La diosmine est un bioflavonoïde connu à l'état naturel et se trouve par exemple dans l'écorce des agrumes et est utilisée pour son application veinotonique et protectrice du foie. À un niveau industriel l'hémisynthèse de la diosmine est réalisée à partir de t'hespéridine produit naturel.

Les procédés de fabrication connus à ce jour consistent à faire réagir : -I'hespéridine avec de l'iode en présence de pyridine (Voigtlander H W et coll., The Conversion of Flavanones to Flavones, Studies in Organic Chemistry, 1981, vol. 11,115-119 et les brevets FR-A-2 411 845 et FR- A-2 402 655), qui fournit la diosmine avec 89 % de rendement ; -I'hespéridine avec de la soude, de l'iodure de potassium et de l'iode en milieu aqueux (Voigtlander H W et coll., The Conversion of Flavano- nes to Flavones, Studies in Organic Chemistry, 1981, vol. 11,115-119) qui fournit la diosmine avec un rendement de 50 %, après une étape supplémentaire de purification utilisant de la soude ; -I'hespéridine avec de l'anhydride acétique, de la pyridine et de t'oxyde de sélénium (brevet EP 0 052 086) qui fournit la diosmine avec 79 % de rendement ; -I'hespéridine avec de l'iode et de la pyridine dans le diméthylforma- mide (brevet belge 904 614) qui fournit la diosmine avec 75 % de ren- dement ; -I'hespéridine avec de l'iode et de la résine de poly- (4-vinylpyridine) dans le diméthylsulfoxyde (brevet belge 904 614) qui fournit la dios- mine avec 78 % de rendement ; -I'hespéridine avec de t'acétate de sodium, de l'iode dans du méthanol (brevet espagnol 537 183) qui fournit la diosmine avec 84 % de ren- dement et 96 % de pureté ; -I'hespéridine avec de l'anhydride acétique, de t'acétate de sodium, du brome et de la pyridine (brevet DE 26 02 314) qui fournit la diosmine avec 63 % de rendement contenant 0,09 % de dérivés bromés ; -I'hespéridine acétylée avec du N-bromosuccinimide ou du bromure de

pyridinium et des peroxydes de benzoyle (J. Org. Chem., 1951,930) qui fournit la diosmine avec 44 % de rendement.

De plus d'autres procédés de synthèse concernant la déshydrogénation des flavanones en flavones ont été étudiés et décrits dans la littérature comme la combinaison de l'iode avec de I'acide sulfurique dans le dimé- thylsulfoxyde (Chem. Ind. (London) 1979,315).

L'invention conceme plus précisément, parmi ces procédés, ceux dans les- quels on fait réagir comme réactifs principaux t'hespéridine avec de l'iode et de la pyridine, en présence d'une base minérale.

Les FR-A-2 411 845 et FR-A-2 402 655 (précités) décrivent de tels procédés, où le mélange réactionnel de départ est en outre additionné d'une solution aqueuse de soude.

Ces procédés procurent des résultats satisfaisants du point de vue indus- triel, mais un certain nombre d'inconvénients leur sont attachés.

En premier lieu, du fait du chauffage des produits halogénés impliqués dans la réaction, on constate qu'un chauffage important (température éle- vée et/ou temps de réaction important) conduit à un bon rendement en produit final, mais avec une pureté médiocre ; au contraire, si l'on chauffe peu, la pureté est meilleure, mais le rendement décroît.

En second lieu, et surtout, la teneur en iode résiduelle dans la diosmine se si- tue, avec les procédés connus, à un niveau de 1000 ppm, teneur juste com- patible avec les normes actuelles de la pharmacopée (normes basées sur la quantité maximale d'iode susceptible d'tre ingérée par jour).

II apparaît souhaitable de disposer d'un procédé permettant de réduire de façon importante cette teneur résiduelle en iode, afin notamment de pouvoir assurer une conformité du produit final obtenu avec de nouvelles normes, plus strictes, actuellement en cours d'élaboration.

II en est de mme pour la teneur résiduelle en pyridine, qu'il est indispensa- ble de réduire au minimum dans le produit final.

Or les procédés connus, précédemment décrits, ne permettent pas de ré- pondre à de telles exigences.

À la suite d'études approfondies en vue de mettre au point un procédé échappant aux inconvénients mentionnés ci-dessus, la demanderesse a trou- vé que la synthèse de la diosmine à partir de I'hespéridine dans des condi- tions réactionnelles précises permettait de répondre à ces nouvelles exigen-

ces et d'obtenir la diosmine avec à la fois un bon rendement et une qualité élevée.

Le procédé de l'invention, qui vise à la fabrication industrielle de la diosmine à partir de I'hespéridine par réaction avec de l'iode et de la pyridine, est un procédé du type général enseigné par les FR-A-2 411 845 et FR-A- 2 402 655 précités, c'est-à-dire comprenant les étapes de : a) préparation d'un milieu réactionnel par mélange d'hespéridine, d'iode, de pyridine et d'une base minérale de métal alcalin ou alcalino-terreux ; b) chauffage de ce milieu réactionnel, pour obtention d'un produit de réaction contenant de la diosmine, et c) purification du produit de réaction par élimination des résidus de pyridine et d'iode.

De façon caractéristique de l'invention, le milieu réactionnel préparé à l'é- tape a) est essentiellement dépourvu d'eau, la base minérale étant ap- portée sous forme solide.

La base minérale de métal alcalin ou alcalino-terreux est notamment une base choisie dans le groupe comprenant l'hydroxyde de sodium, I'hydr- oxyde de potassium et le carbonate de calcium.

L'incorporation sans addition d'eau de cette base minérale d'un métal al- calin ou alcalino-terreux dans le milieu réactionnel pour la formation de la diosmine permet, par son effet catalytique, d'obtenir celle-ci avec une très grande pureté en termes de traces résiduelles en iode.

L'étape de purification peut tre améliorée en prévoyant à t'étape c) de purification une sous-étape d'élimination des résidus iodés par mise en solution dans un solvant comprenant une amine secondaire, notamment de la morpholine.

On constate en effet que, lorsque la réaction est conduite seulement en pré- sence de pyridine, ou de soude et d'iode, le taux résiduel en iode en fin d'o- pération se situe dans une plage très supérieure à 200 ppm, tandis que dans les conditions de l'invention le taux résiduel en iode est inférieur à 200 ppm, typiquement de l'ordre de 80 à 100 ppm.

De plus, la demanderesse a constaté que l'on pouvait avantageusement pré- voir, dans t'étape de purification, une sous-étape d'élimination de la pyridine par addition d'eau et distillation azéotropique eau-pyridine.

L'évaporation in situ de la totalité de la pyridine par une telle distillation per- met d'obtenir un taux résiduel en pyridine inférieur à 50 ppm, ce qu'il n'est

pas possible d'obtenir par les moyens classiques de purification.

Avantageusement, la proportion de la base minérale de métal alcalin ou alcalino-terreux par rapport à t'hespéridine est comprise entre 1 et 2, de préférence environ 1,8, équivalents molaires, et le chauffage du milieu ré- actionne à t'étape b) est opéré à une température comprise entre 70 et 110 °C, de préférence environ 90 °C, pendant une durée comprise entre 5 à 7 heures, de préférence environ 6 heures.

De plus, la demanderesse a trouvé qu'en prévoyant, selon l'invention, l'incor- poration en milieu réactionnel d'une base minérale de métal alcalin ou alcali- no-terreux, on pouvait, du fait de l'effet catalytique obtenu, diminuer substan- tellement le temps de réaction par rapport aux procédés classiques pyridine- iode, diminution typiquement de l'ordre de 40 %.

Ce gain de temps important diminue le risque de dégradation de la diosmine pendant la réaction, ce qui donne un rendement meilleur, facilite la purifica- tion et aboutit à un coût de fabrication moindre.

On peut notamment prévoir des proportions respectives entre la base mine- rale d'alcalin ou d'alcalino-terreux, la pyridine et t'hespéridine de 1 : 37,62 : 7,68 en rapport massique, ce qui correspond à 5 litres de pyridine par kg d'hespéridine (proportion en elle-mme classique) et 1,8 équivalents molai- res de base minérale d'alcalin ou d'alcalino-terreux par rapport à J'hespéri- dine. Le nombre d'équivalents molaires en iode est compris entre 1 et 1,1.

On va maintenant décrire un exemple d'exécution de l'invention, mettant en oeuvre les enseignements ci-dessus.

Exemple Synthèse du produit : dans un micro-réacteur de 5 1 équipé d'un réfrigé- rant, on place 500 g d'hespéridine (pureté 90 à 95 %), puis 2,5 I de pyri- dine, 59 g de soude anhydre et 228,7 g d'iode. La solution est portée à 90 °C pendant 6 h. En fin de réaction la suspension est concentrée par évaporation de 70 % de la pyridine sous vide à 50 °C.

Élimination de la pyridine : la suspension est ensuite dispersée dans 2 1 d'eau et 13 g de thiosulfate de sodium. L'azéotrope eau-pyridine est éva- poré à 50 °C sous vide. La suspension obtenue est filtrée et lavée à l'eau.

Élimination de l'iode (lavage à la morpholine) : le produit isolé sur le filtre est remis en suspension dans 2,650 I de morpholine et le reste d'eau est évaporé à 80 °C sous vide. Puis le milieu réactionnel est chauffé à 127 °C sur une courte période et 1,650 I de morpholine est évaporée sous pres- sion réduite. Après refroidissement et ajout de 0,75 I d'eau, la suspension est filtrée et lavée avec de l'eau à 60 °C.

Élimination de la morpholine : le produit isolé sur le filtre est dissous à nouveau dans une solution à 5 % en soude. Le milieu est neutralisé avec de I'acide sulfurique. La suspension est filtrée et lavée à 1'eau chaude à 60 °C. Après séchage, la diosmine est obtenue avec un rendement de 80 % et une pureté répondant aux normes de la pharmacopée, en particu- lier un taux résiduel en iode inférieur à 200 ppm et un taux résiduel en pyridine inférieur à 50 ppm. Le taux résiduel en iode peut mme tre infé- rieur à 100 ppm.