Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Überprüfen einer Dichtheit eines flexiblen Behälters für ein Fluid, insbesondere für ein fluides Arzneimittel, sowie den flexiblen Behälter für ein fluides Arzneimittel selbst.

Solche flexiblen Behälter für fluide Arzneimittel können beispielsweise als sogenannte Single-Use-Bags eingesetzt werden, um sehr hochwertige, flüssige Biopharmazeutika zu lagern und zu transportieren. Sie können als zwei randseitig verschweißten Kunststofflagen - insbesondere Kunststofffolien - bestehen, die flexibel sind („flexible wall").

Diese Behälter auf Dichtheit zu überprüfen ist eine technische Herausforderung, insbesondere, da zwischen Produktion der Behälter und deren Verwendung mehrere Einwirkungen auf den Behälter stattfinden, die Lecks bzw. Löcher und dergleichen verursachen können. Solche Einwirkungen können zum Beispiel durch Verpackung, Sterilisierung (beispielsweise mittels Gammastrahlung), Transport, Lagerung, Auspacken sowie insgesamt händische Manipulation und dergleichen auftreten.

Es hat sich daher im Stand der Technik ein zweistufiges Überprüfungsverfahren etabliert, bei dem zunächst am Ort der Herstellung des Behälters eine genaue Überprüfung durchgeführt wird und zum Zweiten direkt vor Verwendung (am„point of use") eine weitere Überprüfung durchgeführt wird.

Die Überprüfung am Herstellungsort funktioniert so, dass in den Behälter Helium eingeleitet wird. Dabei ist zu bemerken, dass dies wirklich nur für den Behälter selbst gilt. Etwaige Schläuche, Verbinder, Filter und dergleichen werden nicht mitgetestet. Der mit Helium befüllte Behälter ist in einer Vakuumkammer angeordnet. Durch Evakuieren der Vakuumkammer und der Detektion von in der Vakuumkammer vorhandenem

Helium, das durch etwaige Leckage aus dem Behälter ausgetreten ist, kann auf die

Dichtheit oder das Vorhandensein eines Lecks geschlossen werden. Diese Messung ist hochsensitiv. Es können Lecks mit Größen von weniger als 5 pm entdeckt werden.

Allerdings wird das Behältnis gleichzeitig stark belastet, da durch die Beaufschlagung 81627 32/fr mit Helium ein ballonartiges Entfalten und Aufblähen des Behälters stattfindet. Mit dieser Methode des Standes der Technik ist eine größere Genauigkeit am Ort der Verwendung jedoch nicht zu erreichen, da entsprechende Vorrichtungen für Hochvakuum und dergleichen nicht ohne weiteres zur Verfügung stehen.

Lecks, die erst entstehen, nachdem diese Überprüfung am Herstellungsort durchgeführt wurde, können auf diese Art natürlich nicht entdeckt werden.

Direkt am Ort der Verwendung („point of use") wird, wie angesprochen, ebenfalls eine Überprüfung durchgeführt. Dabei wird der Behälter mit einem relativ geringen Druck beaufschlagt (ca. 30 Millibar) und etwa eine halbe Stunde überwacht. Aus der Druckentwicklung kann auf das Entweichen eines Gases aus dem Behälter geschlossen werden. Wenn dies in zu großem Maße der Fall ist, kann auf ein Leck geschlossen werden. Mit dieser Methode können allerdings Lecks, die eine Größe von 20 pm oder kleiner aufweisen, nicht entdeckt werden.

Das im Stand der Technik am Herstellungsort der Behälter durchgeführte Verfahren auch am Verwendungsort durchzuführen ist nicht praktikabel, da die (industriellen) Anlagen, wie Volumenkammer und Bereitstellung von Helium, dort nur sehr schwer bereitgestellt werden können.

Die Sensitivität auf Lecks mit seiner Größe von mehr als 20 m am Ort der Verwendung ist jedoch letztendlich nicht ausreichend, da davon auszugehen ist, dass bereits Löcher über 3 bis 5 pm zu Unsterilität im Inneren des Behälters führen können (sogenannter „bacterial ingress"). Kurz ausgedrückt, ermöglicht eine Lochgröße von über 3 bis 5 pm das Eindringen von Bakterien in das Innere des Behälters.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Verfahren und eine Vorrichtung bereitzustellen, die es erlauben, die Gefahr von Unsterilität eines flexiblen Behälters für fluide Arzneimittel und ähnliche Produkte, bspw. aus dem pharmazeutischen Produktionsprozess, zu reduzieren. In Bezug auf das Verfahren wird diese Aufgabe mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Hinsichtlich der Vorrichtung geschieht dies durch die Merkmale des Anspruchs 10. Hinsichtlich des Verfahrens geschieht dies, indem

- der Behälter (also quasi der Prüfling) zumindest teilweise - vorzugsweise vollständig - mit einer gasdurchlässigen Lage bedeckt wird,

- der Behälter samt gasdurchlässiger Lage in einem flexiblen, im Wesentlichen gasdichten Beutel (das Austreten kleinerer Fluidmengen nach dem Verschließen kann je nach Anwendung akzeptabel sein) angeordnet wird,

- der im Wesentlichen gasdichte Beutel durch Abpumpen über eine Beutelöffnung evakuiert wird,

- der Behälter mit einem Edelgas befüllt wird, und

- das Vorhandensein von Edelgas, welches über ein Leck aus dem Behälter durch die gasdurchlässige Lage über die Beutelöffnung austritt, detektiert wird.

Durch die Verwendung einer gasdurchlässigen Lage und eines zusätzlichen, im Wesentlichen gasdichten Beutels, kann die im Stand der Technik verwendete Vakuumkammer aus dem Verfahren eliminiert werden. Dies hat zum einen den Vorteil, dass aufwändige Messapparaturen, wie sie in Verbindung mit der Überprüfung am Herstellungsort beim Stand der Technik beschrieben wurden, nicht mehr nötig sind. Gleichzeitig wird das Aufblähen des Behälters verhindert und dadurch auch das Einführen neuer Beschädigungen, insbesondere Leckagen, verhindert. Denn durch das Evakuieren des Zwischenraums zwischen dem zu überprüfenden Behälter und des im Wesentlichen gasdichten Beutels wirkt letztendlich noch der Umgebungsdruck (über den im Wesentlichen gasdichten Beutel und die gasdurchlässige Lage) auf den flexiblen Behälter von außen. Die gasdurchlässige Lage erlaubt auch im evakuierten Zustand des Zwischenraums zwischen dem flexiblen Behälter und dem im Wesentlichen gasdichten Beutel die Migration von Helium, welches über ein Leck aus dem Behälter austritt, durch Abpumpen aus dem im Wesentlichen gasdichten Beutel zu einer Detektionsvorrichtung. Als gasdurchlässige Lage kann vorzugsweise ein Vlies oder dergleichen zum Einsatz kommen.

Die gasdurchlässige Lage kann aus Kunststoff hergestellt sein.

Zusammenfassend hat das erfindungsgemäße Verfahren zum einen den Vorteil der nötigen Genauigkeit, da Leckagen mit Größen von weniger als 3 bis 5 pm erkannt werden können, und zum anderen wird der zu testende flexible Behälter mechanisch weniger belastet, was das Risiko von durch die Überprüfung eingeführten Leckagen verringert.

Das Befüllen des Behälters mit dem Edelgas kann vor, während oder nach dem Evakuieren des Beutels geschehen. Hinsichtlich der Vorrichtung wird die Aufgabe durch ein Set aus einem flexiblen Behälter für ein Fluid, insbesondere für ein fluides Arzneimittel, und einem Gasdruckbehälter zur Aufnahme eines Edelgases gelöst. Auch dies verringert die Notwendigkeit aufwendiger Laboreinrichtungen am Überprüfungsort, da entsprechendes Edelgas direkt mit dem flexiblen Behälter mitgeliefert wird. Durch dieses Vorkonfektionieren des flexiblen Behälters zusammen mit dem Gasdruckbehälter können außerdem Fehlerquellen beim Durchführen der Überprüfung eliminiert werden, die beim Befüllen des Behälters mit Edelgas leicht entstehen können. Beispielsweise durch Beaufschlagung mit einem zu großen Druck oder unkorrektes Anschließen einer äußeren Druckquelle an den Behälter (beispielsweise weil Anschlüsse nicht genau genug zueinander passen oder dergleichen).

Dabei weist der Behälter eine Öffnung auf, die im Wesentlichen gasdicht (das Austreten kleinerer Fluidmengen nach dem Verschließen kann je nach Anwendung akzeptabel sein) verschließbar ist und die so ausgebildet ist, dass darüber eine nach außen hin gasdichte Fluidverbindung zwischen dem Behälter und dem Gasdruckbehälter hergestellt werden kann.

Auch der Beutel kann Teil des erfindungsgemäßen Sets sein. Durch die Erfindung wird es auch möglich, den Behälter samt Anbauteile, wie Schläuche, Verbinder, Ventile und dergleichen, zu testen.

Es können mehr als eine Beutelöffnung vorgesehen sein, wobei durch geschickte Platzierung am Beutel, bspw. auf gegenüberliegenden Seiten, für das Edelgas möglichst kurze Wege zu einem Detektor erreicht werden können.

Der Behälter kann beispielsweise aus Polyethylen, Ethylen-Vinylacetat, Fluorpolymeren oder Gemische daraus bestehen.

Schutz begehrt wird ebenfalls für die Verwendung eines erfindungsgemäßen Sets beim erfindungsgemäßen Verfahren.

Weitere vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen definiert.

Das Befüllen des Behälters kann, wie erwähnt, geschehen, indem der Behälter über eine Öffnung mit einem mit dem Edelgas befüllten Gasdruckbehälter in - vorzugsweise nach außen gasdichte - Fluidverbindung gebracht wird.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform kann der Gasdruckbehälter vor dem Evakuieren - vorzugsweise vollständig - innerhalb des im Wesentlichen gasdichten Beutels angeordnet werden. Dadurch müssen keine Schläuche nach außen aus dem Beutel geführt werden, deren Ränder nach außen aufwändig abgedichtet werden müssten. Außerdem erlaubt dies eine besonders einfache Verfahrensdurchführung. Das Aktivieren des Gasdruckbehälters kann dabei kontaktlos über jedwede Art elektromagnetischer Wellen funktionieren. Da der im Wesentlichen gasdichte Beutel auch flexibel bzw. elastisch sein kann, könnte das Befüllen des Behälters mit Edelgas auch durch einen durch den Beutel betätigten Schalter am Gasdruckbehälter ausgelöst werden.

Ganz besonders bevorzugt kann auch eine Ausführungsform sein, bei welcher der Vorgang des Herstellens der Fluidverbindung zwischen dem Gasdruckbehälter und dem Behälter automatisch mechanisch erfolgt. Anders ausgedrückt, können durch das vollständige Anordnen des Gasdruckbehälters innerhalb des Beutels die im Stand der Technik notwendigen Durchführungen für Schläuche von einer Heliumquelle in die Prüfkammer und das dadurch verursachte zusätzliche Risiko für die Dichtheit vermieden werden.

Als Edelgas kann bevorzugt Helium eingesetzt werden, da dieses von den Edelgasen das kleinste Molekulargewicht aufweist und daher - sofern davon bei den entsprechenden Größenskalen davon gesprochen werden kann - die kleinsten „Abmessungen" aufweist. Dadurch können kleinstmögliche Löcher bzw. Leckagen im Behälter entdeckt werden (da größere Edelgasatome unter Umständen nicht durch die entsprechenden Löcher hindurchtreten könnten).

Der Messgenauigkeit kann es zuträglich sein, wenn der im Wesentlichen gasdichte Beutel durch ständiges Abpumpen evakuiert gehalten wird. Das heißt, das Abpumpen kann erst dann eingestellt werden, wenn von der Detektionsvorrichtung ein repräsentatives Signal vorhanden ist. Natürlich ist es auch möglich, das Abpumpen beispielsweise gepulst durchzuführen oder auf andere Weise gesteuert oder geregelt, um beispielsweise Energie einzusparen.

Zur Detektion des Vorhandenseins des über die Beutelöffnung austretenden Edelgases können beispielsweise Massenspektrometer als Detektoren eingesetzt werden.

Das Fluid kann bevorzugt ein fluides Arzneimittel sein. Die Erfindung kann aber auch bei ähnlich wertvollen Produkten, wie beispielsweise Vorprodukten von Arzneimitteln und anderen Stoffen, die beim (bio-)pharmazeutischen Produktionsprozess auftreten, eingesetzt werden, wobei die Dichtheit des Behälters auch auf sehr kleinen Skalen wichtig ist. Das Fluid kann außerdem bevorzugt eine Flüssigkeit sein. In einer ganz bevorzugten Ausführungsform kann das Fluid ein flüssiges Arzneimittel sein.

Der flexible Behälter kann - vorzugsweise genau einmal - zur Lagerung und/oder zum Transport eines fluiden Arzneimittels verwendet werden, falls bei der Überprüfung kein Leck detektiert wurde. Danach kann der Behälter entsorgt werden. In diesem Fall spricht man von sogenannten Single-Use-Bags. Es kann der Messgenauigkeit zuträglich sein, wenn das Verfahren an einem - vorzugsweise vollständig - entleerten Behälter durchgeführt wird. Besonders effektiv kann das Verfahren bei solchen Behältern eingesetzt werden, die so flexibel sind, dass sie ohne Anwendung eines Unterdrucks im Wesentlichen vollständig entleert werden können.

Hinsichtlich des Sets kann der Gasdruckbehälter über die verschließbare Öffnung mit dem Behälter in Verbindung stehen, wobei vorzugsweise eine Schlauch- und/oder Rohrverbindung vorhanden ist.

Es kann besonders bevorzugt vorgesehen sein, dass der Gasdruckbehälter relativ klein ist. Das heißt insbesondere, dass sein Fassungsvermögen so ist, dass eine Menge des Edelgases, das der Gasdruckbehälter speichert, bei Normalbedingungen, das heißt bei Umgebungsdruck, ein Zweifaches des nominellen Fassungsvermögens des Behälters nicht übersteigt. Besonders bevorzugt kann das Fassungsvermögen so sein, dass dieses Volumen das nominelle Fassungsvolumen des Behälters und ganz besonders bevorzugt drei Viertel und insbesondere die Hälfte des nominellen Fassungsvolumens nicht übersteigt.

Weitere Vorteile und Einzelheiten der Erfindung ergeben sich anhand der Figuren sowie der dazugehörigen Figurenbeschreibung. Dabei zeigen:

Fig. 1 eine schematische Darstellung des Versuchsaufbaus für die

Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens und

Fig. 2a und 2b schematische Abbildungen des erfindungsgemäßen Sets sowie des erfindungsgemäßen Sets nach der Bedeckung mit der gasdurchlässigen Lage. Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens

wird Helium als das Edelgas eingesetzt.

Der Versuchsaufbau ist in Fig. 1 rein schematisch dargestellt und kann so kompakt ausgeführt werden, dass die Überprüfung der Dichtheit auch am Ort der Befüllung des Behälters 2 zuverlässig durchgeführt werden kann. Der Behälter 2 ist flexibel und beispielsweise wie in Fig. 2a schematisch dargestellt ausgebildet. Dieser ist zumindest teilweise - vorzugsweise vollständig - mit der gasdurchlässigen Lage 3 ummantelt. Der Behälter 2 liegt im Set mit dem Gasdruckbehälter 7 vor. Der Gasdruckbehälter 7 ist über eine Schlauchverbindung und die Öffnung 6 am Behälter 2 mit dem Behälter 2 verbunden. Die Öffnung 6 ist gasdicht verschließbar und in der Fig. 1 nur schematisch als Kreuzungspunkt der Schlauchverbindung mit dem Behälter 2 angedeutet. Der Behälter 2 ist vollständig durch die gasdurchlässige Lage 3 ummantelt, wobei die gasdurchlässige Lage 3 in diesem Ausführungsbeispiel als Vlies ausgeführt ist. Der mit der gasdurchlässigen Lage 3 ummantelte Behälter 2 ist samt der Schlauchverbindung und dem Gasdruckbehälter 7 im im Wesentlichen gasdichten Beutel 4 angeordnet. Über die Beutelöffnung 5 (ebenfalls nur schematisch als Schnittpunkt zwischen dem Beutel 4 und einer Verbindung des Detektors 8 mit dem Beutel 4 dargestellt) ist das Innere des Beutels 4 mit dem Detektor 8 verbunden. Das Detektor 8 umfasst in diesem Fall auch eine Vakuumpumpe zum evakuieren des Beutels 4 sowie die vollständige, notwendige Hard- und Software zum Detektieren von Helium im Gasstrom, der durch das Evakuieren entsteht.

Die gasdurchlässige Lage 3 reduziert beim Evakuieren etwaige zerstörerische Kräfte auf den Behälter 2. Gleichzeitig erlaubt die gasdurchlässige Lage 3 auch im evakuierten Zustand des äußeren Beutels 4 die Migration von aus einem Leck des Behälter 2 austretendem Helium bis zur Beutelöffnung 5. Von der Beutelöffnung 5 kann das ausgetretene Helium in Richtung des Detektors 8 abgepumpt werden. In anderen Worten ausgedrückt, verhindert die gasdurchlässige Lage 3, dass der äußere Beutel 4 beim Evakuieren etwaige Löcher des Behälters 2 abdichtet.

Die Beutelöffnung 5 kann im Messaufbau in mehrfacher Ausführung (am Behälter 2) vorhanden sein, zum Beispiel an gegenüberliegenden Seiten des Behälters 2. Dadurch können sich für ausgetretenes Helium möglichst kurze Wege zum Detektor 8 ergeben.

Natürlich muss der Behälter 2 vor der Detektion mit Edelgas aus dem Gasdruckbehälter 7 befüllt werden. Dies kann entweder vor, währenddessen oder nach dem Evakuieren geschehen. Beim Befüllen nach dem Evakuieren muss die Öffnung 6 entsprechend geöffnet werden, was beispielsweise berührungslos durch Übertragung elektromagnetischer Wellen funktionieren kann. Der Gasdruckbehälter 7 ist in diesem Ausführungsbeispiel so dimensioniert, dass nach dem Öffnen der Öffnung 6 das Edelgas (Helium) etwa die Hälfte des Nennvolumens des Behälters 2 einnimmt (bei etwa 1 Bar Umgebungsdruck). (Es ergibt sich also ein Differenzdruck zwischen dem Inneren des Behälters 2 und dem Zwischenraum zwischen Behälter 2 und dem im Wesentlichen gasdichten Beutel 4 von etwa 1 Bar, da der Zwischenraum ja evakuiert wird.)

Ein Ausführungsbeispiel für das erfindungsgemäße Set aus dem flexiblen Behälter 2 und dem Gasdruckbehälter 7 ist fotografisch in Fig. 2a dargestellt. Dabei ist zu erkennen, wie der Gasdruckbehälter 7 über einen kleinen (schwarzen) Schlauch mit dem Behälter 2 verbunden ist. Die Öffnung des Behälters 2 ist verschließbar, wobei der Verschlussmechanismus in diesem Ausführungsbeispiel dem Gasdruckbehälter 7 zugeordnet bzw. in diesem angeordnet ist. Der Behälter 2 verfügt noch über weitere Anschlüsse, die auf der rechten Seite des Bildes zu erkennen sind und beispielsweise dem Befüllen und Entleeren des Behälters 2 dienen.

Der in Fig. 2a dargestellte beispielhafte Behälter 2 ist als sogenannter Single-Use-Bag ausgeführt, d. h. er ist nach einmaliger Verwendung zur Entsorgung gedacht. Derartige Behälter können ein nominelles Fassungsvolumen von beispielsweise 10 Litern aufweisen.

In Fig. 2b ist der Behälter 2 zusammen mit dem Gasdruckbehälter 7 im vollständig von der gasdurchlässigen Lage 3 ummantelten bzw. umgebenen und innerhalb des Beutels 4 angeordneten Zustand dargestellt. Nach dem Verschließen des Beutels 4 liegt die Anordnung, wie in Fig. 2b dargestellt, vor. (Der Detektor 8 ist in Fig. 2b nicht dargestellt.) Es sei darauf hingewiesen, dass im evakuierten Zustand natürlich im Regelfall kein Abstand mehr zwischen der gasdurchlässigen Lage 3 und jeweils dem Behälter 2 und dem Beutel 4 bestehen wird. In Figur 2b sind diese Abstände nur der Übersichtlichkeit halber dargestellt. Der Gasdruckbehälter kann dann eine definierte Menge an Helium in den Behälter 2 abgeben. Hierfür kann beispielsweise ein spezielles Ventil zum Einsatz kommen. Der Gasdruckbehälter 7 (auch genannt„Heliumapplikator") ist im vorliegenden Fall auch für die einmalige Verwendung gedacht, kann aber natürlich auch zur Wiederverwendung ausgebildet sein.

Beim Befüllen des Behälters 2 mit dem Helium aus dem Gasdruckbehälter 7 besteht eine nach außen hin (d. h. zum Zwischenraum zwischen Behälter 2 und Beutel 4) gasdichte Fluidverbindung zwischen dem Gasdruckbehälter und dem Inneren des Behälters 2.

Durch die relativ kleine Menge an Helium wird ein Überdruck (d. h. ein über das normale Umgebungsdruckniveau von 1 Bar) weit hinausgehender Druck im Behälter 2 vermieden.

Wie bereits erwähnt, kann das Evakuieren vor oder nach dem Einbringen des Heliums in den Behälter 2 geschehen. Eine zu lange Wartezeit zwischen dem Befüllen des Behälters 2 und der Detektion des Heliums durch den Detektor 8 sollte jedoch nicht verstreichen, da ansonsten eine Diffusion des Heliums durch den Behälter 2 das Messergebnis verfälschen kann.

Jedenfalls wird auf ein Leck im Behälter 2 geschlossen, falls die Menge des vom Detektor 8 detektieren Heliums einen gewissen Grenzwert überschreitet. Ein weiterer Vorteil der Verwendung der gasdurchlässigen Lage kann darin liegen, dass das zu evakuierende Volumen im Wesentlichen gasdichten Beutel 4 kleiner ist, wodurch sich das Verhältnis des Heliums (wenn ein Leck vorhanden ist) zur Umgebungsluft vergrößert.

Ob ein Leck vorliegt (weil beispielsweise der Grenzwert überschritten wurde) oder nicht, kann beispielsweise über eine Benutzerschnittstelle am Detektor 8 ausgegeben werden. Insgesamt kann die Erfindung für geringere mechanische Belastung des zu überprüfenden Behälters 2 sorgen, das Sicherheitsrisiko und den Testaufwand verringert.