[0001] La présente invention concerne un procédé d'hydroxylation de composés aryles halogénés en présence d'un ligand. Il s'agit en particulier d'un procédé d'hydroxylation de composés aryles iodés ou bromes en présence d'un ligand pour obtenir des phénols ou des éthers dtaryles.

[0002] Les phénols sont utilisés dans de nombreux domaines d'application, comme la santé humaine, animale ou végétale, les matériaux ou encore l'optique non linéaire.

[0003] Les réactions d'hydroxyiation de composés aryles halogénés sont connues comme une des voies de synthèse des phénols.

[0004] Le document « Practicai Imidazoie-Based Phosphine Ligands for Sélective Paliadium-Catalyzed Hydroxylation of Aryl HaSides », Bélier et Al, Angewandte Chemie Internationa! Edition, 2009, 48, 918-921 , divulgue des réactions d'hydroxylation de composés aryles halogénés en présence d'un catalyseur au Palladium et de ligands complexes à base phosphine modifiées imidazole.

[0005] Le document « the Sélective Reaction of Aryl Halides with KOH ; Synthesis of Phenols, Aromatic Ethers and Benzofurans», Buchwaid et Al, journal of The American Chemical Society, 2006, 128, 10694-10895, divulgue également une réaction d'hydroxyiation de composés aryles halogénés en présence d'un cataiyseur au Palladium et d'un Iigand complexe à base diaryle.

[0006] Ces systèmes catalytiques sont toxiques en raison de la présence palladium et coûteux à mettre en œuvre. Le document « Direct conversion of aryl halides to phénols using high-temperature or near-critica! water and microwave heating », CM Kormos et N. E Leadbeater, Tetrahedron, 2006, 82, 4728-4732 divulgue l'utilisation d'un système catalytiqυe associant ie lodure de cuivre et la L-Proiine dans une réaction d'hydroxylation de composés arytes iodés ou bromes en milieu aqueux.

[0007] Cependant, la réaction décrite dans ce document nécessite des températures élevées, supérieures à 200°C, ces températures étant atteintes par un système de chauffage aux micro-ondes ; de plus les rendements obtenus pour la synthèse des phénols restent relativement faibles.

[0008] Ainsi, un premier objectif de la présente invention consiste à proposer un procédé d'hydroxylation de composés aryles halogènes, qui s'affranchisse des inconvénients connus de i'état de Ia technique mentionnés ci-dessus.

[0009] Un autre objectif de la présente invention est de proposer un procédé économique, facilement industrialisable et peu toxique permettant l'hydroxylation de composés aryles halogènes, dans des conditions douces,

[00010] Un autre objectif encore consiste à proposer un procédé d'hydroxylation de composés aryles halogènes avec des rendements élevés,

[00011] Comme autre objectif, la présente invention vise à proposer un procédé d'hydroxylation de composés aryles halogènes de mise en œuvre aisée, facilement industrialisable, et adaptable à une grande variété de substrats, sans modification importante des conditions opératoires.

[00012] La présente invention a pour objet un procédé d'hydroxylation de composés aryles halogènes, mis en œuvre â une température inférieure à 200°C, en présence d'un système catalytique comprenant un catalyseur à base de cuivre et un ligand L selon le schéma réactionne! suivant :

* R étant choisi parmi les groupes à effet inductif accepteur et !es groupes à effet mésomère donneur ;

* M étant choisi parmi tes cations alcalins ou alcalinoterreux ;

* X étant un atome d'halogène ; * r étant compris entre O et 5 ;

* L représente un composé de formule !

dans laquelle

* X', X", identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'azote, le groupe C=O, le groupe C=S et le groupe C-OH ;

* mi à m ₈ identiques ou différents représentent 0 ou 1 ;

* n représente 1 ou 2 ; * R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ et R ₈ identiques ou différents sont choisis parmi :

- un atome d'hydrogène ;

- un groupe hydrocarboné ramifié, linéaire, monocyclique ou pσfycycϋque, comportant de 1 à 20 atomes de carbone, et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de double(s) et/ou tripie(s) ϋaison(s), de préférence mêthyle, isobutyle, phényie ;

- une aminé primaire, secondaire ou tertiaire -NR'R", avec R' et R" identiques ou différents représente un groupe alkyle en C ₁ à C ₁₀ , de préférence en C ₁ à C ₆ , linéaire ou ramifié, de préférence méthyle ;

- un groupe hydroxyle ; * ou R ₄ , R ₅ , X" et R ₇ forment un groupe hétérocyclique, de préférence pyrrolidine ;

* ou R ₁ , X' et R ₇ forment un groupe phéno! ;

* ou R ₁ , X', X", R ₇ et R ₄ forment un groupe poiycyciique constitué par au moins 3 cycles saturés et/ou insaturés ou par au moins 3 cycles dont i'un seui d'entre eux ou deux d'entre eux est (sont) aromatique(s) et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et peri-condensés, de préférence le groupe phénanthroiine.

Dans un mode de réalisation particulier, Ie ligand L est choisi parmi tes composés de formule I dans iaqueiie

♦ X ^' , X", identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'azote, Ie groupe C=O, le groupe C-S et le groupe C-OH ; ♦ m ₁ à m ₈ identiques ou différents représentent 0 ou 1 ;

♦ n représente 1 ou 2 ;

♦ R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ et R ₈ identiques ou différents sont choisis parmi :

- un atome d'hydrogène ;

- un groupe hydrocarboné ramifié, linéaire, monocyciique ou polycyciique, comportant de 1 à 20 atomes de carbone, et pouvant comporter une ou plusieurs insaîurations sous forme de doub!e(s) et/ou tripie(s) liaison{s), de préférence méthyle, isobutyle, phényle ;

- une aminé primaire, secondaire ou tertiaire -NR'R", avec R' et R" identiques ou différents représente un groupe alkyie en C ₁ à C- ₁₀ , de préférence en C ₁ à C ₆ , linéaire ou ramifié, de préférence méthyle ;

- un groupe hydroxyie ;

♦ ou R ₄ , X" et R ₇ forment un groupe hétérocyciique, de préférence pyrrolidine ;

♦ ou R ₁ , X' et R ₇ forment un groupe phénol ; ♦ ou R ₁ , X', X", R ₇ et R ₄ forment un groupe polycyciique constitué par au moins 3 cycles saturés et/ou insaturés ou par au moins 3 cycles dont l'un seul d'entre eux ou deux d'entre eux est (sont) aromatiqυe(s) et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et peri-condensés, de préférence le groupe phénanthroline.

[00013] Dans un mode de réalisation particulier le ligand L est choisi parmi les ligands de formule générale I dans laquelle : ♦ X', X", identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'azote, le groupe C=O, le groupe C=S et Ie groupe C-OH ;

♦ m ₁ à m ₉ identiques ou différents représente O ou 1 ;

♦ n représente 1 ou 2 ;

♦ R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R _6, R ₇ et R ₈ identiques ou différents sont choisis parmi :

- un atome d'hydrogène ;

- un groupe alkyle, en C1 à C10, de préférence en C1 à Cδ, iinéaire ou ramifié, de préférence méthyle, terbutyle ;

- un groupe aryfe, de préférence phényle ; - une aminé primaire, secondaire ou tertiaire -NR'R", avec R' et R" identiques ou différents représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C 10, de préférence en C1 à C6, linéaire ou ramifié, de préférence méthyle ;

- un groupe hydroxyie ; ♦ R ₇ et R ₈ identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ;

♦ ou R ₄ , R ₅ , X" et R ₇ forment un groupe hétérocyclique, de préférence pyrrolidine ; ♦ ou R ₁ , X ¹ et R ₇ forment un groupe phénol ;

♦ ou R ₁ , X ¹ , X", R ₇ et R ₄ forment un groupe polycyclique constitué par au moins 3 cycles saturés et/ou insaturés ou par au moins 3 cycles dont l'un seul d'entre eux ou deux d'entre eux est (sont) aromatique(s) et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et peri-condensés, de préférence Ie groupe phénanthroiine.

[00014] Dans un mode de réalisation particulier, le ligand L est choisi parmi tes ligands de formuie générale f dans laquelle :

♦ X', X", identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'azote, le groupe C=O, le groupe C=S et le groupe C-OH ;

♦ m ₁ à m ₈ identiques ou différents représente 0 ou 1 ;

♦ n représentent 1 ou 2 ;

♦ R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R _6, R ₇ et R ₈ identiques ou différents sont choisis parmi ;

- un atome d'hydrogène ; - un groupe aîkyte, en Ci à Ci ₀ , de préférence en Ci à Cs, linéaire ou ramifié, de préférence méfhyle, terbufyie ;

- un groupe aryfe, de préférence phéπyle ;

- une aminé primaire, secondaire ou tertiaire ~NR'R ^!i , avec R' et R" identiques ou différents représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C10, de préférence en CI à C6, linéaire ou ramifié, de préférence méthyte ;

- un groupe hydroxyte ;

* R ₇ et R ₈ identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ; ou * R ₄ , X" et R ₇ forment un groupe hétérocydlque, de préférence pyrrolidina ; ou $ R ₁ , X' et R? forment un groupe phénol ; ou

* R ₁ , X", X", R ₇ et R ₄ forment un groupe polycyclîque constitué par au moins 3 cycles saturés et/ou insaturés ou par au moins 3 cycles dont l'un seui d'entre eux ou deux d'entre eux est (sont) aromaitque(s) et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, de préférence le groupe phénanthroiine.

Dans un mode de réalisation particulier, Ie ligand L est choisi parmi les composés de formule i

dans laquelle 4- X', X", identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'azote, le groupe C=O, le groupe C=S et le groupe C-OH ; <» n représente 1 ;

* m ₄ , m ₇ et me représentent 1 ; mi, rr» ₂ , m ₃ , m ₅ et m ₆ représentent 0 ou 1 ; Φ R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ , R ₆ et identiques ou différents sont choisis parmi : - un atome d'hydrogène ;

- un groupe hydrocarfaoné ramifié, linéaire ou cyclique (mono- ou polycyclique), comportant de 1 à 20 atomes de carbone, et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de doubSe(s) et/ou trip!e(s) iiaison(s) _s de préférence méthyfe, isobutyfe, phéπyïe ;

- une aminé primaire, secondaire ou tertiaire -NR ¹ R", avec R' et R" identiques ou différents représente un groupe aîkyie en Ci à Cio, de préférence en Ci à C ₅ , linéaire ou ramifié, de préférence méthyle ;

- un groupe hydroxyle ; Φ R ₉ représente H et R ₄ , X" et R? forment un groupe hétérocyciique _i de préférence pyrrolîdine ; ou

Φ X\ X", identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'azote, te groupe

C=O, le groupe C=S et le groupe G-OH ;

Φ n représente 1 ; $ m _î à ms représentent 0 ou 1 ; m-i, m ₇ et m _s représentent 1 ;

$ R ₁ à Re, identiques ou différents, sont choisis parmi :

- un atome d'hydrogène ;

- un groupe hydrocarboné ramifié, linéaire ou cyclique (mono ^» ou polycyciique), comportant de 1 à 20 atomes de carbone, et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de doub!e(s) et/ou tripie(s) iiaison{s) _; de préférence méthyle, isobutyte, phényle ;

- une aminé primaire, secondaire ou tertiaire -NR'R", avec R' et R" identiques ou différents représente un groupe alkyle en Ci à Cio, de préférence en Ci à Ce, linéaire ou ramifié, de préférence méthyle ; - un groupe hydroxyie ;

Φ R- _! , X' et R ₇ forment un groupe phénoi et R§ représente H; ou

$ X', X", identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'azote, fe groupe

C=O, le groupe G≈S et îe groupe C-OH ;

# n représente 2 ; #- ni ₂ , m ₃ m _5i m ₆ et m ₈ représentent 0 ou 1 ; Hi ₁ , m ₄ et m ₇ représentent 1 ;

Φ Rs, Rs, R ₅ , Rs et Re, identiques ou différents, sont choisis parmi :

- un atome d'hydrogène ; - un groupe hycîrocarboné ramifié, linéaire ou cyclique (mono- ou polycyclique), comportant de 1 à 20 atomes de carbone, et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de double(s) et/ou triple(s) iiaison(s), de préférence méthyle, isobutyle, pnényie ; - une aminé primaire, secondaire ou tertiaire -NR'R", avec R' et R" identiques ou différents représente un groupe aikyle en Ci à Cn), de préférence en Ci à C ₆ , linéaire ou ramifié, de préférence méthyle ;

- un groupe hydroxyle ;

#* R ₁ , X', X", Rj et R ₄ forment un groupe polycycϋque comprenant au moins 3 cycles saturés et/ou insaturés ou au moins 3 cycles dont l'un ou deux d'entre eux sont aromatiques et forment entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés, de préférence le groupe phénanthroiïne.

[00015] Dans un mode de réalisation particulier le isgand L est choisi parmi tes ligands de formule générale S dans laquelle X' et X" tous deux identiques représentent le groupe OQ, et

* Hi ₂ , rrb, m ₅ et m@ sont nuls

* m ₁ et m ₄ sont égaux à 1 , les mi, m ₂ et m ₃ ainsi que R ₁ , R2, R3 ainsi que m ₄ , m ₅ , m ₆ et R ₄ , Rs, Re étant tous interchangeables.

* m ₇ et mg représente 0 ou 1

* R ₁ et R ₄ identique ou différents sont choisis parmi ;

- un groupe aikyle en Ci à C ₁₀ , de préférence en Ct à Cs, linéaire ou ramifié, de préférence méthyle, terbutyîe ;

- un groupe aryle, de préférence phényie ;

- une aminé primaire, secondaire ou tertiaire -NR'R", avec R ^! et R" identiques ou différents représente un atome d'hydrogène, un groupe alkySe en Ci à C1 ₀ , de préférence en Ci à C ₆ , linéaire ou ramifié, de préférence méthyte ;

Φ R ₇ et R ₈ représentent un atome d'hydrogène. [00016] Dans un mode de réalisation particulier îe ligaπd L est choisi parmi ies iïgancfs de formule générale î dans laquelle X' représente un groupe OO et X" représente l'atome d'azote, ou X' représente l'atome d'azote et X" représente un groupe 00, et * dans le cas où X" = C=O : m ₂ , m ₃ , me. rn ₈ sont nuls, mi, Hi ₄ , ms et m ₇ sont égaux à 1 et n égal 1 ; R ₁ représente un groupe hydroxyie ; R ₇ représente un atome d'hydrogène ; R ₄ , R ₅ , R ₇ et X" forment un groupe pyrroiidine ; * dans le cas où X" ≈ OO : m _δ , m ₆ , m ₃ et me sont nuls, m-t, m ₂ , m _3! m ₄ et m? sont égaux à 1 et n égal 1 ; R ₄ représente un groupe hydroxyie R ₇ représente un atome d'hydrogène ; R ₁ , R ₂ , R ₇ et X ^! forment un groupe pyrroiidine ;

[000173 Dans un mode de réalisation particulier le ligand L est choisi parmi ies Sigaπds de formule générale \ dans laquelle X ¹ et X" représentent un atome d'azote, et

Φ n égal 2 ; * m ₃ et m ₆ sont nuls, mi, rn _2l m _4l m _5l m ₇ et m ₈ sont égaux à O ou 1 ;

« R ₁ , R ₂ , R ₄ et R ₅ identique ou différents sont choisis parmi :

- un atome d'hydrogène ;

- un groupe alkyle en Ci à Ci ₀ , de préférence C ₁ à Ce, linéaire ou ramifié, de préférence méthyle; * ou R ₁ , X', X", R ₇ et R ₄ forment un groupe polycycϋque constitué par au moins 3 cycles saturés et/ou insaturés ou par au moins 3 cycles dont l'un seul d'entre eux ou deux d'entre eux est (sont) aromatique(s) et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et peri-condensés, de préférence ie groupe phénanthrofine.

[00018] Dans un mode de réalisation particulier le ligand L est choisi parmi les ϋgands de formule générale I dans laquelle X' représente Se groupe C-OH et X" représente le groupe C≈O, ou X' représente le groupe C-O et X" représente le groupe C-OH, et

Φ dans le cas où X' = OO : m _2> m _3l m _5! m ₆ , ms sont nuls, Hi ₁ , !Ti ₄ , et m ₇ sont égaux à 1 et n égal 1 ; R ₁ représente un groupe aSkyie en Ci à Ci ₀ , de préférence Ci à Ce, linéaire ou ramifié, de préférence méthyle; R _ά , R? et X" forment un groupe phénol ; * dans le cas où X" = C=O : m ₅ , rnβ, nia, m ₂ , m ₃ , sont nuis, Hi ₁ , m ₄ et m ₇ sont égaux à 1 et n égal 1 ; R4 représente un groupe alkyle en Ci à Cio, de préférence Ci à C ₆ , linéaire ou ramifié, de préférence méthyle; R ₁ , R ₇ et X' forment un groupe phénol.

[00019] Dans un mode de réalisation Ie ligand L est représenté par fa formule II

Formule I!

Où :

R ₉ , R ₁₀ identiques ou différents représentent un groupe hydrocarboné ramifié, linéaire ou cyclique (mono- ou polycyclique), comportant de 1 à 20 atomes de carbones et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de double(s) et/ou triple(s) îsaison{s), de préférence méthyle, isobutyle, phényle ; ou une arnine primaire, secondaire ou tertiaire NR'R", avec R ¹ R" identiques ou différents représentent un groupe aikyle en C ₁ à C10, de préférence en Ci à C ₆ , linéaire ou ramifié, de préférence méthyle.

[00020] Dans un mode de réalisation le ligand L est représenté par la formule III

dans laquelle Rn et R ₁₂ , identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou υn groupe hydrocarboné ramifié, linéaire ou cyciique (mono- ou poiycycfique), comportant de 1 à 20 atomes de carbones et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de doubie(s) et/ou tripie(s) iiaison(s), de préférence méthyle, isobutyle, phényte.

[00021] Dans un mode de réalisation, le ligand L est représenté par !a formule IV

Formule IV Où :

R ₁₃ représente un groupe hydrocarboné ramifié, linéaire ou cyclique (mono- ou polycycfique), comportant de 1 à 20 atomes de carbones et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de double(s) et/ou tripie(s) iiaison(s), de préférence méthyle, isobutyle, phényle ; ou un groupe hydroxyle, et R ₁₄ représente un groupe hétérocyclique de préférence pyrroiidine ou un groupe phénol.

[00022] Dans un mode de réalisation préféré le ligand L est choisi parmi les composés suivants :

[00023] Dans un mode de réalisation ie ligand L est

[00024] Dans un mode de réalisation le ligand L est

[00025] Dans un mode de réalisation le ligand L est

[00026] Dans un mode de réalisation le figand L est

H

/

^* NH

[00027] Dans un mode de réalisation ie ligand L est

[00028] Dans un mode de réalisation !e ligand L est

[00029] Dans un mode de réalisation le ligand L est

[00030] Dans un mode de réalisation ie ligand L est :

[00031] Les définitions suivantes sont valables pour l'ensemble de la description, sauf mention contraire :

« alkyle » ou « alkyl- » représente un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, et en particulier Se radicai méthyle, éthyle, tes radicaux propyies, butyles, pentyles, hexyles, heptyles, octyles, nonyies et décyles ; « aryie » ou « aryl- » représente un radical hydrocarboné aromatique mono ou poSycyclique, et par exemple le radical phényle ou le radical naphtyle ; « radical hydrocarboné » représente un radical hydrocarboné ramifié, linéaire ou cyciique (mono- ou poiycyclique), comportant de 1 à 20 atomes de carbone, et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de double(s) et/ou trip!e(s) iiaison(s), par exemple et de manière non limitative méthyle, éthyle, propyle, isopropyïe, butyle, isobutyte, sec-butylβ, tert-butyle, cyclαhexyle, benzyle, phényîe, vinyle, a I IyIe, et autres ;

« hydroxyle» ou « hydroxy-» représente ie groupe OH ;

« halogène » désigne fluor, chlore, brome et iode ;

« aikoxy » représente un groupe afkyie lié à un oxygène, alkyle ayant la définition précitée. A titre d'exemple on peut citer méthoxy, éthoxy etc.

« esters » représente un groupe -COOR, R étant choisi parmi les alkyles, alkyies ayant la définition précitée.

L'ensemble des radicaux dont les définitions figurent ci-dessus peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes, ou halogène a la définition précitée, par un ou plusieurs radicaux alkyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxy, aryle, amïno, les substituants pouvant être identiques ou différents.

[00032] Les catalyseurs à base de cuivre utilisés dans l'invention sont choisis parmi les cuivres métalliques, les oxydes de cuivre (I) ou cuivre (Ii), tes hydroxydes de cuivre (1) ou cuivre (!I), Ses sels inorganiques ou organiques de cuivre (!) ou cuivre (il) et les complexes de cuivre (i) ou cuivre (il) avec des îigands usuels.

[00033] Des exemples préférés de catalyseur à base de cuivre incluent, sans en être limité, ie cuivre (O) ₅ les halogénures de cuivre (exemple : iodures de cuivre (I), bromure de cuivre (I), bromure de cuivre (II), chlorure de cuivre (I), chlorure de cuivre (Ii)), les oxydes ou hydroxydes de cuivre (exemple : oxyde de cuivre (i) , oxyde de cuivre(ll), hydroxydes de cuivre (il)), les nitrates de cuivre (exemple : nitrate de cuivre (I), nitrates de cuivre (Ii)), les sulfates ou sulfites de cuivre (exemple : sulfate de cuivre (S) , sulfate de cuivre (II) sulfite de cuivre (I)) les sels organiques de cuivre dans lesquelles le contre ions présente au moins un atome de carbone (exemple : carbonate de cuivre (II) acétate de cuivre (I) acétate de cuivre (II), trifiuorométhylsuîfonate de cuivre (II), méthylate de cuivre (I), méthylate de cuivre (!I), acétylacétonate de cuivre(ll)).

[00034] Des catalyseurs préférés à base de cuivre sont le cuivre (0), l'iodure de cuivre (!) (Cul), j'oxyde de cuivre (It) (CuO), i'acétylacétonate de cuivre (11) [Cu(acac) ₂ ], CuI + Cu(acac)2.

[00035] Dans un mode de réalisation préféré, le catalyseur à base de cuivre est t'iodure de cuivre Cu!.

[00036] Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le procédé est mis en œuvre à une température inférieure à 150°C.

[00037] Dans un mode de réalisation de l'invention, X est choisi entre brome et iode.

[00038] Dans un mode de réalisation particulier de l'invention X représente iiode.

[00039] Dans ce mode de réalisation particulier, R est choisi parmi les groupes à effet inductif accepteur et les groupes à effet mésomère donneur.

[00040] Dans un mode de réalisation particulier de l'invention X représente le brome.

[00041] Dans ce mode de réalisation particulier, R est un groupe à effet inductif accepteur,

[00042] Dans un mode de réalisation particulier de l'invention ie procédé est mis en œuvre en deux étapes selon ie schéma réactionne! suivant :

La première étape (a) correspond à une substitution nuciéophife du bromobenzène par un iodυre métallique en présence d'un catalyseur à base de cuïvre et d'un ligand. La deuxième étape correspond à Sa réaction d'hydroxylation de l'invention en présence d'un catalyseur à base de cuivre et d'un ligand.

Dans un mode de réalisation, le procédé en 2 étapes est mis en œuvre pour R représentant un groupe à effet mésomère donneur.

[00043] Dans ce mode de réalisation le ratio molaire entre ie nombre de moles d'iodure métallique et ie nombre de moles de composé brome varie entre 0,1 et 4, de préférence entre 1 et 3.

[00044] Dans un mode de réaiisation de l'invention i'iodure métallique est choisi parmi NaI, Kl ou Cs!, de préférence i'iodure métallique est NaI

[00045] On entend par groupe à effet inductif accepteur, un groupe choisi dans le groupe constitué par le groupe NO ₂ , les esters, ie groupe CN, un atome d'halogène, un groupe alkoxy.

[00046] Dans un mode de réalisation préféré, ie groupe à effet inductif accepteur est choisi dans le groupe constitué par le groupe NOg, ie groupe CO ₂ Me, te groupe CN, i'atome de fluor, l'atome de brome, l'atome d'iode, l'atome de chlore, !e groupe méthoxy.

[00047] On entend par groupe à effet mésomère donneur, un groupe choisi dans le groupe constitué par ie groupe phényle, le groupe hydroxy (OH), un alkyle en C1 à C 10, de préférence en C1 à C6, linéaire ou ramifié, un atome d ^' halogène, un atome d'hydrogène, un groupe afkoxy, ou R forme avec le phényie un dérivé naphtyl.

[00048] Dans un mode de réalisation préféré, le groupe à effet mésomère donneur est choisi dans le groupe constitué par te groupe phényie, ie groupe hydroxy, Ie groupe méthyle, l'atome de fluor, l'atome d'hydrogène, le groupe méthoxy, ou R forme avec le phényie un dérivé naphtyl,

100049] Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, le cation IvI est choisi parmi Ses sels de potassium et ies seis de césium.

Le ratio molaire entre ie nombre de moies de catalyseur à base de cuivre et le nombre de moles de composé aryfé halogène est préférenîiellement compris entre 0,001 et 0,5, de préférence entre 0.05 et 0.2. Le ratio molaire entre le nombre de moies de ligand L et le nombre de moles de composé aryié halogène varie entre 0,001 et 0,9 ; de préférence entre 0,1 et 0,7 Dans un mode de réalisation le ratio molaire entre le nombre de moles de MOH et le nombre de moles de composé arylé halogène varie entre 0,1 et 5, de préférence entre 2 et 4.

[00050] Dans un mode de réalisation le procédé de l'invention est mis en œuvre en présence d'un solvant.

[00051] Le solvant est choisi dans Ie groupe constitué par l'eau, Ses solvants organiques et leurs mélanges.

[00052] Dans un mode de réalisation !e solvant organique est choisi parmi :

- les carboxamides linéaires ou cycliques, de préférence, N-diméthylacetamsde (DMAC), N,N-diéthySacetamide, diméthylformarrύde (DMF), diéthylformamide ou le 1-méthyf-2- pyrrolîdinone (NM P) ;

- ie d ^j méthylsulfoxide (DMSO) ;

- l'hexaméthylphosphotriamide (HMPT) ;

- te îetraméthyfurea ; - ie benzène ;

- Ses composés à base nitro de préférence nitrométhane, nitroéthane, 1-nitropropane, 2-nitroproρane ou πitrobenzene;

- tes nîtriies aiiphatiques ou aromatiques de préférence acêîonîîπte, propion itrile, butanenitrife, isobutaπenitriSe, pentanenitrile, 2- methylglutaronitrile ou adiponrtriîe ;

- îe tétraméthylène sυlfone ;

- les carbonates organiques de préférence diméthylcarbonate, diisopropylcarbonate ou di-n-butylcarbonate ; - les esters alkylés de préférence éthyl acétate ou isopropy! acétate ;

- ies éthers aliphatiquβs ou aromatiques de préférence 1,4-dioxane ;

- les composés hydrocarbonés halogénés ou non halogénés de préférence toluène ou chlorobenzène ;

- les cétones de préférence acétone, methySéthylcétone, methyîisobutyîcétone (MIBK), cydopentanone, cyciohexanone;

- les hétérocycles comprenant un groupement nitrogène de préférence pyridine, picoline ou quinoiines ;

Seuls ou en mélange.

[00053] Dans un mode de réalisation préférée ie solvant est un mélange eau et DMSO. Dans ce mode de réalisation Ie ratio eau ;DMSO est compris entre 7 :1 et 1 :7, de préférence entre 1 :1 et 1 ;3.

[00054] Dans un mode de réalisation préféré du procédé mis en œuvre en 2 étapes, ie soivant de l'étape â) est de préférence le 1 ,4-dioxane et te solvant de l'étape b) est l'eau.

[00055] Dans un mode de réaiisation particulier le temps de réaction est inférieur à 40 heures, de préférence compris entre 12 et 36 heures, de préférence entre 24 et 38 heures.

[00056] Dans un mode de réalisation particulier Ie temps de réaction de l'étape a), du procédé mis en œuvre en 2 étapes, est inférieur à 10 heures. [00057] Dans un mode de réalisation particulier !e procédé mis en œuvre par l'invention produit en outre un biaryléther (2), de préférence biphényléther. Ce mode de réalisation particulier correspond au schéma suivant :

M, R, r et L ayant Ses définitions précitées.

[00058] Dans ce mode de réalisation, le catalyseur à base de cuivre est de préférence CuI, X représente de préférence l'atome d'iode et L est de préférence la ditertiobutylcétone, M, R et r ayant les définitions précitées.

[00059] Dans un autre mode particulier de l'invention, le procédé est mis en œuvre en l ^' absence du catalyseur à base de cuivre. Ce mode de réalisation correspond au schéma suivant ;

Où R, r, X, M et L ont les définitions précitées.

[00060] Dans ce mode de réalisation particulier. X représente un atome d'iode ou de brome et R, r, M et L ont ies définitions précitées.

[00061] La présente invention et ses différents modes de réalisation seront mieux compris à la lecture des exemples qui suivent. Ces exemples sont donnés à titre indicatif, sans caractère limitatif.

[00062] Protocole opératoire général [00063] Toutes les réactions sont mises en œuvre dans des tubes de Schleπk de 35 mi ou dans un carrousel « Station de réaction RR98030 de tubes de Radley, sous une atmosphère d'azote pur et sec.

[00064] Le DMSO (diméthyle sulfoxide) est distillé et est stocké sur tamis moléculaire activé de 4Â sous atmosphère d'azote. Les autres solvants sont distillés et stockés sous atmosphère d'azote.

[00085] Le carbonate de césium (Alfa Aesar), l'hydroxyde de césium moπohydraté (Alfa Aesar) et i'todide de cuivre, CuI (Aidrich) et tous les autres matériaux solides sont stockés en présence de P4O10 dans un dessicateυr sous vide à température ambiante. La 2,2, 6,8 - tetraméthyl -3,5 heptanedîone à 98%+ (Aifa Aesar) et les autres îigands sont approvisionnés à partir des sources commerciales (Aidrich, Acros, Alfa Aesar, Fluka, Lancaster) et utilisés sans purification complémentaire. [00068] Les lodophényles et les Bromophényies sont approvisionnés à partir de sources commerciales. Si ce sont des solides lis sont recristallisés dans un solvant adapté. (Référence DD Perrin, W.L.F.Amarego, D. R. Perrin, Purification of Laboratory Chemicals, 3rd édition; Pergamon Press : New York, 1985). Si ce sont des liquides ils sont distillés sous vide et stockés sous atmosphère d'azote. [00067] Les chrσmatographies sur colonne sont mises en oeuvre avec du gei de silice SDS 60 A. C. (35 - 70 μm). Les chromatographies sur couche mince sont mises en œuvre en utilisant des plaques de gel de silice MERCK 80F254.

[00068] Tous les produits sont caractérisés par leurs spectres RIvIN, CG/MS et HRMS. Les spectres RMN sont enregistrés à 2O°C sur un appareil Bruker AC 400 MHz ou sur un spectromètre DRX-250 travaillant respectivement à 400 MHz pour 1 H et à 100 MHz pour 13C. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm/TIVIS pour l'hydrogène 1 H et pour {1 H} 13C (δ 77,00 pour C). Les motifs des pics de premier ordre sont indiqués comme s (singuîet), d (doublet), t (iriplet), q (quadruplet). Les signaux complexes qui ne sont pas de premier ordre sont indiqués comme m (multiplet). [00089] Les chromatographies en phase gazeuse et les spectres de masse (GC/MS) sont enregistrés sur un instrument Agitent Technologies 6890 H avec un détecteur de masse Agitent 5973 N (Ei) et une colonne capillaire apolaire HP5-MS 30m x 0,25 mm (phase stationnaîre : 5% de film dtphenyîdîmethylpolysiloxane, 0,25 μm). GC/MS protocole : température initiale 45°G ; temps initia! 2 min ; pente de la courbe de température : 2°CZmIn jusqu'à 5O°C puis 10°C/min ; température finale 250°C ; temps final : 10mn.

[00070] Les spectres IR sont enregistrés sur un appareil Nicole! 210 FT-IR (sous forme de film fin pour ies produits liquides et de pastille de KBr ou dans une solution de tétrachlorure de carbone pour les produits solides). Les spectres de masse FAB+ et tes HRMS ont été enregistrés sur un spectromèfre JEOL JMS- DX300 (3keV, xénon) dans une matrice de rn-nitrobenzylalcool.

[00071] Exemple A : Procédé d'hydroxylation de composés aryies iodés ou bromes en présence d'un système catalytique comprenant ou iodure de cuivre et du dibenzoylméthane

X ≈ ! ou Br

[00072] iViode opératoire de l'exemple A :

[00073] Après des cycles standard de purge et de remplissage avec de l'azote pur et sec, un tube de Radiey (Carrousel station de réaction RR98030") ou un tube de Schienk séché au four, équipé d'un agitateur magnétique est chargé avec du Cui (0,1 eq.), du CsOH.H2O (3 eq.), de l'halogénophényl si il s'agit d'un solide (1 mmoi, 1éq.) et du dibenzoylméthane (0,5 eq,).

[00074] Le tube est ensuite purgé puis rerempϋ avec de l'azote. Si il s ^' agit d'un liquide l'halogénophényi est additionné sous un courant d'azote avec une seringue à température ambiante, suivi par du DMSO anhydre et dégazé (1 ,0 m L) et 1 mt d'eau dégazée. Le tube est scellé sous pression positive d'azote, agité et chauffé jusqu'à 13O°C (ou à 11O°C si cela est précisé) pendant 24 heures. Après refroidissement à la température ambiante, 10 ml de dichlorométhane sont additionnés et 1 mL de HCl (à 37%). [00075] Le mélange est agité pendant ύeux heures, 130 μl de 1 ,3- diméthoxybenzène (étalon interne) sont additionnés. Un petit échantillon du mélange réacîionnel est prélevé et est filtré à travers un plot de ceiite®, \e solide est ensuite lavé avec du dichlorométhane. Le filtrat est ensuite analysé par chromatographie en phase gazeuse.

[00076] Le filtrat est iavé deux fois avec de l'eau. Les phases aqueuses sont rassemblées et extraites avec du dichlorométhane cinq fois. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide pour donner Ie produit brut. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gei de silice avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle.

[00077] Les produits sont caractérisés par RMN. Leurs rendements en chromatographie en phase gazeuse sont déterminés en corrigeant les facteurs en utilisant des échantillons authentiques des produits attendus,

[00078] Pour tester l'étendue de la réaction d'hydroxylation, divers essais ont été effectués à partir de composés aryles iodés ou bromes, porteurs soit de substituants électro-attracteurs soif électro-donneurs,

[00079] Les résultats sont présentés dans le tableau 1

Tableau 1

Les rendements correspondent aux rendements isolés La réaction est effectuée dans Ses conditions de temps et de température suivantes :

|a] : 24 heures à 130°C

[h] : 24 heures à 13O°C en l'absence d'iodure de cuivre [c] : 24 heures à 11O°C [d] : 36 heures à 130 W ^*

[00080] La caractérisation des composés obtenus et îes détails des modes opératoires mis en œuvre sont détaiiiés ci-après.

Exe mjaje 1 : Phénoj

[00081] Suivant ie mode opératoire générai A, î'iodobenzène (112 μL, 1 ,0 mmol) sont mis à réagir avec de i'hydroxyde de césium pour donner ie produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 97% (éiuanî : acétate d'éthyle/heρtane=20/80). identificatioin 400 MHz, CDCI ₃ ) : δ 7,15-7,19 (t, 1H, H ₄ ), 5), 6,75-6.77 (d, 2H, H ₂ , β), 4,94 (1 H, OH). (100 MHz, CDG ₃ ) : δ 155 (Ci), 129,73 (C ₃ .s),

12O,SS (C ₄ ), 1115, 33 (C ₂ , &).

GC/MS : rt = 8,96 min, IWZ ≈ 94.

HRMS : 95,0502(M+H). Théorique : 95,0419

Exemples 2 ©t 18 : 4-Mîtrophéπol

[00082] Suivant le mode opératoire générai A, te 1-iodo-4-πitrobenzène ou le 1- bromo~4- nitrobenzène (249 mg ou 202 mg, 1 ,0 mmoi) sont mis à réagir à 11O°C avec de i'hydroxyde de césium pour obtenir le produit attendu sous forme d'un solide jaune à des rendements respectifs de 90% et 82% (acétate d'éthyle/heptane 20/80). Identification

¹ H NMR (400 MHz, CDCi ₃ ) : δ 8,12 (m, 2H, H ₃ , ₆ ),

8,87 (m, 2H, H ₂ . ₆ ), 6,10 (1 H, OH).

¹³ C NMR {100 MHz, CDC _i3 ): δ 160,31 (C ₁ ), 134,37 (C ₃₅ ), 113,51 (02,6) 102,78 (C ₄ ).

GC/MS : rt ≈ 18,84 min, UIZ = 139.

HRMS : 140,0331 (M+H). Théorique : 140,0348

Exemples 3 et 19 : 4 ^s »Hvdroxyacéîophénorse [00083] Suivant le mode opératoire général A, ia 4'-iodoacétophénone ou ia 4'- bromo acétophénone (246 mg ou 199 mg, 1 ,0 mmol) sont mis à réagir avec de l'hydroxyde de césium respectivement à 110 ou 130°C pour donner ie produit attendu sous forme d'un soiide blanc à des rendements respectifs de 90% et 84% (éfuant/acétate d'éthyle/hepîane 20/80). Identification

¹ H NMR (400 MHz, CDCI ₃ ); δ 6,70-6,71 (m, 4H, H _2-3 ),

4,44 (1 H, OH), S,SQ (S, SH, H ₈ ).

¹³ C NMR (100 IVIHz, CDCI ₃ ): δ 154,06 (CL ₄ ),

149,55 (C ₇ ), 116,09 (C ₃ , ₅ ), 114,84 (C ₂ . _β ), 56,02 (C ₈ ). GC/MS : rt ≈ 15,97 min, M/Z ≈ 136.

HRMS ; 135,0452 (M-H). Théorique :135,044e

Exemples 4 et 20 : 4-HydroxybenzQnîtnle

[00084] Suivant ie mode opératoire générai A, ie 4-iodobenzonitriie ou ie A- bromobenzonitriie (229 mg ou 182 mg, 1 ,0 mmol) sont mis à réagir respectivement à 110°C ou 13O°C avec de i'hydroxyde de césium pour donner ie produit attendu sous forme d'un soiide blanc à des rendements respectifs de 91% et 94% (éluant : éthyle acétate d'héthyfe/heptane ≈ 20/80). Identification

¹ H NMR (400 WHz, CDCS ₃ ): δ 7.47-7.50 (m, 2H, H ₃ , ₅ ),

8,83-6,86 (m,2H,H2,6), 5,97(1 H,NH).

¹³ C NMR (100 MHz, CDCb) : δ 159,79 (C ₁ ), 134,33 (C ₃ . ₅ ), 129,39 (C ₇ ), 116,41 (C ₂ , ₆ ), 103,71 (C ₄ ).

GC/MS : rt ≈ 16,13 min, M/Z ≈ 119.

HRMS : 118,0293 (M-H). Théorique : 118,0293

le 5 :

[00085] Suivant ie mode opératoire généra! A, ie 4~sodophény! (280 mg, 1 ,0 mmol) sont mis à réagir avec de l'hydroxyde de césium pour donner le produit attendu sous forme d'un solide brun à un rendement de 95% (éluant acétate d'éihyie/heptane =20/80),

Identification

7,39-7,42 (m, 2H, H ₃ , n), 7,24 (m, 1 H, H ₈ ), (1 H, OH).

¹³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ 155,24 (C ₁ ),

140,83 (C ₅ ), 134,00 (C ₄ ), 128,76 (C _7>9 ),

128,41 (C3.11), 126,71 (C _β( io), 115,71 (C _2l12 ).

GC/MS : il ≈ 21,03 min, M/Z ≈ 170.

HRMS : 169,0649 [M-H). Théorique : 169,0653.

Exemple β : 4-fluorophéπol

[00086] Suivant ie mode opératoire général A, le 4-fiuoroiodαbenzène (222 mg, 1 ,0 mmoi) est mis à réagir avec de l'hydroxyde de césium pour donner le produit attendu sous forme d'un soude blanc à un rendement de 70% (éluant acétate d'éthyle/ heptane=20/80). Identification

¹ H NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) : Ô 6,83-6,87 (d, 2H, H ₃ , ₅ ),

6,68-6,71 (ci, 2H, H _2-6 ), 4,66 (1 H, OH).

¹³ C NMR (100 MHz, CDCi ₃ ) : Ô 154,86 (Ci), 132,54 (C ₃ , ₅ ),

117,25 (C _2<6 ), 113,15 (C ₄ ).

GC/MS : rt ≈ 12,86 min, M/Z - 112,

HRMS : 113,0403 (M+H). Théorique ; 113, 0403

Exemple 7 : 4-Ch|orQffliénQl [00087] Suivant le mode opératoire général A, le 4-chforotdobenzène (250 mg, 1 ,0 mmoi) est mis à réagir avec de l'hydroxyde de césium pour donner le produit attendu sous forme d'un solide blanc à un rendement de 75% (éluant acétate d'éthyle/heptane ≈ 10/90). Identification i-5 ¹ H NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ 7,07-7,09 (d, 2H, H ₃ , _s ),

6,65-6,68 (d, 2H, H ₂ . ₆ ), 5,41 (1 H, OH).

' ³ C NMR (100 MHz, CDCi ₃ ) : δ 154,14 (Ci), 129,64 (C3.5),

125,9 (C ₄ ). 116,46 (C ₂ ,β). GC/MS : rt ≈ 13,09 min, WZ = 128. HRMS : 129, 0128 (M+H). Théorique ; 129,0107

Exemple 8 : 4-Bromophénoi

[00088] Suivant ie mode opératoire général A, le 4-iodobromobenzène (282 mg,

1 ,0 mmol) est mis à réagir avec de i'hydroxyde de césium pour donner le produit attendu sous forme d'un solide brun à un rendement de 84% (éluant acétate d'éthyle/heptane=20/80). jdentifflca^on

¹ H NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): S 7,23-7,26 (d, 2H, H _{3 5} ),

6,63-6,65 (d, 2H, H _2,6 ), 5,05 (1 H, OH).

¹³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ 154,86 (C ₁ ), 132,54 (C ₃ . _a ), 117,25 (C _2l6 ), 113,15 (C ₄ ).

GC/MS : rt ≈ 14,06 min, M/Z ≈ 172.

HRMS : 170,9446 (M-H). Théorique : 170,9446 Exempte 11 : 4-rnéthoxypheno>

[00089] Suivant Ie mode opératoire général A, ie 4-méthoxyiodobenzèπe (246 mg, 1 ,0 mmo!) est mis à réagir avec de l'hydroxyde de césium pour donner le produit attendu sous forme d'un solide blanc à un rendement de 90% (éfuaπt : acétate d'éthyle /heptane-20/80). Identification

GC/MS : rt ≈ 12,71 min, MIZ = 124.

HRMS : 125,0617 (M+H). Théorique : 125,0603

Exempte 12 : p-CrβsoS [00090] Suivant Ie mode généra! A, ILe 4-ioclotoluène (218 mg, 1,0 mmoi) est mis à réagir avec de l'hydroxyde de césium pour donner le produit attendu sous forme d'un solide blanc à un rendement de 82% (éiuant ; éîhyfo/acétate/heptane≈20/80), identification

¹ H NIViR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ 6,89-6,91 (d, 2H, H _3l5 ).

6.61-6.63 (d, 2H, H ₂ , ₆ ), 5,86 (1 H, OH), 2,15 (s, ZH, H ₇ ).

¹³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ 153,15 (C ₁ ), 130,08 (C ₄ ),

130,08 (C ₃ . ₅ ), 115,08 (C _a . ₆ ), 20,04 (C ₇ ).

GC/MS : rt = 10,56 min, MIZ ≈ 108.

HRMS : 109,0668 (M+H). Théorique : 109,0653

Exemple 13 : o-Cresoj

[00091] Suivant ie mode généra! A, ie 2-méthyliodobenzène (128 μl_, 1 ,0 mmol) est mis à réagir avec l'hydroxyde de césium pour donner le produit attendu sous forme d'un solide bîanc à un rendement de 84% (éiuant : acétate d'éthyle /heptane=20/80). Identification

¹ H NMR (400 MHz, CDCi ₃ ) : δ 6,95-7,03 (m, 2H, H ₄ , ₆ ),

6,73-6,77 (m, 1H, H ₃ ), 8,64-6,67 (m, 1 H, H ₆ J,

5,01 (1 H, OH), 2,15 (s, 3H, H ₇ ).

¹³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ 153,93 (C ₁ ), 131 ,22 (C ₃ ), 127,23 (C ₅ ), 124,04 (C ₂ ), 120,98 (C ₄ ), 115,27 (C ₆ ),

15,90 (C ₇ ).

GC/MS : rt ≈ 10,68 min, M/Z ≈ 108.

HRMS : 107,0499 [M-H). Théorique : 107,0497

Exemple 14 : 3,5»dim|&thylphénol

[00092] Suivant le mode généra! A, le 3 _s 5-diméthylîθdobenzène (145 μL, 1 ,0 mmoi) est mis à réagir avec î'hydroxyde de césium pour donner Ie produit attendu sous forme d'un solide bianc à un rendement de 96% (éiυant : dichlorométhane/heptane = 20/80), Identification

¹ H NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ 6,50 (s, 1 H, H ₄ ),

6,38 (s, 2H, H _2<6 ), 4,67 (1H, OH), 2,17 (d, 6H, H ₇ .a)-

¹³ C NMR (100 MHz, CDCi ₃ ) : δ 155,53 (Ci), 20 139,72 (C3.5), 122,71 (C ₄ ), 113,15 (C _2-6 ), 21 ,48 (C ₇ ,a).

GC/MS : rt ≈ 12,21 min, M/Z ≈ 122.

HRMS : 123,0816 (M+H). Théorique : 123,0810

Exemple 15 : rn~Crβ$ol

[00093] Suivant Ie mode opératoire général A, ie 3-méthylsodobenzène (128 μL, 1 ,0 mmo!) est mis à réagir avec l'hydroxyde de césium pour donner le produit attendu sous forme d'un solide blanc à un rendement de 84% (éîuant : acétate d'éthyle /heptane=20/80). fdentjfîcation

¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ 7,52-7,54 (d, 2H, H _4-6 ), 6,69 (s, 1H, H ₂ ), 6,34-6,36 (m, 1 H, H ₅ ), 4,89 (1 H, OH), 2,29 (s, 3H, H ₇ ). ¹³ C NMR (100 MHz, CDCi ₃ ) : δ 156,33 (Ci), 142,64 (C ₃ ), 139,59 (C ₅ ), 117,40 (C ₄ ), 115,14 (C ₂ . ₆ ), 28,12 (C ₇ ). GC/MS : rt = 10,88 min, M/Z ≈ 108. HRMS : 107,0498 (M-H), Théorique : 107,0409

Exemple 16 ; S-Nitrophénol

[00094] Suivant le mode opératoire général A, le i-bromo-3-nitrobenzène (202 mg, 1 ,0 mmol) est mis à réagir avec l'hydroxyde de césium pour donner le produit attendu sous forme d'un solide rouge à un rendement de 78% (éluaπt : acétate d'èthyte /heptane≈20/80).

^] H NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ 7,72-7,74 (m, 1 H, H ₅ ), 7,64-7,65 (m, 1H, H ₄ ), 7,31-7,35 (t, 1H, H ₆ ), 7,12-7,14 (m, 1 H, H ₂ ), 5,40 (1H, OH). 1 ³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ 156,33 (C ₁ ), 149,15 (C ₃ ), 130,42(C ₅ ), 122,18(C ₆ ), 115,93(C ₄ ) 110,62 (C ₂ ). GC/MS : rt ≈ 16,35 min, M/Z ≈ 139. HRMS : 138,0194 (M-H). Théorique : 138,0191

Exemple 17 : 2'-HγdroxγacétophénQîie

[00095] Suivant Ie mode opératoire générai A, la 2 ^f -bromoacétophénoπe (199 mg, 1 ,0 mmol) est mis à réagir avec l'hydroxyde de césium pour donner le produit attendu sous forme d'une huile à un rendement de 83% (éluant : acétate d'éthyle /heptane≈20/80). identification δ 12,19 (s, 1 H, OH), 7,41 (m, 1 H, H ₃ ), δ,84(m _r 1 H, H ₆ ), : δ 204,82 (C ₇ ), 162,44 (Ci),

136,66 (C ₅ ), 130,69 (G ₃ ), 119,66 (C ₂ ), 118,99 (C ₄ ),

118,60 (C ₆ ), 26,93 (C ₈ ). GC/MS : rt = 15,32 min, IWZ = 136. HRMS : 135,0444 (M-H). Théorique : 135,0446

[00096] Exemple B : procédé d'hydroxylation de composés aryles bromes en présence de iodure de sodium et d'un système catalyfique comprenant du îodure de cuivre et ia N,N'-diméthyléthylenediamine ;

[00097] Mode opératoire de i'exempie B :

[00098] Après des cycles standards de purge et de remplissage avec de l'azote pur et sec _s un tube de Radley (Carrousel « station de réaction RR98030") ou un tube de Schienk, séché au four équipé avec un agitateur magnétique est chargé avec du CuI (0,1 eq.), du NaI (2 eq) et le bromure de phényS, si i! s'agit d ^! un solide (1 mmoi, 1 eq). Le tube est ensuite purgé, puis rerempli avec de l'azote. Si i! s'agit d'un liquide le bromure de phényl est additionné sous un flux d ^' azote avec une seringue à température ambiante, suivi par de la DIvIEDA NN'dimethyléthyfene dïamine (0,5 eq.) et du 1 ,4-dîoxane (io m L) dégazé. Le tube est scellé sous pression positive d'azote, agité et chauffé jusqu'à 110 °C. Après δh de réaction, est additionné sous flux d'azote, le CsOH.H2O (3 eq.), et 1 mL d'eau dégazée. Le tube est scellé sous pression positive d'azote, agité et chauffé jusqu'à 130 °C pendant 24 heures.

[00099] Après refroidissement à température ambiante, 10 ml de dichforométhane sont additionnés et 1 mL de HCl (à 37%). Le mélange est agité pendant deux heures, 130 μL de 1 ,3-dirnéthoxybenzène (étalon interne) sont additionnés. Un petit échantiiion du milieu réactionnel est prélevé et est filtré sur un plot de céSite®, le solide est ensuite lavé avec du dichlorométhane. Le filtrat est analysé par chromatographie en phase gazeuse. [000100] Le filtrat est lavé deux fois avec de l'eau, les phases aqueuses réunies sont extraites avec du dichforométhane cinq fois. Les phases organiques sont réunies et séchées, sur suifate de sodium, filtrées et concentrées sous vide pour donner ie produit brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. Les produits sont caractérisés par RMN. Les rendements par chromatographie gazeuse sont déterminés en effectuant une correction des facteurs en utilisant des échantillons authentiques des produits attendus.

[000101] Tableau 2

Les rendements sont les rendements isolés

[a] : le 1 ,4-dioxane est substitué par Ie DMSO

[b] : le 1 ,4-dioxanβ est substitué par le toluène

εxemgle _. 23.: _... Bîphényl-4»o| Suivant le mode opératoire généra! B, Ie 4-bromobiphény! (232 mg, 1,0 mmol) est mis à réagir avec de l'hydroxyde de césium pour donner ie produit attendu sous forme d'un solide brun à un rendement de 90% (éluant : acétate d ^! éthy!e/heptane=20/8Q). Identification : 7,39-7,42 (m, 2H, H3.11), -7,24 (m, 1 H, H ₈ ), 0 (1H, OH). 1 ³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ 155,24 (C ₁ ), 140,83 (C ₅ ), 134,00 (C ₄ ), 128,76 (C ₇ ,*), 128,41 (C _3f n), 126,71 (C _βl10 ), 115,71 (C ₂₍₁₂ ). GC/MS : rt ≈ 21 ,03 min, M/2 ≈ 170 . HRMS : 169,0649 (M-H). Théorique : 169,0653.

Exemple 24 : 2-naphthQJ.

[000102] Suivant le mode opératoire générai B, le 2-bromonaphtha!èπe (207 mg, 1 ,0 mmoi) est mis à réagir avec de l'hydroxyde de césium pour donner le produit attendu sous forme d'un solide blanc à un rendement de 88% (éluant : acétate d'éthyle /heptane-20/80). identification

¹ H NMR (400 MHz, CDCi ₃ ) : δ 7,65-7,69 (m, 2H, H ₄₆ ), 7,60-7,58 (m, 1 H, H ₉ ), 7,32-7,36 (m, 1H, H ₈ ), 7,22-7,26 (m, 1 H, H ₇ ), 7,05-7,06 (m, 1 H, H ₁ ), 7,00-7,03 (m, 1 H, H ₃ ), 5,06 (1 H, OH). 1 ³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ 153,81 (C ₂ ),

134.75 (Ci ₀ ), 129,96 (C ₄ ), 128,93 (C ₅ ), 128,01 (C ₆ ),

126.76 (Cδ), 126,41 (C9), 123,67 (C7), 117,73 (C3), 109,61 (C1).

GC/MS : rt = 13,95 min, MIZ ≈ 144.

HRMS : 143,0495 (M-H). Théorique : 143,0497

Exemple 26 : m _, :méth _n oxy _. pMιioi [000103] Suivant le mode opératoire général B, le 3~méîhoxybromobenzène (127 μl, 1 ,0 mmol) est mis à réagir avec de l'hydroxyde de césium pour donner le produit attendu sous forme d'un huile à un rendement de 85% (élυant : acétate d'éthyle /heptane=1G/9Q).

Identification.

¹ H NMR (400 MHz, CDCb) : δ 7,03-7,08 (m, 1 H, H ₅ ),

6,41-643 {m, 1 H, H ₄ ), 6,34-6,36 (m, 2H, H ₂ . ₆ ),

5,06 (1H, OH), 3,70 (s, 3H, H ₇ ). ¹³ C NMR (100 MHz, CDCi ₃ ) : δ 161 ,11 (C ₃ ), 156,59 (Ci),

30,18 (C ₅ ), 106,44 (C ₄ ), 101 ,54 (C ₂ ), 55..31 (C ₇ ).

GC/MS : rt = 11 ,63 min, M/2 ≈ 124.

HRMS : 123,0456 (M-H). Théorique : 123,0446

[000104] Exemple C : influence du ligand

[000105] Pour tester l'étendue de la réaction d'hydroxylation, divers essais ont été effectués à partir de phenyliodide, en faisant varier la nature du ligand

[000108] Mode opératoire de i'exempje C ;

[000107] Après des cycles standard de purge et de remplissage avec de i'azote par et sec, un tube de Radley (Carrousel station de réaction RR98030") ou un tube de Schlenk séché au four, équipé d'un agitateur magnétique est chargé avec du Cui (0,1 eq.), du CsOH. H2O (3 eq.), ^e l'iodophény! si il s'agit d'un solide (1 mmol, 1éq.) et le figand L (0,5 eq.) si il s'agit d'un solide. Le tube est ensuite purgé puis rerempii avec de l'azote. Si il s'agit d'un liquide l'iodophényl est additionné sous un courant d'azote avec une seringue à température ambiante et îe ligand L (0,5 eq.) si il s'agit d'un liquide est additionné avec une seringue, suivi par du DMSO anhydre et dégazé (1,0 m L) et 1 mL d'eau dégazée. Le tube est scellé sous pression positive d'azote, agité et chauffé jusqu'à 13O°C pendant 24 heures. Après refroidissement à la température ambiante, 10 mL de dichlorométhaπe sont additionnés et 1 mL de HCi (à 37%). Le méiange est agité pendant deux heures, 130 uL de 1 ,3-diméthoxybenzène (étalon interne) sont additionnés. Un petit échantillon du mélange réactionne! est prélevé et est filtré à travers un plot de celite®, ie soude est ensuite lavé avec du dichlorométhane. Le filtrat est ensuite analysé par chromatographie en phase gazeuze.

[000108] Le filtrat est lavé deux fois avec de l'eau. Les phases aqueuses sont rassemblées et extraites avec du dichlorométhane cinq fois. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide pour donner le produit brut. [000109] Les rendements en chromatographie en phase gazeuse sont déterminés en corrigeant les facteurs en utilisant des échantillons authentiques des produits attendus.

[000110] Les résultats sont présentés dans Ie tableau 3,

Tableau 3

[000111] Le rendement est déterminé avec ie 1 ,3-dîmethoxybenzène comme standard. [000112] Exemple D : synthèse de phénol et de diphényiether par hydroxyfatlon de phenyiiodide en présence d'un système catalytique comprenant du iodure de cuivre et du 1 ,3-ditertiobutyl-propaπe-1,3-dione. [000113] [000114 j Mode opératoire de l'exempie D :

[000115] Après des cycles standard de purge et de rempiissage avec de l'azote pur et sec, un tube de Radley (Carrousel station de réaction RR98030") ou un tube de Schlenk séché au four, équipé d'un agitateur magnétique est chargé avec du Cu! (0,1 eq.), du CsOH. H2O (3 eq.}, de i'iodophényl si ï! s'agît d'un solide (1 mmoi, 1éq.). Le tube est ensuite purgé puis rerempii avec de î'azoîe. Si il s'agit d'un ϋquide Phalogénophényi est additionné sous un courant d'azote avec une seringue à température ambiante et La 2,2,6,6 -tetraméthyl-3,5heptanedione (0,5 eq.), suivi par du solvant anhydre et dégazé (2,0 mL) s'il s'agît d'un co-sσivant le volume totale est de 2 mL. Le tube est scellé sous pression positive d'azote, agité et chauffé jusqu'à 130° pendant 24 heures. Après refroidissement à Sa température ambiante, 10 mL de dîchlorométhane sont additionnés et 1 mL de HCl (à 37%). [000118] Le mélange est agité pendant deux heures. 130 μL de 1 ,3- diméthoxybenzène (étalon interne) sont additionnés. Un petit échantillon du mélange réactionnel est prélevé et est filtré à travers un plot de ceϋte®, le solide est ensuite lavé avec du dichlorométhane. Le filtrat est ensuite analysé par chromatographie en phase gazeuze. [000117] Les rendements en chromatographie en phase gazeuse sont déterminés en corrigeant les facteurs en utilisant des échantillons authentiques des produits attendus. [000118] Exempte E : Divers essais ont été effectués à partir de phenyiiodide, en faisant varier la nature du meta! M ainsi que la nature du solvant [000119] Les résultats sont présentés dans le tableau 4

Tableau 4

Le rendement est déterminé avec le 1 ,3-diméthoxybenzène comme standard,

[b] : réaction effectuée avec 1 ,5 eq de CsOH

[c] : réaction effectuée à 12O°C