallin. Ledit solide peut par exemple se présenter sous forme de cristaux, de poudre, de particules de formes variées, par exemple de forme sphérique, cubique, parallélépipédique, rhomboédrique, lamellaire, etc. Les particules peuvent être sous la forme de nanoparticules.

Par « nanoparticule », on entend une particule de taille inférieure à 1 μιη. En particulier, les nanoparticules de solide MOF selon l'invention peuvent avoir un diamètre inférieur à 1000 nanomètres, de préférence inférieur à 500 nm, de manière plus préférée inférieur à 250 nm, tout particulièrement inférieur à 100 nm.

On entend par « surface externe » au sens de la présente invention, la surface extérieure des matériaux hybrides poreux tels que les MOFs, c'est-à-dire excluant la surface des pores (micropores et/ou mésopores) des matériaux.

On entend par « résidu acide aminé protéinogène » au sens de la présente invention, un résidu acide aminé choisi parmi Ala · Arg · Asn · Asp Cys Gin · Glu · Gly · His Ile Leu Lys Met · Phe Pro Pyl Sec Ser · Thr · Trp · Tyr Val.

On entend par « irradiation microonde» au sens de la présente invention, un traitement microonde de puissance comprise entre 100W et 300W, de préférence 300W. Ainsi, la présente invention fournit notamment des méthodes expérimentales permettant le greffage d'acides aminés et de polypeptides à l'intérieur des cavités de matériaux poreux hybrides, en particulier les MOFs, en utilisant une solution contenant un agent de couplage et une base en milieu biphasique solide- liquide. Ces méthodes permettent le greffage en grande quantité et avec une meilleure efficacité, de peptides à l'intérieur des cavités des matériaux hybrides poreux. Les nouveaux matériaux obtenus par cette méthode pourront combiner les propriétés de capacité d'adsorption des matériaux nanoporeux avec l'énantio sélectivité induite par les greffons chiraux. Ces méthodes peuvent être généralisables à tout type de matériaux hybrides poreux, en particulier les MOFs, comportant un groupement amino (-NH 2 ) ainsi qu'à tout type d'oligopeptides comportant un groupement acide carboxylique.

Les procédés selon l'invention portent à la fois sur le greffage des oligopeptides (enchaînement de deux acides aminés ou plus) sur/dans des matériaux hybrides poreux tels que les MOFs et dans l'obtention de rendements élevés (typiquement >40-50%) pour la conversion des groupement amino (-NH 2 ) dans les cavités du matériaux hybride poreux de départ en polypeptide.

La présente invention permet notamment : - D'augmenter la longueur des chaînes peptidiques, qui se traduit par une diversité/spécificité au niveau des propriétés de reconnaissance moléculaire,

D'augmenter la densité des groupes greffés, et D'accélérer la production de solides greffés.

La présente invention trouve des applications en :

a. Catalyse asymétrique {cf. [5], [6]). On peut citer notamment l'organocatalyse asymétrique supportée telle que la réaction d'aldolisation asymétrique (synthèse de polyols chiraux pour l'industrie pharmaceutique). Exemples utilisant des MOFs {cf. [7], [8]) tx Séparation énantio sélective : obtention de solutions énantiomériquement pures à partir de mélanges racémiques (pharmaceutique, parfumerie, arômes...) ç_. Séparation d'alcools chiraux par des solides poreux hybrides organiques/inorganiques à base de peptides (cf. [9], [10]) d Biosenseurs

Détection de molécules organiques cibles par adsorption et réponse physicochimique spécifiques (cf. [11], [12])

• senseurs voltamétriques pour la détection de napthol, diéthano lamine et KO (VWR, Fischer, or Alpha) ou de métaux lourds. PalmSens (Pays-Bas)

• bio-détecteurs pour le marché agroalimentaire mesurant la saveur d'oignons par une technique de bio-capteur simple, détection et mesure des sucres, diagnostiques médicaux. Gwent Biotechnology Systems (UK):

• diagnostiques médicaux. Rapid Labs (UK):

D'autres avantages pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, en référence aux figures annexées, donnés à titre illustratif, et non limitatif.

BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES

Figure 1 : Illustration d'un mode de réalisation du procédé selon l'invention.

Figure 2 : Isotherme d'adsorption d'azote de Al-MIL-101-NH-GlyPro réalisée à 77 K.

Figure 3 : Diffractogramme des rayons X sur poudre de Al-MIL-101-NH-GlyPro. Figure 4 : Illustration de modes de réalisation de greffage oligopeptidiques selon l'invention sur des MOFs comportant des groupement -NH 2 à leur surface externe et dans leurs pores.

Figure 5 : RMN 1H du In-MIL-68-NH-GlyPro fonctionnalisé à 15% et dissout dans DCl-D 2 0/DMSO d6. Figure 6 : Isotherme d'adsorption d'azote de In-MIL-68-NH-GlyPro réalisée à 77 K.

Figure 7 : Diffractogramme des rayons X sur poudre de In-MIL-68-NH-GlyPro. Figure 8. RMN 1H du Al-MIL-101-NH-SarGlyAla fonctionnalisé à 19% et dissout dans HF-H 2 0/DMSO d6.

Figure 9 : Isotherme d'adsorption d'azote de Al-MIL-101-NH-SarGlyAla réalisée à 77 K.

Figure 10 : Diffractogramme des rayons X sur poudre de A1-MIL-101-NH- SarGlyAla.

Figure 11. RMN 1H du Al-MIL-101-NH-GlyGlyGlyAla fonctionnalisé à 18% et dissout dans HF-H 2 0/DMSO d6.

Figure 12 : Isotherme d'adsorption d'azote de Al-MIL-101-NH-GlyGlyGlyAla réalisée à 77 K.

Figure 13 : Diffractogramme des rayons X sur poudre de A1-MIL-101-NH- GlyGlyGlyAla.

EXEMPLES

Exemple 1 - Greffage d'un oligopeptide sur MOF

Le protocole ci-dessous est généralisable à tout type de matériaux hybrides poreux comportant des groupes -NH 2 à leur surface externe ou dans leurs pores.

Le peptide N-protégé tel que la Boc-N-ProlineGlycine (74 mg de Boc-ProGlyOH, Boc = tert-butyloxycarbonyl) est mis en solution dans 5 mL de solvant sec, tels que le dichlorométhane ou le N,N-diméthylformamide, en présence de 2 équivalents d'un couple agent de couplage/base, tels que hexafluorophosphate de bromure de trispyrrolidinophosphonium (PyBroP, 300 mg)/N,N- diméthylaminopyridine (DMAP, 83 mg) ou iodure de 2-chloro-N-méthylpyridium (agent de Mukaiyama, 190 mg)/N,N-diisopropyléthylamine (63 μί).

Cette solution est ensuite ajoutée à 100 mg de solide MOF, tel que le « Al-MIL- 101 -NH 2 », le « In-MIL-68-NH 2 », ou le « Zr-UiO-66-NH 2 »

La réaction de couplage a lieu dans un réacteur en verre de 10 mL spécifique pour un chauffage par microonde. Par chauffage microonde, la suspension est mise sous agitation à 80°C sous irradiation microonde à 300W pendant 20 minutes.

Après réaction, le solide est séparé par centrifugation et lavé avec 5 fois avec 5 mL de dichlorométhane sec et propre.

Le protocole ci-dessus est généralisable à tout type d'oligopeptides comportant un groupement acide carboxylique. Par exemple, le couplage a également été réalisé dans les conditions expérimentales détaillées ci-dessus, avec les oligopeptides suivants :

Boc-AlaGlySarOH (« Sar » représentant l'acide aminé Sarcosine, ou N-méthyl- glycine)

Boc-AlaGlyGlyGlyOH.

Exemple 2 - Déprotection du peptide protégé

Le protocole ci-dessous est généralisable à tout type de matériaux hybrides poreux greffés avec un oligopeptide selon l'exemple 1. Celui-ci est exemplifïé ci-dessous pour les MOFs fonctionnalisés Al-MIL-101-NH-GlyPro-Boc, In-MIL-68-NH- GlyPro-Boc, et Zr-UiO-66-NH-GlyPro-Boc. Le protocole a également été réalisé dans les mêmes conditions expérimentales, avec les MOFs fonctionnalisés Al- MIL-101-NH-SarGlyAla-Boc et Al-MIL-101-NH-GlyGlyGlyAla-Boc.

Les 100 mg de solide MOF fonctionnalisé avec le peptide, tels que Al-MIL-101- NH-GlyPro-Boc, In-MIL-68-NH-GlyPro-Boc, ou Zr-UiO-66-NH-GlyPro-Boc sont suspendus dans 5 mL de solvant sec, tels que le dichlorométhane ou le N,N- diméthy lformamide .

Par chauffage microonde, la suspension est mise sous agitation à 150°C sous irradiation microonde à 300W pendant 10 minutes.

Après réaction, le solide est séparé par centrifugation et lavé avec 5 fois avec 5 mL de dichlorométhane sec et propre. Tableau 1. Taux de couplage maximum et temps de réaction globaux pour un cycle couplage-déprotection. Taux de couplage (%)

MOF Peptide Chauffage

Microonde conventionnel

(temps en h) (temps en h)

AI-MIL-IOI-NH2 ProOH 5 (52) 7 (0.5)

AI-MIL-IOI-NH2 ProGlyOH 40 (52) 60 (0.5)

AI-MIL-IOI-NH2 AlaGlySarOH 12 (52) 19 (0.5)

AI-MIL-IOI-NH2 AlaGlyGlyGlyOH 11 (52) 18 (0.5)

In-MIL-68-NH 2 ProOH 12 (72) 11 (0.5)

In-MIL-68-NH 2 ProGlyOH 15 (72) 4 (0.5)

Zr-UiO-66-NH 2 ProOH 0 (52) 10 (0.5)

Zr-UiO-66-NH 2 ProGlyOH 0 (52) 0 (52)

Taux de couplage à +/- 10% de la valeur indiquée

Exemple 3 - Caractérisation des solides fonctionnalisés

Les solides fonctionnalisés sont caractérisés par RMN 1H liquide du ligand constituant le MOF après dissolution du solide dans une solution acide deutérée dmso-d6/HF-H 2 0, par diffraction des Rayons X sur poudre et par mesure de la surface spécifique par la méthode BET à partir de l'adsorption d'azote à 77K.

• Al-MIL-101-NH-GlyPro obtenu par microonde ; Taux de fonctionnalisation = 60 %

Le matériau hybride cristallisé Al-MIL-101-NH-GlyPro selon l'invention présente en analyse RMN 1H liquide au moins les signaux listés ci-dessous. Afin de réaliser la mesure, le solide est dissout dans une solution aqueuse d'acide fluorhydrique, diluée dans du diméthylsulfoxyde deutéré comme décrit dans Canivet et al., Chem. Commun. 2011, 47, 11650-11652 [4] et Volkringer et al. Angew.Chem.Int.Ed. 2010, 49, 4644-4648. [25] La solution obtenue est introduite dans un tube RMN afin d'effectué la mesure dans un spectromètre Brucker Avance 250 opérant à 250 MHz.

1H NMR (250 MHz, [D6] DMSO-HF-H 2 0); 9.14 (1H, d, J = 19.8 Hz); 8.21 (6H, d, J = 7.5 Hz, DMAP); 8.07 (1H, d, J = 8.2 Hz); 7.68-7.90 (14H, m); 7.17-7.43 (14H, m); 7.08 (10H, d, J = 8.1 Hz); 4.12-4.31 (4H, m); 3.41 (2H, m); 1.75-2.07 (4H, m) ppm.

Isotherme d'adsorption N 2 à 77K (cf. Fig. 2):

Volume poreux : 0.53 cm 3 (STP)/g

Surface spécifique obtenue par méthode BET : 389 m 2 /g

Le matériau hybride cristallisé Al-MIL-101-NH-GlyPro selon l'invention présente un diagramme de diffraction des rayons X (Fig. 3) incluant au moins les raies inscrites dans le tableau 2. Ce diagramme de diffraction est obtenu par analyse radiocristallographique au moyen d'un diffractomètre Bruker D5005 équipé d'un monochromateur arrière courbe graphite et d'un détecteur à scintillation, en utilisant la méthode classique des poudres avec le rayonnement Kal du cuivre (λ=1,5406 Â). A partir de la position des pics de diffraction représentée par l'angle 2Θ, on calcule, en appliquant la relation de Bragg, les équidistances réticulaires d hk i caractéristiques de l'échantillon. L'erreur de mesure A(d hk i) sur d hk i est calculée grâce à la relation de Bragg en fonction de l'erreur absolue Δ(2Θ) affectée à la mesure de 2Θ. Une erreur absolue de Δ(2Θ) égale à ±0,02° est communément admise. L'intensité relative 1/1° affectée à chaque valeur de d hk i est mesurée d'après la hauteur du pic de diffraction correspondant. Le diagramme de diffraction des rayons X du matériau hybride cristallisé Al-MIL-101-NH-GlyPro selon l'invention comporte au moins les raies aux valeurs de d hk i données dans le tableau 1. Dans la colonne des àm, on a indiqué les valeurs moyennes des distances interréticulaires en Angstroëms (Â). Chacune de ces valeurs doit être affectée de l'erreur démesure A(dhkl) comprise entre ±0,3 Â et ±0,01 Â. Tableau 2. Valeurs moyennes des intensités relatives mesurées sur un diagramme de diffraction des rayons X du solide cristallisé Al-MIL-101-NH-GlyPro selon l'invention.

Dans lequel F signifie Fort, m signifie moyen, f signifie faible et ff signifie très faible, l'intensité relative 1/1° étant donnée en rapport à une échelle d'intensité relative où est attribuée une valeur de 100 à la raie la plus intense (1°) du diagramme de diffraction des rayons X : ff < 10 ; 10 < f < 20 ; 20 < m < 60 ; F > 60 (cf. Fig. 3).

• In-MIL-68-NH-GlyPro obtenu par microonde

Le matériau hybride cristallisé In-MIL-68-NH-GlyPro selon l'invention présente le spectre RMN 1H liquide donné en Figure 5. Afin de réaliser la mesure, le solide est dissout dans une solution aqueuse deutérée d'acide chlorhydrique, diluée dans du diméthylsulfoxyde deutéré comme décrit dans Canivet et al., Chem. Commun. 2011, 47, 11650-11652 [4] et Volkringer et al. Angew.Chem.Int.Ed. 2010, 49, 4644-4648. [25] La solution obtenue est introduite dans un tube RMN afin d'effectué la mesure dans un spectromètre Brucker Avance 250 opérant à 250 MHz.

Isotherme d'adsorption N 2 à 77K (cf. Fig. 6):

Volume poreux : 0.42 cm 3 (STP)/g

Surface spécifique obtenue par méthode BET : 800 m 2 /g

Le matériau hybride cristallisé In-MIL-68-NH-GlyPro selon l'invention présente un diagramme de diffraction des rayons X (Fig. 7) incluant au moins les raies inscrites dans le tableau 3. Ce diagramme de diffraction est obtenu par analyse radiocristallographique au moyen d'un diffractomètre Bruker D5005 équipé d'un monochromateur arrière courbe graphite et d'un détecteur à scintillation, en utilisant la méthode classique des poudres avec le rayonnement Kal du cuivre (λ=1,5406 Â). A partir de la position des pics de diffraction représentée par l'angle 2Θ, on calcule, en appliquant la relation de Bragg, les équidistances réticulaires d hk i caractéristiques de l'échantillon. L'erreur de mesure A(d hk i) sur d hk i est calculée grâce à la relation de Bragg en fonction de l'erreur absolue Δ(2Θ) affectée à la mesure de 2Θ. Une erreur absolue de Δ(2Θ) égale à ±0,02° est communément admise. L'intensité relative 1/1° affectée à chaque valeur de d hk i est mesurée d'après la hauteur du pic de diffraction correspondant. Le diagramme de diffraction des rayons X du matériau hybride cristallisé In-MIL-68-NH-GlyPro selon l'invention comporte au moins les raies aux valeurs de d hk i données dans le tableau 3. Dans la colonne des àm, on a indiqué les valeurs moyennes des distances interréticulaires en Angstroëms (Â). Chacune de ces valeurs doit être affectée de l'erreur de mesure A(dhkl) comprise entre ±0,3 Â et ±0,01 Â.

Tableau 3. Valeurs moyennes des intensités relatives mesurées sur un diagramme de diffraction des rayons X du solide cristallisé In-MIL-68-NH-GlyPro selon l'invention.

38.04 ff 2.36

41.62 ff 2.17

42.50 ff 2.13

43.98 ff 2.06

45.94 ff 1.97

Dans lequel F signifie Fort, m signifie moyen, f signifie faible et ff signifie très faible, l'intensité relative 1/1° étant donnée en rapport à une échelle d'intensité relative où est attribuée une valeur de 100 à la raie la plus intense (1°) du diagramme de diffraction des rayons X : ff < 10 ; 10 < f < 20 ; 20 < m < 60 ; F > 60 (cf. Fig. 7).

• Al-MIL-101-NH-SarGlyAla obtenu par couplage avec le tripeptide Boc- AlaGlySar-OH et déprotection microonde

Le matériau hybride cristallisé Al-MIL-101-NH-SarGlyAla selon l'invention présente le spectre RMN 1H liquide donné en Figure 8. Afin de réaliser la mesure, le solide est dissout dans une solution aqueuse d'acide fluorhydrique, diluée dans du diméthylsulfoxyde deutéré comme décrit dans Canivet et al., Chem. Commun. 2011, 47, 11650-11652 [4] et Volkringer et al. Angew.Chem.Int.Ed. 2010, 49, 4644-4648. [25] La solution obtenue est introduite dans un tube RMN afin d'effectué la mesure dans un spectromètre Brucker Avance 250 opérant à 250 MHz.

Isotherme d'adsorption N 2 à 77K (cf. Fig. 9):

Volume poreux : 0.264 cm 3 (STP)/g

Surface spécifique obtenue par méthode BET : 330 m 2 /g

Le matériau hybride cristallisé Al-MIL-101-NH-SarGlyAla selon l'invention présente un diagramme de diffraction des rayons X (Fig. 10) incluant au moins les raies inscrites dans le tableau 4. Ce diagramme de diffraction est obtenu par analyse radiocristallographique au moyen d'un diffractomètre Bruker D5005 équipé d'un monochromateur arrière courbe graphite et d'un détecteur à scintillation, en utilisant la méthode classique des poudres avec le rayonnement Kal du cuivre (λ=1,5406 Â). A partir de la position des pics de diffraction représentée par l'angle 2Θ, on calcule, en appliquant la relation de Bragg, les équidistances réticulaires d hk i caractéristiques de l'échantillon. L'erreur de mesure A(d hk i) sur d hk i est calculée grâce à la relation de Bragg en fonction de l'erreur absolue Δ(2Θ) affectée à la mesure de 2Θ. Une erreur absolue de Δ(2Θ) égale à ±0,02° est communément admise. L'intensité relative 1/1° affectée à chaque valeur de d hk i est mesurée d'après la hauteur du pic de diffraction correspondant. Le diagramme de diffraction des rayons X du matériau hybride cristallisé Al-MIL- 101-NH-SarGlyAla selon l'invention comporte au moins les raies aux valeurs de d hk i données dans le tableau 4. Dans la colonne des dm, on a indiqué les valeurs moyennes des distances interréticulaires en Angstroëms (Â). Chacune de ces valeurs doit être affectée de l'erreur démesure A(dhkl) comprise entre ±0,3 Â et ±0,01 Â.

Tableau 4. Valeurs moyennes des intensités relatives mesurées sur un diagramme de diffraction des rayons X du solide cristallisé Al-MIL-101-NH-SarGlyAla selon l'invention.

22.32 m 3.98

25.27 m 3.52

25.86 m 3.44

26.87 m 3.32

28.65 f 3.11

33.62 f 2.66

42.05 f 2.15

Dans lequel F signifie Fort, m signifie moyen, f signifie faible et ff signifie très faible, l'intensité relative 1/1° étant donnée en rapport à une échelle d'intensité relative où est attribuée une valeur de 100 à la raie la plus intense (1°) du diagramme de diffraction des rayons X : ff < 10 ; 10 < f < 20 ; 20 < m < 60 ; F

> 60 (cf. Fig. 10).

• Al-MIL-101-NH-GlyGlyGlyAla obtenu par couplage avec le tetrapeptide Boc-AlaGlyGlyGly-OH et déprotection microonde

Le matériau hybride cristallisé Al-MIL-101-NH-GlyGlyGlyAla selon l'invention présente le spectre RMN 1H liquide donné en Figure 11. Afin de réaliser la mesure, le solide est dissout dans une solution aqueuse d'acide fluorhydrique, diluée dans du diméthylsulfoxyde deutéré comme décrit dans Canivet et al., Chem. Commun. 2011, 47, 11650-11652 [4] et Volkringer et al. Angew.Chem.Int.Ed. 2010, 49, 4644-4648. [25] La solution obtenue est introduite dans un tube RMN afin d'effectué la mesure dans un spectromètre Brucker Avance 250 opérant à 250 MHz.

Isotherme d'adsorption N 2 à 77K (cf. Fig. 12):

Volume poreux : 0.192 cm 3 (STP)/g

Surface spécifique obtenue par méthode BET : 200 m 2 /g

Le matériau hybride cristallisé Al-MIL-101-NH-GlyGlyGlyAla selon l'invention présente un diagramme de diffraction des rayons X (Fig. 13) incluant au moins les raies inscrites dans le tableau 5. Ce diagramme de diffraction est obtenu par analyse radiocristallographique au moyen d'un diffractomètre Bruker D5005 équipé d'un monochromateur arrière courbe graphite et d'un détecteur à scintillation, en utilisant la méthode classique des poudres avec le rayonnement Kal du cuivre (λ=1,5406 Â). A partir de la position des pics de diffraction représentée par l'angle 2Θ, on calcule, en appliquant la relation de Bragg, les équidistances réticulaires d hk i caractéristiques de l'échantillon. L'erreur de mesure A(d hk i) sur d hk i est calculée grâce à la relation de Bragg en fonction de l'erreur absolue Δ(2Θ) affectée à la mesure de 2Θ. Une erreur absolue de Δ(2Θ) égale à ±0,02° est communément admise. L'intensité relative 1/1° affectée à chaque valeur de d hk i est mesurée d'après la hauteur du pic de diffraction correspondant. Le diagramme de diffraction des rayons X du matériau hybride cristallisé Al-MIL- 101-NH-GlyGlyGlyAla selon l'invention comporte au moins les raies aux valeurs de d hk i données dans le tableau 5. Dans la colonne des dm, on a indiqué les valeurs moyennes des distances interréticulaires en Angstroëms (Â). Chacune de ces valeurs doit être affectée de l'erreur démesure A(dhkl) comprise entre ±0,3 Â et ±0,01 Â.

Tableau 5. Valeurs moyennes des intensités relatives mesurées sur un diagramme de diffraction des rayons X du solide cristallisé Al-MIL-101-NH-GlyGlyGlyAla selon l'invention.

22.03 m 4.03

25.29 m 3.52

25.84 m 3.44

26.89 m 3.31

33.66 f 2.66

41.64 f 2.17

Dans lequel F signifie Fort, m signifie moyen, f signifie faible et ff signifie très faible, l'intensité relative 1/1° étant donnée en rapport à une échelle d'intensité relative où est attribuée une valeur de 100 à la raie la plus intense (1°) du diagramme de diffraction des rayons X : ff < 10 ; 10 < f < 20 ; 20 < m < 60 ; F > 60 (cf. Fig. 13).

Résultats

Le couplage est plus efficace sous l'effet des microondes dans les structures dites tridimensionnelles comme MIL-101 et UiO-66 (Tableau 1). Dans tous les cas, la déprotection est plus efficace sous l'effet des microondes.

Le taux de couplage correspond à la proportion de ligands constitutifs du MOF fonctionnalisés par le peptide, ramené sur 100. Ce taux est mesuré à partir de la RMN 1H liquide en faisant le rapport des aires sous les pics correspondant au ligand 2-amino-téréphthalate (-NH 2 ) et au ligand fonctionnalisé. Pour effectuer cette mesure, le solide est dissout dans une solution d'acide chlorhydrique ou fluorhydrique dilué dans le diméthylsulfoxyde deutéré comme décrit dans [4] et

[25] . La solution obtenue est introduite dans un tube RMN afin d'effectué la mesure dans un spectromètre Brucker Avance 250 opérant à 250 MHz.

Le chauffage conventionnel correspond à la méthode décrite dans la littérature. [4] La perte de volume poreux est calculée sur la base du volume poreux mesuré par adsorption d'azote à 77K du MOF fonctionnalisé par microonde comparé à celui du MOF de départ. Elle rend compte de l'encombrement généré par le peptide greffé à l'intérieur des pores du solide. LISTE DES RÉFÉRENCES

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