POUR SA REALISATION

DOMAINE DE L'INVENTION

L'invention se rapporte à 1' ydrogénation de composés organiques éthylèniquement insaturés présentant au moins une double liaison C≈C aliphatique. Elle comprend un procédé permettant d'effectuer avanta¬ geusement une telle opération en milieu homogène, en présence d'un catalyseur formé par un complexe de ruthénium. En outre, elle vise un système catalytique du Ru avec un ligand phosphore, capable de produire une hydrogénation asymétrique, avec excellent rendement et excès énantiomérique. ART ANTERIEUR

On sait que des complexes neutres du ruthénium de structure bis(2-méthylallyl)-bis(phosphite)ruthénium ont été décrits dans l'article de M. COOKE et al. . Chem. Soc. (A), pages 16-20 (1971). Il s'agit plus précisément de complexes répondant à la formule C-rw-C-—CH ₃

-C—CH_

ou

- composé (Cl) : L = (MeO) ₃ P

- composé (C2) : L = (EtO) ₃ P

- composé (C3) : L = MeC(CH ₂ 0) ₃ P

- composé (C4) : L = EtC(CH__0) ₃ P - composé (C5) : L = MeaPCHzCHaPMβz

Il se trouve que ledit article de M. COOKE et al. , ne décrit ni ne suggère 1'utilisation de ces cinq composés dans le domaine de l'hydrogénation catalytique de composés éthylèniquement insaturés. On sait par ailleurs que des complexes ioniques du ruthénium ont été préconisés dans le passé pour l'hydrogénation catalytique d'oléfines. Voir à cet effet EP-A-0 366 390 qui recommande dans ce but l'utilisation de complexes de formule [RuXι(-L)»(R-BINAP)]Ya. (C6) où

BINAP est un reste 2,2'-bis(diphénylphosphino)- 1,1'binaphtyle, R est H ou CH ₃ en position 4 de chaque noyau phényle du fragment bis(diphénylphosphino) , X est F, Cl, Br ou I,

L représente notamment le benzène, le p-cymène ou 1'acétonitrile,

Y représente un atome d'halogène, C10 _Λ , PF ₆ , BF ₄ , BPI , avec - quand L est différent de l'acétonitrile, 1 = 1, m = 1 et n = 1,

- quand L est acétonitrile, si 1 = 1, alors m = 2 et n = 1, et si 1 = 0, alors m = 4 et n = 2, d'une part, et EP-A-0 272 787 qui recommande l'utilisa- tion des complexes de formule

RU _3C H _y Cl _≈ (R ⁴ -BINAP) ₂ (S)_ _? (C7) où

BINAP est défini comme ci-dessus dans la formule C6,

R ^* * a la même définition que R ci-dessus dans la formule C6,

S est une aminé tertiaire, quand y = 0, alors x = 2, z = 4 et p = l, et quand y = 1, alors x = l, z ≈ l et p ≈ O, d'autre part.

On connaît par ailleurs de l'article de T. OHTA et al., J. Org. Chem. , 5 , pages 3174-3176, (1987) des catalyseurs neutres du ruthénium pour 1'hydrogénation d'acides carboxyliques ethyleniquement insaturés en alpha, béta ou en béta, gamma. Ces catalyseurs qui sont de configuration S ou R sont représentés par les formules

V?) (S) i , Ar ≈ C _β H ₅ b, Ar ^β p-CH ₃ C ₆ H ₄ c , Ar = p-CH ₃ OC ₆ H ₄

BUT DE L ' INVENTION

Il existe un besoin d'une nouvelle solution technique pour l'hydrogénation catalytique de composés organiques ethyleniquement insaturés, qui soit différente des solutions techniques préconisées par les documents EP-A-0 366 390, EP-A-0 272 787 et l'article de T. OHTA et al. précités.

La nouvelle solution technique qui a été recher¬ chée repose sur l'utilisation de complexes neutres du ruthénium analogues par leur structure au composé C5 selon l'article de M. COOKE et al.

OBJET DE L'INVENTION

Selon un premier aspect de 1'invention, on préco¬ nise une nouvelle solution technique pour l'hydrogénation catalytique de composés organiques ethyleniquement insa- turés comprenant au moins une double liaison C=C alipha- tique. En effet, il n'a jamais été question d'utiliser jusqu'à présent comme catalyseur un composé porteur de ligands allyliques. On peut voir, dans les références indiquées plus haut, et dans bien d'autres, différents complexes de Ru avec des phosphines utilisés pour l'hy¬ drogénation en milieu homogène des liaisons C=C, sans qu'aucun des catalyseurs ne comporte un ligand allylique. Contrairement à cet état des choses, la présente invention résulte de la constatation surprenante que des complexes phosphines du Ru, dans lesquels Ru porte deux ligands allyliques, peuvent catalyser très efficacement l'hydrogénation asymétrique des liaisons C=C.

Ainsi, la présente invention comprend-elle un procédé d'hydrogénation de composés organiques ethyleni¬ quement insaturés, en milieu homogène, avec, comme cata¬ lyseur, un complexe (diphosphino)ruthénium, caractérisé en ce que, dans ce catalyseur, un atome de ruthénium porte deux ligands formés par des groupes allyliques. Selon un second aspect de l'invention on préconise en tant que produits industriels nouveaux, utiles dans le domaine de l'hydrogénation catalytique des oléfines et d'une manière générale des composés organiques ethyleniquement insaturés, es composés de for umle (1) ci-après où Q est différent de CH__CH ₂ quand RI = ≈ = R ^S = R-* = méthyle.

DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION

Le catalyseur, utilisé suivant l'invention pour l'hydrogénation catalytique de composés ethyleniquement

insaturés et qui appartient à l'ensemble des composés diallyliques de (diphosphino)ruthénium, peut-être repré¬ senté par la formule schématique

dans laquelle

al représente un groupe allylique,

Q représente un pont hydrocarboné comportant au moins deux atomes de carbone caténaires et susceptible de contenir un à quatre hétéroato es caténaires choisis parmi 0, S, N et Si R ¹ à R ^A qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe al yle en Cι-Cι ₈ , cycloalkyle en C ₅ -C*7 ou aryle en C ₆ -Cι ₂ . Les groupes allyliques al précités comprennent ici tous les groupes allyle. Les plus simples et les plus économiques étant plus précisément le groupe allyle proprement dit de formule CH ₂ CH=CH ₂ et le groupe methal¬ lyle de formule CH ₂ C(CH ₃ ) = CH ₂ . Ainsi de façon avanta¬ geuse le groupe allylique al sera choisi parmi l'ensem¬ ble constitué par les groupes allyle et methallyle. Quand ils sont liés à l'atome de ruthénium lesdits groupes allyle et métallyle présentent les configurations al_.Ru

suivantes

où la double liaison allylique C=C est délocalisée. Le pont Q est une chaîne comprenant de 2 à 10 atomes caténaires, un ou plusieurs fragments de cette chaîne peuvent être inclus dans au moins un cycle. Quand un atome d'azote caténaire est présent dans ledit pont Q, cet atome d'azote sera ternaire, par exemple : -N(CH ₃ )-, -N(i-C ₃ H ₇ )-, -N t-C-tHs,)-, -N(C ₆ H ₅ )-, -N(CH ₂ C _β H _s )-. Quand un atome de silicium caténaire est présent dans ledit pont Q, cet atome de silicium sera quaternaire, par exemple :

-Si(CH ₃ ) ₂ - , -Si(CH ₂ CH ₃ ) ₂ -, -Si(C _β H _s )a-, -Si(CH ₂ C _e H ₅ )-,

De préférence le pont Q renfermera de 2 à 4 atomes caténaires et aura avantageusement l'une des structures suivantes : (a) - CH ₂ - ÇH - ÇH - CH ₂ -

(b) - CH ₂ - CH ₂ - CH ₂ - CH ₂ _

(C) - N - CH ₂ - C - 0 - ι • '

(d) - CH - CH ₂ - CH - CH ₂ -

(e) - ϋ - CH - ÇH - ϋ -

(f) - C - CHa - C -

(g) - CH - CH ₂ - CH -

(h) - CH - CH -

(i) - CH ₂ - CH ₂ -

(j) - CH ₂ - Si - CH ₂ ou

I

(k) - C - C - C - C - ! ! i 5

(1) -CH(CH ₃ )-CH(CH ₃ )-

dans lesquels les traits en pointillé désignent chacun un substituant différent de H, voire encore une double liaison C=C sur deux atomes de carbone vicinaux inclus dans un cycle aryle ; ainsi quand la structure R-'-R≈P-Q- PR ³ R-* représente le groupe (+)-BINAP ou (-)-BINAP, la structure (k) ci-dessus du pont Q peut être :

• I I .

-C = C - C = C -

Comme indiqué ci-dessus les groupes R ¹ , R ² , R ³ et R*, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle en Cx-C _β (notamment méthyle, éthyle, iso- propyle, propyle, butyle, s-butyle, i-butyle, t-butyle, 2,2-dimé-thylpropyle ou 1,1, 3,3-tétraméthylbutyle) , un groupe cycloalkyle en C≈-C? (notamment cyclopentyle ou mieux cyclohexyle) ou un groupe aryle en C ₆ -Cι ₂ (notamment phényle, tolyle, xylyle, p-méthoxyphényle, p- éthoxy-phényle, p-(t-butyloxy)phényle ou naphtyle).

De préférence R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ , identiques ou différents, représenteront chacun un groupe cyclohexyle, phényle, phényle substitué en position para par un groupe alkyle en C__-C_j,, phényle substitué en position para par un groupe alkoxy en Cι-C ₄ , ou 2-naphtyle.

La formule (1) telle que définie ci-dessus englobe le composé C ₅ décrit par M. COOKE et al. (Q = CH ₂ CH ₂ ; R = R ² = R ³ = R ^Λ = CH ₃ .

A 1'exception duditcomposé C _s tous les autres catalyseurs répondant à la formule (1) sont nouveaux.

En dehors de la chiralité due aux groupes biden- tates, il est possible d'en apporter une par un choix approprié de la partie P-Q-P de la molécule ; on peut notamment l'avoir sur le phosphore, la formule (1) ayant alors la configuration :

La préparation des complexes de al ₂ Ru est connue _{en so} i : elle est décrite dans l'article de M. COOKE et al. précité ainsi que dans la demande de brevet français

No 89 11 159 du 23 août 1989 (publication FR-A-2 651 152 du 1 mars 1991) .

On rappelle seulement ici qu'un mode opératoire pratique comprend la réaction d'un sel de Ru, par exemple RuCl ₃ .3H ₂ 0, avec un cycladiène, en particulier le cyclo- octadiène. Le complexe, ainsi obtenu, est mis à réagir avec un organo-magnésien de formule XMg-al (où al repré¬ sente le groupe allyle ou methallyle, comme indiqué ci- dessus et X est F, Cl, Br ou I) pour former un complexe cyclooctadiène-Ru(al ₂ ) . Ce dernier est alors chauffé, en général vers 50° à 70° C pendant plusieurs heures, dans

un solvant approprié, avec une diophosphine, pour former le complexe (1) ou (2).

De façon avantageuse ce procédé sera mis en oeuvre avec un organo-magnésien XMg-al dans lequel X sera cl et al sera le groupe methallyle [i.e. CH ₂ = C(CH ₃ )CH ₂ MgCl] .

En tant que diphosphines on peut utiliser les différents composés, connus dans l'art sous des abrévia¬ tions telles que "DIOP", "CHIRAPHOS", "NORPHOS", "BNPE", "BINAP", "DIPAMP", "BDPP" etc., qui remplacent le cyclo- alcadiène pour former le catalyseur asymétrique.

De telles dénominations étant utilisées dans les exemples donnés plus loin, on en précise la composition ci-après, par des formules :

H

(3)

H

H Ph f CH- _j ^• itt»"'"»" C

Ph

"CHIRAPHOS"

(4) Ph

CH, C * \

H Ph

"NORPHOS"

"BINAP"

(7) "DIPAMP ^*

"CyDiOP"

(10) "CV RONΠF"

Ces phosphines précitées sont mentionnées ici de façon non limitative.

Grâce aux conditions douces de phosphination, indiquées plus haut, que l'on applique dans la préparation des nouveaux catalyseurs, diverses mono- ou di-phosphines tertiaires, porteuses de chiralité sur 1 'atome de P, peuvent être obtenues, sans que les ligands du complexe subissent une racémisation qui devient sensible au-dessus de 80"C. Contrairement à la technique antérieure, qui n'utilisait pratiquement que la diphosphiπε "BINAP", assez coûteuse, pour arriver à hydrogéner des doubles liaisons C=C (MASATO KITAMURA, J. Org. Chem. 1987, 52 pages 3176-3178), la présente invention permet de changer facilement de ligands : cela concerne particulièrement les ligands porteurs de chiralité sur le phosphore. Comme les exemples le montrent, l'invention permet l'hydrogé¬ nation asymétrique, économique, des liaisons oléfiniques, avec des catalyseurs au Ru ayant différents ligands. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs, donnés plus loin, sur l'hydrogénation de la double liaison oléfinique, ^j =C^ dans des acides carbo- xyliqueε. Ainsi, une oléfine peut être réduite, suivant l'invention, lorsqu'elle porte une ou plusieurs fonctions.

Suivant la présente invention, l'hydrogénation est en général réalisée dans une solution de 0,1 à 3 moles de composé insaturé à traiter par litre d'un solvant approprié, qui peut être, selon les cas, par exemple un alcool, notamment méthanol, éthanol, propanol, etc. anhydre, ou un hydrocarbure tel que benzène, toluène, xylène, pentane, hexane, heptane et similaire, éventuellement un mélange de tels solvants. Dans le solvant on dissout une quantité de catalyseur de 0,1 à

5 % en moles par rapport au composé insaturé. Conviennent en général bien des proportions de catalyseur d'environ 0,5 à 2 moles %.

Dans les exemples qui suivent, le mode opératoire de l'hydrogénation était exécuté comme indiqué ci-après. Dans un réacteur à atmosphère d'argon on introduit 1 mmole de substrat oléfinique à hydrogéner et 3 ml de méthanol sec, dégazé. On y ajoute 1 % molaire de cata¬ lyseur constitué par un complexe phosphine de Ru. L'atmosphère d'argon est alors remplacée par de l'hydro¬ gène et l'on établit la pression de ce dernier à une valeur de 1 à 100 bars. Le mélange est agité durant 24 à 64 heures à 20° C. L'expérience a montré d'ailleurs que les températures préférées pour de telles hydrogénations s'échelonnent entre 0° et 50°C.

Après 1'évaporation du solvant, le taux de con¬ version du produit oléfinique en composé saturé corres¬ pondant est déterminé par R N.

Les exemples, dont les résultats sont donnés ci- après, correspondent à l'utilisation des catalyseurs suivant l'invention, comportant deux groupes methallyle liés à l'atome de Ru. Exemυles 1 à 7

Suivant le mode opératoire précisé plus haut, on effectue l'hydrogénation de l'acide 2-méthyl-2-butè- noique, CH ₃ CH=C-COOH en acide 2-méthylbutanoique, soit

I

CH ₃ CH ₃ CH ₂ CH-COOH, à 20°C, sous différentes pressions et

CH ₃ pendant des v-ùirees vaπa_jχes.

Le catalyseur DIOP-Ru( éthallyl) ₂ présentait les caractéristiques suivantes :

I _H RN (250 MHZ, C _β D ₆ ) = 1,0 (m, 2H) ; 1,3 (s, 6H) ; 1,32

(q,J=14,5 Hz, 4H) ; 2,04 (s, 6H) ; 2,55 (m, 2H) ; 2,79

(dd,Jχ = 8,5 HZ, J ₂ = 13 Hz, 6H) ; 3,25 (t,J=13 Hz, 6H) ;

4,15 (m, 2H) ; 6,8-8,0 (m,20H, aromatiques). ¹³ C RMN (62 MHZ, C ₆ D ₆ ) : 25,77 ; 27,2 ; 31,5 (m) ;

42,5 : 48,31 (m) ; 78,8 ; 95,7 ; 107,9 ; 127-140

(aromatiques) .

^3X P RMN (100 MHz, C ₆ D ₆ ) / 36 (réf. H ₃ PO _Λ 75 %)

IR (Nujol) : 1595, 1240 cm" ¹ _< ^{2 S} = + 202° (c = 0,43, toluène) ; fusion 204°C

D

(décomposition) .

Celles du catalyseur CHIRAPHOS-Ru(Méthallyi) ₂ étaient :

-"-H RMN (250 MHz, C ₆ D _β ) : 1,06 (d,J=6,5 Hz, 2H) ; 1,12

(d,J = 6,5 Hz, 2H) ; 1,24 (q,J = 2,5 Hz, 6H); 1,61 (d,J =

2,5 Hz, 2H) ; 1,74 (d,J = 2,5 Hz, 2H) ; 2,15 (J,6H) ;

6,8-8,0 (m, 20H, aromatiques).

IR (Nujol) : 1580, 1085, 1015, 760, 720 c - ¹ .

²⁵ = + 60° (c ≈ 0,2, toluène) ; fusion 183°C

D (décomposition) .

(voir tableau 1 ci-après). Exemple 8

Hydrogénation de l'acide 2-méthyl-2-hexènoïque de formule CH ₃ CH ₂ CH ₂ CH=C-COOH en acide 2-méthylhexanoïque de formule

I CH ₃

CH ₃ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH-COOH à 20°C, sous une pression d'hydrogène

I

CH ₃ de 15 bars, pendant 24 heures. Le catalyseur CHIRAPHOS-Ru(Méthallyl) ₂ donne avec un rendement de 100 %, un excès énantiomérique (ee) de 17%.

Exemple 9

Hydrogénation de l'acide 3-phényl-2-méthyl-2- propènoique de formule C ₆ H _s -CH=C-COOH en acide 3-phényl-

I CH ₃

2-méthylpropano ^" ique de formule :

I

CH ₃ On opère à 20° C sous une pression d'hydrogène de

95 bars pendant 24 heures. Le catalyseur CHIRAPHOS- Ru(-)(Méthallyl) ₂ donne l'acide saturé avec un rendement de 70 %. Exemple 10 Hydrogénation de l'acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl-

2-propènoïque en acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propio- nique, connu en pharmacie sous la dénomination de "NAPROXENE", jouissant de propriétés anti-inflammatoires. L'opération a lieu à la température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 30 bars, pendant 64 heures, en présence du complexe

DIPAMP-Ru (Méthallyl)a comme catalyseur et 10 % de triéthylamine. La réaction

"NAPROXENE" donne un rendement de 100 %, et ce dernier présente un ee de 55 %.

Voici les caractéristiques du catalyseur DIPAMP- Ru (Méthallyl) ₂ employé :

-" ^• H NMR : (250 MHz) : 0,25(d,j=15, 2H) ; 1,1 (dd, Jχ=15, J ₂ =5, 2H) ; 1,7 (S, 2H) ; 2,2 (d, J = 2Hz, 2H) ; 2,31 (s, 6H) ; 2,92 (s, 6H) ; 3,4 (m, 2H) ; 6,5-8,1 (m, 18H) ¹³ C NMN (CDC1 ₃ ) 26,6 ; 32,5 (dd, ; 42,4(d,J = 25 Hz) ; 44,3 ; 54,6 ; 96,1 ; 110,6 ; 120,6 ; 126-130 ; 134,6 ; 142,3 ; 159,9

Couleur jaune F = 183-185° (décomposition) /ςtf/ _D = -43,5° (c = 0,23, toluène) Exemple 11

Une hydrogénation en tous points similaires à celle de l'exemple 10 est effectuée avec, comme catalyseur, le complexe DIPAMP-Ru (AcO) ₂ . Le rendement est encore de 100 % mais ee est seulement de 22 %, ce qui montre l'avantage des groupes allyliques dans le cataly¬ seur de l'exemple 10.

Il peut être, dans certains cas, avantageux d'utiliser conjointement un complexe de Ru à ligands allyliques avec un complexe correspondant, sans groupes allyliques ; les proportions relatives préférées sont alors de 10 à 90 parties en poids de l'un pour 90 à 10 parties de 1'autre.

TABLEAU

Hydrogénation de CH ₃ -CH == C - COOH à 20°C

CH_ _>

EX.N° CATALYSEUR Pression Temps Rendent ee% Configu-I (bars) (h) % ration

1 DIOP-Ru(-)( éthallyl) ₂ 50 24 100 46

2 15 100 46

3 5 100 48

4 1,5 36 100 51

5 CHIRAPHOS-Ru(-)(Méthallyl) ₂ 15 24 100 30 S

6 NORPHOS-Ru(+)(Méthallyl) ₂ 1,5 60 100 4 S

7 DINλP-Ru(- )(Méthallyl) ₂ 15 24 100 87 R

Exemple 12

Hydrogénation de l'acide o<!-acétamido-2-phényl-2- propèno ^' ique de formule C _β H _s -CH=C-COOH en N-acétyl-phényl-

NHCOCH. alanine de formule :

C _β H _s -CH ₂ -CH-COOH

NHCOCH.

On opère à 20°C sous une pression d'hydrogène de 100 bars pendant 24 heures, le catalyseur étant le DIPAMP-Ru (Méthallyl) ₂ . La N-acétyl-phénylalanine est obtenue avec un rendement de 70 % . Exemples 13 à 21

On a préparé 9 complexes chiraux du ruthénium de formule (1) selon l'invention, à partir du chlorure de ruthénium trihydrate et du cyclooctadiène, suivant les mécanismes réactionnels suivants où Met représente le groupe methallyle.

Hcxane, reflux, 5 h. ( I II )

Les composés chiraux obtenus à partir de différentes diphosphines selon l'équation III sont repré¬ sentés dans le tableau 2 ci-après.

TABLEAU II

Tableau II (suite)

FEUILLE DE REMPLACEMENT

Ta ,'ble u II (fin)

Ces compi«« sont conservé» SOUS «tmosphta d'argon au πifrigéπueur.

ILLE DE REMPLACEMENT

Exemples 22 à 29

On a étudié 8 des complexes chiraux du ruthénium figurant dans le tableau 2 ci-dessus (ceux des exemples 13 à 20) en tant que catalyseurs dans la préparation de l'acide tiglique par hydrogénation catalytique.

Dans cette optique, l'équation IV ci-après a été réalisée en utilisant 1 % de chaque complexe chiral dans du méthanol, avec de l'hydrogène sous une pression de 8,1 bars (8 atmopshères) , à 25 ^β C pendant 24 h.

Les résultats obtenus ont été consignés dans le tableau 3 ci-après où Met désigne le groupe methallyle.

TABLEAU III

D'un point de vue pratique selon 1'invention, l'on préfère faire appel à des complexes chiraux du ruthénium de formule (1) dans lesquels le groupe R R= ^* P-Q- PR ³ R-* comporte au total plus de 6 atomes de carbone, de préférence plus de 12 atomes de carbone et mieux de 24 à 50 atomes de carbone.