本发明属于一种化学合成药物的工艺， 特别涉及一种盐酸表柔比星的制备方法及其 中间体。 背景技术

盐酸表柔比星又名盐酸表阿霉素， 化学名 (8& 105 10-[(3'-氨基 -2',3',6'-三脱氧 -α-J-阿 拉伯吡喃糖基)氧] -6,8,11-三羟基 -8-羟乙基 -1-甲氧基 -7,8,9, 10-四氢并四苯 -5,12-二酮盐酸 盐， 分子式 C ₂₇ H ₃ 。C1N0 _U ， 分子量 579.15， CAS登记号 56390-09-1。 它是法玛西亚普强

(现辉瑞） 开发的用于乳腺癌、 肺癌、 肝癌治疗的蒽环类抗肿瘤抗生素， 1984年在欧洲 上市， 1999年在美国上市，

盐酸表柔比星的合成路线主要有以下几种：

1、 DE2510866公开了一种盐酸表柔比星的合成方法。 该方法共 11步反应， 且盐酸 表柔比星粗品收率仅有 8.6%， 路线长， 收率低。

2、 Polish Journal of Chemistry, 2005, 79(2): 349-359公开了一种盐酸表柔比星的合成 方法。 该方法共 10步反应， 且盐酸表柔比星粗品收率为 22%， 路线长， 收率低。 同时， 该方法的反应原料不易获得， 需经两步反应制备得到， 使得盐酸表柔比星的合成路线延 长至 12步。

3、 WO2006096665公开了一种盐酸表柔比星的合成方法 。 该方法共 7步反应， 虽然 与方法 1和方法 2相比， 反应路线有所缩短， 但是盐酸表柔比星粗品收率为 26%， 收率 低。 另外， 该方法中， 二甲亚砜和三氟乙酸酐参与的斯温氧化， 需要在 -70°C的低温下进 行， 在工业上较难实现， 不利于工业化生产。

4、 W09629335A1 中公开了一种盐酸表柔比星的合成方法。 该方法盐酸表柔比星的 收率为 41%， 但仍有 11步反应， 路线长。

5、 W09629335A1 中公开了一种盐酸表柔比星的制备方法。 该方法以盐酸多柔比星 为原料， 溶于沸点高难回收的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， 以原甲酸三乙酯作为双羟基保护剂， 三氟乙酸作为催化剂， 进行双羟基保护得化合物 29， 由于三氟乙酸的酸性较强， 会使本 步反应的产物返回原料，因此收率不高，专利 未报道收率，重复专利操作，收率低于 70%; 化合物 29先和三氟乙酸酐反应， 再加入碳酸氢钠， 两步反应得化合物 30， 专利未报道收 率， 重复专利操作， 收率低于 85%; 化合物 30先和三氟甲磺酸酐反应活化糖上羟基， 再 进行较昂贵的硅保护得化合物 31 ; 31先和三乙胺甲酸盐反应， 再在氟化钾的作用下反应 2天， 脱除硅保护， 得化合物 32; 化合物 32先在氢氧化钠水溶液中 5 °C脱糖上羟基和氨 基保护， 后处理得固体， 再于甲醇-盐酸中脱双羟基保护， 得盐酸表柔比星粗品， 整条路 线共 9步

可见， 现有技术中公开的盐酸表柔比星的制备方法中 ， 普遍存在路线长， 收率低， 反应原料不易获得， 需要使用硅等昂贵的试剂， 成本高， 反应条件苛刻， 操作复杂， 难 以实现工业化生产等缺陷。 因此， 上述技术问题亟待解决。 发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的 盐酸表柔比星的制备方法中存在的路 线长， 收率低， 反应原料价格昂贵， 不易获得， 成本高， 反应条件苛刻， 操作复杂， 难 以实现工业化生产等缺陷， 而提供了一种盐酸表柔比星的制备方法及其中 间体。 本发明 的制备方法， 路线短， 收率高， 反应原料容易获得， 无需使用其他昂贵的试剂， 成本低， 反应条件温和， 操作简单， 有利于工业化生产。

本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术 问题的。

本发明提供了一种化合物 4'的制备方法， 其包含下列步骤： 有机溶剂中， 在碱的作 用下， 将化合物 4与三氟甲磺酸酐进行如下所示的酯化反应， 制得化合物 4'；

所述的化合物 4'的制备方法中， 所述的酯化反应较佳地包括下列步骤： 将化合物 4、 有机溶剂和碱混合后， 加入三氟甲磺酸酐， 进行所述的酯化反应。 较佳地， 所述酯化反 应需控制温度在 -5 V -0 V下加入三氟甲磺酸酐。

所述的化合物 4'的制备方法中， 所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的溶 剂， 较佳地为卤代烃类溶剂。 所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲垸， 更佳地为无水二氯甲 垸。 所述的碱可为本领域此类反应常规的碱， 较佳地为有机碱。 所述的有机碱较佳地为 吡啶， 更佳地为无水吡啶。 所述的三氟甲磺酸酐较佳地以三氟甲磺酸酐的 有机溶液的形 式使用。 所述的三氟甲磺酸酐的有机溶液中， 所述的三氟甲磺酸酐和有机溶剂的用量可 不作具体限定。 所述的加入三氟甲磺酸酐的方式较佳地为滴加 。 所述的滴加的速度可不 作具体限定， 只要控制反应体系的温度在 -5°C-0°C之间即可。所述的碱的用量可为本领� � 此类反应常规的用量， 较佳地， 其与化合物 4的摩尔比为 3: 1-10: 1， 更佳地为 5:1-8: 1。 所述的三氟甲磺酸酐的用量可为本领域此类反 应常规的用量， 较佳地， 其与化合物 4的 摩尔比为 1 : 1-5: 1， 更佳地为 2: 1-3: 1。 所述的有机溶剂的用量可不作具体限定， 只要不影 响反应进行即可， 较佳地， 其与化合物 4的体积质量比为 5mL/g-20mL/g。 所述的酯化反 应的温度较佳地为 -5°C-0°C。所述的酯化反应的进程可采用本领� �常规的检测方法进行监 测 （如 TLC、 HPLC或 GC)， 一般以化合物 4消失时作为反应的终点。 所述的酯化反应 的时间较佳地为 0.5小时 -3小时， 更佳地为 1小时。

在本发明一较佳实施例中， 所述的化合物 4'的制备方法还可在气体保护中进行。 所 述的气体保护中的气体可为有机合成领域中常 规的保护性气体， 较佳地为 N ₂ 。 化合物 4'的制备方法中， 所述的酯化反应结束后， 还可进一步包含后处理的操作。 所述的后处理的操作较佳地包含下列步骤： 向酯化反应结束后的反应液中加入垸烃类溶 剂， 析出固体， 过滤， 即可。 所述的垸烃类溶剂可为有机领域常规的垸烃类 溶剂， 较佳 地为正庚垸。 所述的垸烃类溶剂的用量可不作具体限定， 以不再有固体析出为宜。

在本发明一较佳实施例中， 所述的酯化反应结束后， 可不经后处理， 直接进行后续 的反应。

所述的化合物 4'的制备方法， 较佳地还可进一步包含下列步骤： 有机溶剂中， 酸和 / 或酸式盐的催化下， 将化合物 3和原甲酸三异丙酯进行如下所示的缩合反应� � 制得所述 的化合物 4;

所述的化合物 4 的制备方法中， 所述的缩合反应较佳地包括下列步骤： 将化合物 3 悬浮于有机溶剂中， 加入酸和 /或酸式盐， 原甲酸三异丙酯， 进行所述的缩合反应。

所述的化合物 4的制备方法中， 所述的酸或酸式盐可为本领域此类反应常规的 酸或 酸式盐， 所述的酸较佳地为有机酸， 更佳地为樟脑磺酸； 所述的酸式盐较佳地为吡啶盐 酸盐和 /或吡啶对甲基苯磺酸盐。 所述的有机溶剂较佳地为无水有机溶剂。 所述的有机溶 剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂， 较佳地为醚类溶剂和 /或 ¾代烃类溶剂。 所述的 醚类溶剂较佳地为四氢呋喃和 /或 2-甲基四氢呋喃。 所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲 垸。 所述的原甲酸三异丙酯和化合物 3 的摩尔比较佳地为 4: 1-10: 1， 更佳地为 5: 1-6:1。 所述的酸和 /或酸式盐的用量 （若采用酸和酸式盐共同催化， 则此处的用量指酸和酸式盐 的总量）为催化量，较佳地，其质量为化合物 3质量的 0.01%-0.2%，更佳地为 0.05%-0.08%。 所述的有机溶剂的用量可不作具体限定， 只要不影响反应进行即可， 较佳地， 其与化合 物 3 的体积质量比为 lmL/g-50mL/g， 更佳地为 5mL/g-20mL/g。 所述的缩合反应的温度 较佳地为 25°C至常压下溶剂回流温度。 所述的缩合反应的进程可采用本领域常规的检 测 方法进行监测 （例如 TLC、 HPLC或 GC)， 一般以化合物 3消失时作为反应的终点。 所 述的缩合反应的较佳地包括第一阶段反应和第 二阶段反应， 其中， 所述的第一阶段反应 的温度较佳地为 25°C-30°C _; 所述的第二阶段反应的温度较佳地为常压下溶 剂回流温度。 所述的缩合反应的时间较佳地为 1-6小时， 其中， 所述的第一阶段反应时间较佳地为 0.5 小时 -5小时， 所述的第二阶段反应时间较佳地为 0.5小时 -3小时。

所述的缩合反应结束后较佳地还进一步包含后 处理的操作。 所述的后处理的操作的 方法和条件可为有机合成领域后处理常规的方 法和条件， 较佳地包括下列步骤： 向缩合 反应结束后的反应液中， 加入水、 碱 （例如 22.7mL水， 0.2g碳酸氢钠）， 加入萃取用有 机溶剂 （例如乙酸乙酯） 萃取分层 （萃取时， 一般操作为有机相用水洗 （114mLx2)， 合 并水相， 萃取用有机溶剂 （例如乙酸乙酯） 洗 （227mLx2))， 合并所有有机相， 除去有 机溶剂 （例如减压旋蒸）， 干燥 （例如 35 °C真空干燥至恒重）， 得到化合物 4。 其中， 所 述的碱可为本领域此类反应后处理常规的碱， 较佳地为碳酸氢钠。 所述的缩合反应结束 后的反应液与水、 碱混合的温度较佳地为 20°C-40°C， 较佳地为 25 °C-30°C。

所述的缩合反应结束后，较佳地，还可进一步 包含将缩合反应结束后的反应液用 pKa 值为 3-5 (25 °C ) 的有机酸处理的操作。 所述的有机酸较佳地为甲酸、 乙酸、 正丙酸、 正 丁酸、 柠檬酸、 富马酸和酒石酸中的一种或多种。 所述的有机酸的用量可不作具体限定， 只要不影响反应进行， 即可， 较佳地， 其与化合物 3 的摩尔比为 5: 1-20: 1， 更佳地为 10: 1-20: 1。 所述的有机酸处理的温度较佳地为 10°C-30°C。 所述的有机酸处理的时间较佳 地为 10小时 -20小时， 更佳地为 15小时 -18小时。

在将所述的缩合反应结束后的反应液用有机酸 处理之前， 较佳地， 还可进一步包含 将缩合反应结束后的反应液与水、 碱进行混合的步骤。 所述的碱可为本领域此类反应后 处理常规的碱， 较佳地为碳酸氢钠。 所述的水和碱的用量关系可不作具体限定。 所述的 缩合反应结束后的反应液与水、碱混合的温度 较佳地为 20°C-40°C，较佳地为 25 °C-30°C。

所述的化合物 4的制备方法中， 当所述的缩合反应结束后的反应液用 pKa值为 3-5 (25 °C )的有机酸处理时， 所述的后处理的操作较佳地包括下列步骤： 向用 pKa值为 3-5 (25 °C )的有机酸处理后的反应液中，加入碳酸氢钠� �溶液 (例如 67.8g碳酸氢钠加 784mL 水）， 加入萃取用有机溶剂 （例如乙酸乙酯）萃取分层 （萃取时， 一般操作为有机相用水 洗 （114mLx2)， 合并水相， 萃取用有机溶剂 （例如乙酸乙酯） 洗 （227mL><2))， 合并所 有有机相， 除去有机溶剂 （例如减压旋蒸）， 干燥 （例如 35 °C真空干燥至恒重）， 得到化 合物 4。 其中， 所述的用 pKa值为 3-5 (25 °C ) 的有机酸处理后的反应液与碳酸氢钠水溶 液混合的温度较佳地为 -5 °C -0 °C。

所述的化合物 4'的制备方法， 较佳地还可进一步包含下列步骤： 有机溶剂 A中， 将 化合物 2与三氟乙酸酐进行酰化反应， 然后在溶剂中， 将酰化反应结束后的反应液用碱 处理， 制得所述的化合物 3 ;

2 3 化合物 3的制备方法中， 所述的酰化反应较佳地包括下列步骤： 将化合物 2悬浮于 有机溶剂 A， 然后加入三氟乙酸酐， 进行所述的酰化反应， 较佳地， 所述酰化反应需控 制温度在 0°C-25°C (例如 10°C-25°C ) 下加入三氟乙酸酐。

化合物 3的制备方法中， 所述的有机溶剂 A较佳地为无水有机溶剂。 所述的有机溶 剂 A可为本领域此类反应常规的有机溶剂， 较佳地为醚类溶剂和 /或 ¾代烃类溶剂。所述 的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃和 /或 2-甲基四氢呋喃。 所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯 甲垸。 所述的三氟乙酸酐和化合物 2的摩尔比较佳地为 3: 1-10: 1， 更佳地为 4: 1-6:1。 所 述的有机溶剂 A的用量可不作具体限定， 只要不影响反应进行即可， 较佳地， 其与化合 物 2的体积质量比为 5mL/g-30mL/g， 更佳地为 5mL/g-10mL/g。 所述的酰化反应的温度 较佳地为 0°C-25°C， 更佳地为 10°C-20°C。所述的酰化反应的进程可采用本领� ��常规的检 测方法进行监测 （例如 TLC、 HPLC或 GC)， 一般以化合物 2消失时作为反应的终点。 所述的酰化反应的时间较佳地为 3小时 -10小时， 更佳地为 4小时 -6小时。

化合物 3 的制备方法中， 所述的将酰化反应结束后的反应液用碱处理较 佳地包括下 列步骤： 向酰化反应结束后的反应液中， 加入碱和有机溶剂 B， 再加入水， 进行反应。 所述的有机溶剂 B可为本领域此类反应常规的溶剂，较佳地为� �类溶剂、 ¾代烃类溶剂、 酯类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种， 更佳地为醚类溶剂、 卤代烃类溶剂和酯类溶剂中 的一种或多种与醇类溶剂的混合溶剂。 所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃和 /或 2-甲基四 氢呋喃。 所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲垸。 所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。 所述的醇类溶剂较佳地为甲醇。

化合物 3 的制备方法中， 所述的将酰化反应结束后的反应液用碱处理的 操作中， 所 述的碱较佳地为无机碱。 所述的无机碱较佳地为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾和磷酸钠中的一种或多种。 所述的碱的用量可为本领域此类反应常 规的用量， 较佳地， 其与化合物 2的摩尔比为 15-25: 1。 所述的水和有机溶剂 B的用量可 为本领域此类反应常规用量。 所述的水和有机溶剂 B的混合溶剂与化合物 2的用量关系 可不作具体限定， 只要不影响反应进行即可。 所述的酰化反应结束后的反应液用碱处理 的温度较佳地为 30°C-35 °C。 所述的酰化反应结束后的反应液用碱处理的时 间较佳地为 10小时 -25小时， 更佳地为 15小时 -20小时。

化合物 3的制备方法中， 所述的酰化反应结束后的反应液用碱处理结束 后， 较佳地， 还进一步包含后处理的操作。 所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域 反应后处理 常规的方法和条件， 较佳地包括下列步骤： 向酰化反应结束后的反应液用碱处理结束后 的反应液中， 加入盐酸水溶液 （14.2mL浓盐酸和 150mL水混合得到）， 分层， 有机相用 水洗， 合并水相用萃取用有机溶剂 （例如乙酸乙酯） 洗， 合并所有有机相， 用 pH值为 4.0的酸水溶液洗， 水洗， 除去有机溶剂 （例如减压旋蒸）， 干燥 （例如 35°C真空干燥至 恒重）， 即可。 所述的 pH值为 4.0的酸水溶液中的酸可为本领域常规的酸， 只要控制酸 水溶液中的 pH值为 4.0即可。所述的酰化反应结束后的反应液用碱 处理结束后的反应液 与盐酸水溶液混合的温度较佳地为 -5 °C -0 °C。

本发明还提供了一种化合物 5 的制备方法， 其包含下列步骤： 有机溶剂中， 在碱的 作用下， 将按照如前所述的制备方法制得的化合物 4'和甲酸进行如下所示的亲核取代反 应， 制得化合 5;

所述的化合物 5 的制备方法中， 所述的亲核取代反应较佳地包括下列步骤： 向化合 物 4'和有机溶剂的混合溶液中， 加入碱、 甲酸和有机溶剂的混合溶液， 进行所述的亲核 取代反应。 其中， 所述的化合物 4'和有机溶剂的混合溶液中， 以及所述的碱、 甲酸和有 机溶剂的混合溶液中的有机溶剂的用量可不作 具体限定， 只要不影响反应进行， 即可。

所述的化合物 5 的制备方法中， 所述的甲酸较佳地为无水甲酸。 所述的有机溶剂可 为本领域此类反应常规的有机溶剂， 较佳地为 ¾代烃类溶剂。 所述的 ¾代烃类溶剂较佳 地为二氯甲垸（例如无水二氯甲垸）。 所述的碱可为本领域此类反应常规的碱， 较佳地为 三乙胺。所述的碱的用量可为本领域常规的用 量， 较佳地， 其与甲酸的摩尔比为 1 : 1-5:1， 更佳地为 1 : 1-3: 1。所述的化合物 4'和甲酸的摩尔比较佳地为 1 :10-1 : 15， 更佳地为 1 : 12.5。 所述的溶剂的用量可不作具体限定， 只要不影响反应进行即可， 较佳地， 其与甲酸的体 积质量比为 lmL/g-50mL/g， 更佳地为 lmL/g-30mL/g。 所述的亲核取代反应的温度可为 本领域此类反应常规的温度， 较佳地为 20°C-25 °C。所述的亲核取代反应的进程可采用本 领域常规的检测方法进行监测 （例如 TLC、 HPLC或 GC)， 一般以化合物 4'消失时作为 反应的终点。所述的亲核取代反应的时间较佳 地为 10小时 -20小时，更佳地为 15小时 -20 小时。

化合物 5 的制备方法中， 所述的亲核取代反应结束后， 较佳地还可进一步包含后处 理的操作。 所述的后处理的操作的方法和条件可为有机合 成领域后处理常规的方法和条 件， 较佳地包括下列步骤： 向所述的亲核取代反应结束后的反应液中， 加入碱 （例如碳 酸氢钠）和水， 分层， 有机相用酸水溶液（例如 8%的乙酸水溶液）洗（例如 300mLx2)， 合并酸水溶液层， 萃取用有机溶剂洗 （萃取用有机溶剂一般与亲核取代反应使用的 有机 溶剂相同， 例如二氯甲垸）， 合并前述所有有机相， 碱水溶液洗 （例如 5%的碳酸氢钠， 300mL)， 碱水溶液再用萃取用有机溶剂洗（萃取用有机 溶剂一般与亲核取代反应使用的 有机溶剂相同，例如二氯甲垸），合并所有有 机相，水洗， 除去有机溶剂（例如减压旋蒸）， 即得化合物 5。

所述的化合物 5的制备方法中， 按照如前所述的制备方法制得化合物 4'后， 较佳地， 不经后处理， 直接在碱的作用下， 将化合物 4'和甲酸进行所述的亲核取代反应， 制备化 合物 5 ; 更佳地， 不经后处理， 直接加入所述的碱、 甲酸和有机溶剂的混合溶液， 进行所 述的亲核取代反应。

本发明还提供了一种化合物 5'的制备方法， 其包含下列步骤： 溶剂中， 在碱的作用 下， 将按照如前所述的制备方法制得的化合物 5进行如下所示的脱保护反应， 制得化合 物 5'；

所述的化合物 5'的制备方法中， 所述的脱保护反应较佳地包括下列步骤： 将化合物 5与溶剂混合后， 加入碱， 进行所述的脱保护反应； 较佳地， 所述的脱保护反应需控制温 度在 -25 °C~-5 °C下加入碱。

所述的化合物 5'的制备方法中， 所述的溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂， 较佳 地为卤代烃类溶剂和 /或 d-C ₄ 的醇类溶剂。 所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲垸。 所 述的 d- 的醇类溶剂较佳地为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇和叔丁醇 中的一种或多种。 所述的碱可为本领域此类反应常规的碱， 较佳地为无机碱。 所述的无 机碱较佳地为氢氧化钠和 /或氢氧化钾。 所述的碱较佳地以碱的水溶液的形式使用。 所述 的碱的水溶液的摩尔浓度可不作具体限定， 只要不影响反应的进行即可， 较佳地， 所述 的碱的水溶液的摩尔浓度为 lmol/L-3mol/L。 所述的碱的用量可不作具体限定， 只要不影 响反应进行即可， 较佳地， 所述的化合物 5与碱的质量比为 1 : 1-1 :3， 更佳地为 1 :2。 所述 的溶剂的用量可不作具体限定， 只要不影响反应进行即可。 所述的脱保护反应的温度较 佳地为 -25 5°C。所述的脱保护反应的进程可采用本领域� �规的检测方法进行监测（例 如 TLC， HPLC或 GC)， 一般以化合物 5消失时作为反应的终点。 所述的脱保护反应的 时间较佳地为 5小时 -20小时， 更佳地为 8小时 -15小时。

所述的脱保护反应结束后， 较佳地还进一步包含后处理的操作。 所述的后处理的操 作可为本领域制备盐酸表柔比星中此类反应常 规的后处理操作， 本发明较佳地包括下列 步骤： 向所述的脱保护反应结束后的反应液中， 依次加入有机酸和无机碱， 用有机溶剂 (所述的有机溶剂可为本领域萃取用常规的有� �溶剂， 较佳地的为卤代烃类溶剂） 萃取 (可萃取两次或多次）， 水相用有机溶剂萃取（所述的有机溶剂可为本 领域萃取用常规的 有机溶剂，较佳地的为卤代烃类溶剂或者卤代 烃类溶剂与 d-C ₄ 醇类溶剂的混合溶剂（例 如二氯甲垸： 甲醇 =4: 1 (v/v)))，合并所有有机相，水洗， 除去有机溶剂（例如减压旋蒸）， 即可。 所述的后处理操作中， 所述的有机酸可为本领域此类反应后处理常规 的有机酸， 较佳地为乙酸。 所述的有机酸较佳地以有机酸水溶液的形式使 用。 所述的有机酸水溶液 中有机酸的质量分数较佳地为 5%-15%， 更佳地为 8%。 所述的无机碱可为本领域此类反 应后处理常规的无机碱， 较佳地为碳酸氢钠。 所述的有机酸和所述的无机酸的用量可为 本领域此类反应后处理常规的用量， 此处可不作具体限定。

所述的化合物 5'的制备方法中， 按照如前所述的制备方法制得化合物 5后， 较佳地， 不经后处理， 直接在溶剂中， 在碱的作用下， 进行所述的脱保护反应， 制备化合物 5'。

本发明还提供了一种盐酸表柔比星化合物 1的制备方法， 其包括下列步骤： 溶剂中， 在盐酸的作用下， 将按照上述制备方法制得化合物 5'进行如下所示的脱保护反应， 制得 化合物 1 ;

化合物 1 的制备方法中， 所述的溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂， 较佳地为卤 代烃类溶剂和 /或 d-C ₄ 的醇类溶剂。 所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲垸。 所述的 d-C ₄ 的醇类溶剂较佳地为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇和叔丁醇中的 一种或多种。 所述的盐酸较佳地以盐酸水溶液的形式参与反 应。 所述的盐酸水溶液的摩 尔浓度可不作具体限定， 只要不影响反应进行即可， 较佳地， 所述的盐酸水溶液的摩尔 浓度为 2mol/L-4mol/L。 所述的盐酸的用量可不作具体限定， 只要不影响反应进行即可， 较佳地， 其与化合物 5'的摩尔比为 26: 1-52: 1。 所述的溶剂的用量可不作具体限定， 只要 不影响反应进行， 即可。 所述的脱保护反应的温度较佳地为 0-25°C。 所述的脱保护反应 的进程可采用本领域常规的检测方法进行监测 （例如 TLC， HPLC或 GC)， 一般以化合 物 5'消失时作为反应的终点。所述的脱保护反应� ��时间较佳地为 3小时 -15小时， 更佳地 为 5小时 -10小时。

化合物 1 的制备方法中， 所述的脱保护反应结束后， 较佳地还可进一步包含后处理 的操作。 所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域 后处理常规的方法和条件， 较佳 地包括下列步骤： 将上述脱保护反应结束后的反应液， 分层， 水相用萃取用有机溶剂（例 如二氯甲垸） 洗， 合并有机相， 水洗， 合并水相， 得盐酸表柔比星粗品水溶液， 然后进 行柱层析分离纯化， 即可。 所述的分离纯化的方法可为本领域盐酸表柔比 星分离纯化常 规的方法，例如专利 IT01237202和 US4861870公开的盐酸表柔比星的分离纯化方法， 以 及申请号为 CN201510744980.0, 申请日为 2015年 11月 5日的中国专利申请， 本申请在 此引用前述专利申请的全部内容。

在本发明一较佳实施例中， 按照上述制备方法制得化合物 5'后， 较佳地， 不经后处 理， 直接加入盐酸， 进行所述的脱保护反应， 制得化合物 1。

本发明还提供了一种化合物 4的制备方法， 其包含下列步骤： 有机溶剂中， 酸和 /或 酸式盐的催化下， 将化合物 3和原甲酸三异丙酯进行如下所示的缩合反应� � 制得所述的 化合物 4;

4

其中， 所述的化合物 4的制备方法的各条件均同前所述。

本发明还提供了一种化合物 5 的制备方法， 其包含下列步骤： 有机溶剂中， 在碱的 作用下， 将化合物 4'和甲酸进行如下所示的亲核取代反应， 制得化合物

其中， 所述化合物 5的制备方法的各条件均同前所述。

本发明还提供了一种化合物 5'的制备方法， 其包含下列步骤： 溶剂中， 在碱的作用 下， 将化合物 5进行如下所示的脱保护反应， 制得化合物 5'；

所述的脱保护的方法的条件均同前所述。

本发明还提供了一种盐酸表柔比星化合物 1的制备方法， 其包括下列步骤： 溶剂中， 在盐酸的作用下， 将化合物 5'进行如下所示的脱保护反应， 制得化合物 1 ;

所述的脱保护的方法的条件均同前所述。

本发明还提供了一种如式 4所示的化合物、 如式 4'所示的化合物、 如式 5所示的化 合物或如式 5'所示的化合物：

本发明中， 各化合物结构中的 "一"连接的碳原子的构型为消旋或非消旋。 当其 为非消旋时， 其为 S构型或 R构型。

本

在不违背本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本发明各较佳 实例。 本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明中， 如未指明温度， 则是指在室温下操作， 所述的室温是指环境温度， 一般 为 10°C-30°C o

本发明中， 所述的加入物料的温度、 物料混合温度等均是指反应体系 （或反应液） 的温度。

本发明中， 所述的不经后处理一般是指反应结束后的反应 液不经后处理。

本发明的积极进步效果在于：

( 1 ) 化合物 2经两步反应得化合物 3， 收率大于 96%， 不经结晶或柱层析， 纯度大 于 97%; 化合物 3经两步反应得化合物 4， 收率大于 98%， 不经结晶或柱层析， 纯度大 于 90%。 由化合物 2经四步反应得化合物 4， 收率高， 无需结晶或柱层析就得到高纯度 产品， 操作简单。 另外， 以化合物 2为原料， 制备化合物 4的方法中， 先保护氨基可避 免此过程中产生的强酸 （如三氟乙酸） 对双羟基保护的破坏， 提高了化合物 3 的收率和 纯度。

(2)化合物 4与三氟甲磺酸酐反应得化合物 4'， 由于 4'的特殊结构， 可以不经反应 后处理和羟基保护， 在碱的作用下， 直接与甲酸反应得化合物 5， 节约了成本， 减少了操 作步骤。 化合物 5在碱性和酸性条件下脱保护时， 优化了碱、 酸的浓度和反应的温度， 且碱性脱保护后不经反应后处理直接进行酸性 脱保护得盐酸表柔比星， 两步反应的收率 大于 90%， 终产品盐酸表柔比星的纯度大于 85%， 减少了操作步骤， 提高了产品收率和 纯度。

( 3 ) 本发明的制备方法， 路线短， 反应原料容易获得， 无需使用其他昂贵的试剂， 成本低， 反应条件温和， 操作简单， 收率大于 65%， 纯度大于 85%， 收率和纯度高， 有 利于工业化生产。 具体实施方式

本发明中所述的盐酸多柔比星由浙江海正药业 股份有限公司提供。

本发明中所述化合物 3， 化合物 4， 化合物 4-1， 化合物 4-2， 化合物 4'， 化合物 5， 化合物 5'，化合物 29，化合物 30，化合物 32和化合物 30'的纯度由 HPLC归一化法测得， 色谱条件： Fortis H ₂ 0柱 （4.6mm X 250mm， 5um); 流动相： 20mmol/L磷酸二氢钾溶液 (pH 4.0) (A)， 乙腈 (B)， 梯度洗脱 (0→8 min， A 95%； 8→15 min， A 95%→25%； 15

→56 min， A 25%； 56→60 min， A 25%→95%; 60→65 min， A 95%)； 检测波长： 245nm; 柱温 40 °C； 流速 1.Oml/mino 本发明中所述盐酸多柔比星和盐酸表柔比星粗 品的纯度由 HPLC归一化法测得， 色 谱条件参照 USP38- F33。

本发明中所述盐酸表柔比星的浓度采用 HPLC法测定， 将样品中盐酸表柔比星稀释 至合适浓度， 由回归方程求得样品中盐酸表柔比星的浓度。

回归方程由标准曲线得到。 标准曲线绘制： 精密称定一定量盐酸表柔比星对照品置 于容量瓶中， 加流动相溶解定容， 作为对照品储备液。 精密量取适量储备液， 用流动相 稀释配制成浓度分别为 26.3、 52.6、 105.2、 210.4、 315.6、 420.8、 526.0 g/mL的系列标 准溶液， 分别进样， 以盐酸表柔比星峰面积 (mAUxmin) 为纵坐标， 浓度 c (^g/mL ) 为横坐标， 进行线性回归， 得回归方程： =0.1186c-0.0469， R ² =0.9994， 显示在 26.3 〜 526.0μ _§ /ιηί范围内线性关系良好。

下述实施例中提及的纯度均是指 HPLC纯度。

实施例 1 化合物 3的合成

化合物 2 ( 30g， 51.8mmol )悬浮于无水四氢呋喃（300ml)， 在 15 °C下加入三氟乙酸 酐 （65.3g， 310.8mmol ) o 15 °C下继续反应 4小时， 加入碳酸氢钠 （108.8g， 1295mmol)、 乙酸乙酯 （300ml )和甲醇 （30ml )， 最后加入水（150ml)。 30°C下搅拌 16小时， 降温到 -5 °C， 加入盐酸 （14.2ml浓盐酸和 150ml水混合）， 搅拌分层， 有机相用水 ( 150mlx2) 洗， 合并水相， 乙酸乙酯 （150mlx2)洗， 合并有机相， pH值为 4.0的酸水溶液（150ml ) 洗， 水 （150ml ) 洗。 减压旋干有机相， 真空 35 °C干燥至恒重， 得化合物 3 ( 32.4g， 收 率 98%)， mp 171 - 173 °C , 纯度 98.5%。 Q-TOF ESI-MS( /z): 662[M+Na]+; 1H MR(400 MHz, DMSO-i¾) δ: 14.03(br s, IH, 11 -OH), 13.26(s, IH, 6-OH), 9.08(d, J=7.4 Hz, IH,

3 - H), 7.88 〜 7.93(m, 2H, 1-H, 2-H), 7.62 〜 7.67(m, IH, 3-H), 5.47(s, IH, l '-H), 5.26(d, J=3.1 Hz, IH, 7-H), 4.99(d, J=5.9 Hz, IH, 4 -OH), 4.93 〜 4.97(m, IH, 5 -H), 4.84(t, J=6.0 Hz, IH, 3 -H), 4.58(d, J=6.0 Hz, 2H, 14-CH ₂ ), 4.16 〜 4.25(m, IH, 9-OH), 4.00 〜 4.07(m, IH,

4 -H), 3.98(s, 3H, -OCH ₃ ), 3.52(d, J=4.3 Hz, IH, 14-OH), 2.96 〜 3.04(m, IH, 10-Η _β ), 2.90 〜 2.96(m, IH, 10-H _a ), 2.17 〜 2.25(m, IH, 8-Η _β ), 2.03 〜 2.15(m, 2H, 8-Η _α; 2'-Η _β ), 1.48(dd, J=4.3, 16.2 Hz, IH, 2 -H), 1.13(d, J=6.5 Hz, 3H, -CH ₃ ); ¹³ C MR(400 MHz, DMSO-i¾) δ: 214.00(C-13), 186.13, 186.25(C-5, C-12), 160.68(C-4), 156.08(C-6), 155.20, 155.56, 155.92, 156.28(C-6'), 154.47(C-11), 136.09(C-2), 134.45, 135.33(C-6a, C-12a), 134.07(C-10a), 119.59, 119.78(C-1, C-3), 118.86(C-4a), 111.49, 114.35, 117.22, 120.09(CF ₃ ), 110.44, 110.57(C-5a, C-l la), 100.03(C-1 '), 74.81(C-9), 69.85(C-7), 66.92(C-5'), 66.43(C-4'), 63.76(C-14), 56.51(OCH ₃ ), 47.00(C-3 '), 36.45(C-8), 31.94(C-10), 28.73(C-2'), 16.92(CH ₃ )。 实施例 2化合物 4的合成

化合物 3 ( 32.4g， 50.7mmol )悬浮于无水四氢呋喃（226.4ml)，加入樟脑磺酸 （ 16.2mg)， 加入原甲酸三异丙酯 （57.9g， 304.2mmol)， 25 °C下反应 0.5 小时， 回流下继续反应 1.8 小时。 降温到 30°C， 加入水 （22.7ml)， 加入碳酸氢钠 （0.2g)， 搅拌 1 小时。 加入乙酸 (43.9ml ), 30°C下搅拌 16小时。 降温到 -5 °C， 加入碳酸氢钠水溶液 （67.8g碳酸氢钠加 784ml水）， 搅拌 1小时。 加入乙酸乙酯 （114ml)， 分层， 有机相用水洗 （114mlx2)。 合 并水相， 乙酸乙酯洗 （227mlx2)。 合并有机相， 水洗 （114ml)。 蒸干有机相， 真空烘箱 35 °C干燥至恒重， 得化合物 4 ( 35.4g， 收率 98.5%)， 纯度 91.2%。将化合物 4进行 HPLC 分析， 结果如表 1所示。

表 1中， 数字 1、 2、 3和 4为峰标号， 表示实施例 2制得的化合物 4中各组分的保 留时间、 峰高、 峰面积、 相对面积等信息。

表 1

其中， 2号峰表示化合物 4。

化合物 4理论上是一对差向异构体， 将其进行 HPLC分析时出现的两个主峰用硅胶 柱层析分开， 得化合物 4-1和化合物 4-2， 分别做质谱、 核磁氢谱和 HPLC分析， 发现两 者的质谱均有 ESI-MS( /z): 732[M+Na] ⁺ 的分子离子峰； 化合物 4-1 的核磁氢谱： 1H MR(400 MHz, DMSO-i¾) δ: 13.94 〜 14.00(m, IH, 11 -OH), 13.19(s, IH, 6-OH), 8.93(d, J=7.3 Hz, IH, 3'-NH), 7.86 〜 7.89(m, 2H, 1-H, 2-H), 7.60 〜 7.63(m, IH, 3-H), 5.86(s, IH, 15-H), 5.25(d, J=2.8Hz, l'-H), 5.00 〜 5.02(m, IH, 7-H), 4.89(d, J=4.5 Hz, IH, 4'-OH), 4.33 〜 4.55(m, 2H, 14-CH ₂ ), 4.22(q, J=6.2 Hz, IH, 5'-H), 4.04 〜 4.06 (m, IH, 3'-H), 3.97(s, 3H, -OCH ₃ ), 3.92 〜 3.95(m, IH, 4'-H), 3.49(br s, IH, 16-H), 3.34(d, J=18.0 Hz, IH, 10-Η _β ), 2.81(d J=17.9 Hz, IH, 10-Η _α ), 2.36 〜 2.42(m, IH, 8-Η _β ), 2.25 〜 2.29(m, IH, 8-Η _α ), 1.99 〜 2.13(m, 2H, 2'-CH ₂ ), 1.11 〜 1.14(m, 9H, 5'-CH ₃ , I6-CH3, I6-CH3); 化合物 4-2 的核磁氢谱： 1H MR(400 MHz, DMSO-i¾) δ: 14.00(s, IH, 11 -OH), 13.14(s, IH, 6-OH), 9.03(d, J=7.2 Hz, IH 3'- H), 7.84 〜 7.88(m, 2H, 1-H, 2-H), 7.59(d, J=7.3 Hz, IH, 3-H), 5.86(s, IH, 15-H), 5.37(d, J=2.4 Hz, IH, l'-H), 4.97(d, J=4.3 Hz, IH, 7-H), 4.94(d, J=4.0 Hz, IH, 4'-OH), 4.46(s, 2H, 14-CH ₂ ), 4.10 〜 4.13(m, IH, 5'-H), 4.02 〜 4.06(m, IH, 3'-H), 3.97(s, 3H, -OCH ₃ ), 3.88 〜 3.94(m, IH, 4'-H), 3.54(br s, IH, 16-H), 3.17(d, J=18.2 Hz, IH, 10-Η _β ), 2.90(d, J=18.2 Hz, IH 10-Η _α ), 2.55 〜 2.67(m, IH, 8-Η _β ), 2.05 〜 2.15(m, 2H, 8-Η _α , 2'-Η _β ), 1.91 〜 2.02(m, IH, 2'-Η _α ), 1.02 〜 1.18(m, 9H, 5'-CH ₃ , 16-CH3, 16-CH ₃ )， 由质谱和核磁氢谱可知两者是一对差向异构 体。 化合物 4-1和化合物 4-2进行 HPLC分析结果如表 2或表 3所示。

表 2中， 数字 1、 2、 3和 4为峰标号， 表示实施例 2制备的化合物 4经柱层析拆分 后得到的化合物 4-1中各组分的保留时间、 峰高、 峰面积、 相对面积等信息。

表 2

其中， 4号峰表示化合物 4-1。

表 3中， 数字 1、 2、 3和 4为峰标号， 表示实施例 2制备的化合物 4经柱层析拆分 后得到的化合物 4-2中各组分的保留时间、 峰高、 峰面积、 相对面积等信息。

表 3

其中， 3号峰表示化合物 4-2。

常见原酸酯保护产物的合成：

按化合物 4的合成方法， 化合物 3与常见原酸酯反应得一系列原酸酯保护产物� � 收 率见下表 4:

表 4

原酸酯名称 原酸酯保护产物收率 原甲酸三甲酯 80%

原甲酸三乙酯 85%

原甲酸三丙酯 90%

原乙酸三甲酯 97%

原乙酸三乙酯 98%

原丙酸三甲酯 98%

原丙酸三乙酯 97%

常见原酸酯保护产物的脱双羟基保护：

化合物 4和原酸酯保护收率高的化合物 （原乙酸三甲酯保护产物， 原乙酸三乙酯保 护产物， 原丙酸三甲酯保护产物和原丙酸三乙酯保护产 物） 各 5g， 溶于甲醇 （100ml)， 加入盐酸 （lmol/L， 100ml ), 室温反应 10小时， 得化合物 3， 收率见下表 5 :

表 5

实施例 3 化合物 4'的合成

化合物 4 ( 35.2g， 49.6mmol ) 溶于无水二氯甲垸 （321ml)， 加入无水吡啶 （19.7g， 249.4mmol 降温到 -5 °C。 滴加无水二氯甲垸 （30ml ) 稀释的三氟甲磺酸酐 （28.1g， 99.6mmol )， 用时 30分钟， -5 °C继续反应 1小时， 向反应体系中加入正庚垸， 有固体析 出， 过滤即得化合物 4' ( 37.5g， 收率 90%)， 纯度 85%， ESI-MS(m/z): 864[M+Na

实施例 4化合物 5的合成

化合物 4' (37.5g， 44.6mmol ) 溶于无水二氯甲垸 （321ml)， 加入预先制备好的三乙 胺甲酸二氯甲垸溶液 （三乙胺 45.1g， 无水甲酸 20.5g， 无水二氯甲垸 209ml)， 25 °C下， 搅拌 16 小时， 翻转反应结束。 加入碳酸氢钠 （68.2g)， 滴加水 （1000ml)， 分层， 取有 机相， 8%乙酸水溶液 （300ml*2 ) 洗， 合并乙酸水溶液， 二氯甲垸 （200*2ml ) 洗， 合并 有机相， 5%碳酸氢钠 （300ml ) 洗， 合并碳酸氢钠水溶液， 二氯甲垸 （200ml*2ml ) 洗， 合并有机相， 水（300*2ml )洗。 有机相旋干得化合物 5 (28.3g， 收率 86%)， 纯度 77%。 ESI-MS(w/z): 760[M+Na] ⁺ _o 实施例 5 化合物 5的合成

化合物 4' (37.5g， 44.6mmol) 溶于无水二氯甲垸 （321ml)， 加入预先制备好的三乙 胺甲酸二氯甲垸溶液 （三乙胺 112.8g， 无水甲酸 25.7g， 无水二氯甲垸 209ml)， 25°C下， 搅拌 16 小时， 翻转反应结束。 加入碳酸氢钠 （68.2g)， 滴加水 （1000ml)， 分层， 取有 机相， 8%乙酸水溶液 （300ml*2) 洗， 合并乙酸水溶液， 二氯甲垸 （200*2ml) 洗， 合并 有机相， 5%碳酸氢钠水溶液（300ml)洗， 合并碳酸氢钠水溶液， 二氯甲垸（200ml*2ml) 洗， 合并有机相， 水 （300*2ml) 洗。 有机相旋干得化合物 5 (28.0g， 收率 85%)， 纯度 75%。 ESI-MS( /z): 760[M+Na]+。

实施例 6化合物 5的合成

化合物 4' (37.5g， 44.6mmol) 溶于无水二氯甲垸 （321ml)， 加入预先制备好的三乙 胺甲酸二氯甲垸溶液 （三乙胺 203.1g， 无水甲酸 30.8g， 无水二氯甲垸 209ml)， 25°C下， 搅拌 16 小时， 翻转反应结束。 加入碳酸氢钠 （68.2g)， 滴加水 （1000ml)， 分层， 取有 机相， 8%乙酸水溶液 （300ml*2) 洗， 合并乙酸水溶液， 二氯甲垸 （200*2ml) 洗， 合并 有机相， 5%碳酸氢钠水溶液（300ml)洗， 合并碳酸氢钠水溶液， 二氯甲垸（200ml*2ml) 洗， 合并有机相， 水 （300*2ml)洗。 有机相旋干得化合物 5 (27.3g， 收率 83%，）， 纯度 73%。 ESI-MS( /z): 760[M+Na]+。

实施例 7化合物 5的合成

化合物 4 (35.5g， 50.0mmol) 溶于无水二氯甲垸 （321ml)， 加入无水吡啶 （25.7g， 325mmol)o 降温到 -2°C。 滴加无水二氯甲垸 （30ml) 稀释的三氟甲磺酸酐 （35.3g， 125mmol)， 用时 30分钟， -2°C继续反应 1小时。加入预先制备好的三乙胺甲酸二氯甲� � 溶液（三乙胺 188.1g， 无水甲酸 28.7g， 无水二氯甲垸 209ml)， 20~25°C， 搅拌 16小时， 翻转反应结束。

实施例 8 化合物 5'的合成

向实施例 7翻转反应结束后的反应液中加入甲醇 （562ml)， 降温到 -20°C。 加入氢氧 化钠水溶液 （894ml水， 56.0g氢氧化钠， 1.6mol/L)。 -20°C反应 10小时， 滴加 8%乙酸 水溶液（300ml)，加入碳酸氢钠（36g)，搅拌一� �时， 自然升温。加入二氯甲垸（300ml)， 分层， 水相用二氯甲垸： 甲醇 =4:1 (300*2ml) 萃取， 合并有机相， 水 （300ml) 洗， 有 机相蒸干得化合物 5' (28.7g， 收率 95%)， 以化合物 4 计， 纯度 85%, ESI-MS(m/z): 613[M+Na]+。

实施例 9化合物 5'的合成

化合物 5 (28.3g, 38.4mmol) 溶于甲醇 （562ml)， 降温到 -25°C。 加入氢氧化钠水溶 液（707.5ml水， 28.3g氢氧化钠， lmol/L)。-25°C反应 10小时，滴加 8%乙酸水溶液（525ml)， 加入碳酸氢钠 （63g)搅拌一小时， 自然升温。 加入二氯甲垸 （300ml)， 分层， 水相用二 氯甲垸： 甲醇 =4: 1 (2*300ml ) 萃取， 合并有机相， 水 （300ml ) 洗， 有机相蒸干得化合 物 5' (22.4g， 收率 95%)， 纯度 86%， ESI-MS(m/z): 613[M+Na

实施例 10化合物 5'的合成

化合物 5 (28.3g, 38.4mmol) 溶于乙醇 （562ml)， 降温到 -15°C。 加入氢氧化钠水溶 液 （707.5ml水， 56.6g氢氧化钠， 2mol/L)。 -15°C下反应 10小时， 滴加 8%乙酸水溶液 ( 1050ml), 加入碳酸氢钠 （126g)搅拌一小时， 自然升温。 加入二氯甲垸 （300ml)， 分 层， 水相用二氯甲垸： 甲醇 =4: 1 (300*2ml ) 萃取， 合并有机相， 水 （300ml) 洗， 有机 相蒸干得化合物 5' (21.2g， 收率 90%)， 纯度 85%. ESI-MS(m/z): 613[M+Na

实施例 11 化合物 5'的合成

化合物 5 (28.3g, 38.4mmol) 溶于丁醇 （562ml)， 降温到 -5°C。 加入氢氧化钾水溶液 ( 504ml水， 84.9g氢氧化钾， 3mol/L)。 -5°C反应 10小时，滴加 8%乙酸水溶液（ 1122ml)， 加入碳酸氢钠 （135g) 搅拌一小时， 自然升温。 加入二氯甲垸 （300ml)， 分层， 水相用 二氯甲垸： 甲醇 =4: 1 (300*2ml) 萃取， 合并有机相， 水 （300ml ) 洗， 有机相蒸干得化 合物 5' (21.2g， 收率 90%)， 纯度 84%， ESI-MS(m/z): 613[M+Na

实施例 12 盐酸表柔比星的合成

向实施例 7翻转反应结束后的反应液中加入甲醇 （562ml)， 降温到 -20°C。 加入氢氧 化钠水溶液 （894ml水， 56.0g氢氧化钠， 1.6mol/L)。 -20°C反应 10小时， 不经后处理直 接加入盐酸（3mol/L， 621ml 升温到 10°C搅拌 7小时。 分层， 水相用二氯甲垸（562ml X 2) 洗。 合并有机相， 水 （562ml X 2) 洗。 合并水相， 得盐酸表柔比星粗品水溶液 3L， 纯度 89.0%， 稀释至合适浓度， 由回归方程得盐酸表柔比星粗品水溶液中盐酸 表柔比星 的浓度为 6.8g/L， 由盐酸多柔比星得盐酸表柔比星粗品的收率为 68%。 ESI-MS( /z): 544[M-HCl+H]+， 1H MR(400 MHz, DMSO δ: 13.96(br s, 1H, 11 -OH), 13.15(s, 1H, 6-OH), 8.08(s, 3H, 3'-^ ₃ ), 7.82 〜 7.85(m, 2H, 1-H, 2-H), 7.58 〜 7.60(m, 1H, 3-H), 5.77(s, 1H,1 '-H), 5.48(s, 1H, 7-H), 5.26(s, 1H, 4 -OH), 4.88(s, 2H, 14-CH ₂ ), 4.54 〜 4.64(m, 2H, 5 -H,

3 -H), 3.14 〜 3.34(m, 4H, 9-OH, -OCH ₃ ), 2.93 〜 2.97(m, 2H, 10-CH ₂ ), 2.79 〜 2.83 (m, 1H,

4 -H), 2.48 〜 2.50(m, 1H, 14-OH), 2.07 〜 2.18(m, 3H, 8- Η _β , 8-Η _α> 2'-Η _β ), 1.79-2.04(m, 1H, 2 -H _a ), 1.03-1.21(m, 3H, -CH ₃ ); ¹³ C MR(400 MHz, DMSO δ: 214.52(C-13), 186.46, 186.58(C-5, C-12), 161.11(C-4), 156.40(C-6), 154.82(C-11), 136.57(C-2), 134.79, 135.41(C-6a, C-12a), 134.59(C-10a), 120.03, 120.09(C-1, C-3), 119.28(C-4a), 110.86, 110.93(C-5a, C-lla), 99.13(C-1'), 75.19(C-9), 72.81(C-7), 70.26(C-5'), 68.85(C-4'), 64.33(C-14), 56.98(OCH ₃ ), 49.95(C-3'), 36.86(C-8), 34.18(C-10), 32.46(C-2'), 17.98(CH ₃ )。

将实施例 7制得的盐酸表柔比星粗品进行 HPLC分析， 结果见下列表 6:

表 6中， 数字 1-18为峰标号， 表示实施例 7制得的盐酸表柔比星粗品中各组分的保 留时间、 峰高、 峰面积、 相对面积等信息。

表 6

其中， 11号峰表示盐酸表柔比星。

实施例 13 盐酸表柔比星的合成

化合物 5' (22.4g, 36.5mmol) 溶于二氯甲垸 （562ml) 和甲醇 （562ml) 的混合溶剂 中， 0 °C下，加入盐酸（ 3mol/L， 316ml )， 0 °C下搅拌 7小时。分层，水相用二氯甲垸（ 562ml χ2 ) 洗。 合并有机相， 水 （562mlx2) 洗。 合并水相， 得盐酸表柔比星粗品水溶液 3L， 纯度 89.0%， 稀释至合适浓度， 由回归方程得盐酸表柔比星粗品水溶液中盐酸 表柔比星的浓度 为 6.7g/L， 由化合物 5'得盐酸表柔比星粗品的收率为 95%。

实施例 化合物 3的合成

化合物 2 (30g， 51.8mmol)悬浮于无水 2-甲基四氢呋喃（300ml)， 在 10°C下， 加入 三氟乙酸酐（43.5g， 207.2mmol 10°C下继续反应 4小时，加入碳酸钠（82.4g， 777mmol)、 2-甲基四氢呋喃 （300ml)和甲醇 （30ml)， 最后加入水 （150ml)。 35°C搅拌 16小时， 降 温到 0°C，加入盐酸（14.2ml浓盐酸和 150ml水混合）。搅拌分层，有机相用水（150mlx2 ) 洗， 合并水相， 乙酸乙酯 （150mlx2)洗， 合并有机相， pH值为 4.0的酸水溶液（150ml) 洗， 水（150ml)洗。 减压旋干， 真空 35°C干燥至恒重， 得化合物 3 (32.1g， 收率 97%)， 纯度 98.2%。

实施例 化合物 4的合成

化合物 3 (32.1g， 50.2mmol) 悬浮于无水 2-甲基四氢呋喃 （226.4ml)， 加入吡啶盐 酸盐 （25.7mg)， 加入原甲酸三异丙酯 （47.8g， 251mmol)， 30°C下反应 5小时， 回流下 继续反应 0.5小时。 降温到 25°C， 加入水（22.7ml)， 加入碳酸氢钠（0.2g)， 搅拌 1小时。 加入丙酸 （38ml)， 10°C下搅拌 15小时。 降温到 0°C， 加入碳酸氢钠溶液 （67.8g碳酸氢 钠加 784ml水）， 搅拌 1小时。加入乙酸乙酯 (114ml), 分层， 有机相用水洗（114mlx2)。 合并水相， 乙酸乙酯洗 （227mlx2)。 合并有机相， 水洗 （114ml)。 蒸干有机相， 真空烘 箱 35°C干燥至恒重， 得化合物 4 (34.9g， 收率 98%)， 纯度 90.2%。

实施例 化合物 5的合成

化合物 4 (34.9g， 49.2mmol) 溶于无水二氯甲垸 （321ml)， 加入无水吡啶 （31.1g， 393.6mmol 降温到 0°C， 氮气保护。 滴加无水二氯甲垸 （30ml) 稀释的三氟甲磺酸酐 (41.6g， 147.6mmol)， 用时 30分钟， 0°C下继续反应 1小时。 加入预先制备好的三乙胺 甲酸二氯甲垸溶液 （三乙胺 156.8g， 无水甲酸 28.7g， 无水二氯甲垸 209ml )， 25°C下搅 拌 16 小时， 翻转反应结束。 加入碳酸氢钠 （68.2g)， 滴加水 （1000ml)， 分层， 取有机 相， 8%乙酸水溶液 （300ml*2) 洗， 合并乙酸水溶液， 二氯甲垸 （200*2ml) 洗， 合并有 机相， 5%碳酸氢钠 （300ml)洗， 合并碳酸氢钠水溶液， 二氯甲垸 （200ml*2ml)洗， 合 并有机相， 水 （300*2ml) 洗。 有机相旋干得化合物 5 (30.3g， 收率 92%，）， 纯度 87%。 ESI-MS(w/z): 760[M+Na] ⁺ _o

实施例 盐酸表柔比星的合成

化合物 5' (22.4g, 36.5mmol) 溶于二氯甲垸 （562ml) 和甲醇 （562ml) 的混合溶剂 中， 12°C下加入盐酸（2mol/L， 712ml), 12°C下搅拌 7小时。分层，水相用二氯甲垸（562ml X2) 洗。 合并有机相， 水 （562mlX2) 洗。 合并水相， 得盐酸表柔比星粗品水溶液 3L， 纯度 88.2%， 稀释至合适浓度， 由回归方程得盐酸表柔比星粗品水溶液中盐酸 表柔比星 的浓度为 6.6g/L， 由化合物 5'得盐酸表柔比星粗品的收率为 94%。

实施例 化合物 3的合成

化合物 2 (30g， 51.8mmol)悬浮于无水二氯甲垸（300ml)， 在 25°C下， 加入三氟乙 酸酐（54.4g， 259mmol 20°C下继续反应 4小时，加入碳酸氢钾（107.2g， 1070.5mmol)、 四氢呋喃 (300ml) 和甲醇 (30ml), 加入水 (150ml), 用时 30分钟。 33 °C下搅拌 16小 时， 降温到 0°C， 加入盐酸 （14.2ml 浓盐酸和 150ml 水混合）。 搅拌分层， 有机相用水 (150mlx2) 洗， 合并水相， 二氯甲垸 （150mlx2) 洗， 合并有机相， pH值为 4.0的酸水 溶液 （150ml) 洗， 水 （150ml) 洗。 减压旋干有机相， 真空 35 °C干燥至恒重， 得化合 物 3 (32.5g， 收率 98%)， 纯度 98.3%。

实施例 化合物 4的合成

化合物 3 (32.5g， 50.9mmol) 悬浮于无水二氯甲垸 （226.4ml)， 加入吡啶对甲苯磺 酸盐 （21.1mg)， 加入原甲酸三异丙酯 （53.3g， 280mmol)， 25°C下反应 2.8 小时， 回流 下继续反应 3小时。 降温到 25°C， 加入水 （22.7ml)， 加入碳酸氢钠 （0.2g)， 搅拌 1小 时。 加入丁酸 （93.4ml)， 20°C搅拌 18小时。 降温到 0°C， 加入碳酸氢钠溶液 （67.8g碳 酸氢钠加 784ml水），搅拌 1小时。加入二氯甲垸（114ml)，分层，有机相� �水洗（114mlx2)。 合并水相， 二氯甲垸洗 （227mlx2)。 合并有机相， 水洗 （114ml)。 蒸干有机相， 真空烘 箱 35°C干燥至恒重， 得化合物 4 (35.5g， 收率 99%)， 纯度 91.5%。

实施例 盐酸表柔比星的合成

化合物 5' (22.4g, 36.5mmol) 溶于二氯甲垸 （562ml) 和甲醇 （562ml) 的混合溶剂 中， 在 25°C下， 加入盐酸 （4mol/L， 475ml), 25°C下搅拌 7小时。 分层， 水相用二氯甲 垸（ 562ml X 2)洗。 合并有机相， 水 （ 562ml ><2)洗。 合并水相， 得盐酸表柔比星粗品水 溶液 3L， 纯度 80.2%， 稀释至合适浓度， 由回归方程得盐酸表柔比星粗品水溶液中盐酸 表柔比星的浓度为 6.3g/L， 由化合物 5'得盐酸表柔比星粗品的收率为 90%。

实施例 化合物 4的合成

化合物 3(32.4g， 50.7mmol)悬浮于无水四氢呋喃（226.4ml)，加入樟� ��磺酸（ 16.2mg)， 加入原甲酸三异丙酯 （57.9g， 304.2mmol)， 30°C下反应 0.5 小时， 回流下继续反应 1.8 小时。 降温到 30°C， 加入水 （22.7ml)， 加入碳酸氢钠 （0.2g)， 搅拌 1 小时。 加入乙酸 乙酯 (114ml), 分层， 有机相用水洗 (114mlx2 合并水相， 乙酸乙酯洗 (227mlx2 合并有机相，水洗（114ml)。蒸干有机相，真空 烘箱 35°C干燥至恒重，得化合物 4(35.2g， 收率 98%)， 纯度 85.1%。 实施例 22 盐酸表柔比星的合成

化合物 5 (30.3g， 41.1mmol) 溶于二氯甲垸 （562ml)， 加入甲醇 （562ml)， 降温到 -20°C。 加入氢氧化钠水溶液 （443ml 水， 28.3g氢氧化钠， 1.6mol/L)。 -20°C下反应 10 小时， 不经后处理直接加入盐酸水溶液 （3mol/L， 380ml)。 升温到 10°C搅拌 7小时。 分 层， 水相用二氯甲垸 （562mlx2) 洗。 合并有机相， 水 （562ml><2) 洗。 合并水相， 得盐 酸表柔比星粗品水溶液 3L， 纯度 89.0%， 稀释至合适浓度， 由回归方程得盐酸表柔比星 粗品水溶液中盐酸表柔比星的浓度为 7.2g/L， 收率为 91%。

对比实施例 1 化合物 29的合成

化合物 2 (30g， 51.8mmol) 溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （ 600ml )， 加入原甲酸三乙酯 (150ml)和三氟乙酸 （15ml)， 室温搅拌 3小时。 依次加入碳酸氢钠 （15g)和二氯甲垸 (600ml), 最后滴加水 （150ml)， 用时 30分钟。 室温搅拌 1 小时， 分层， 有机相用水 (150mlx2)洗， 合并水相， 二氯甲垸 （300mlx2)洗， 合并有机相， 水 （150ml)洗。 减 压旋干有机相， 真空 35 °C干燥至恒重， 得化合物 29 (20.2g， 收率 68%)， 纯度 80.3%。

对比实施例 2化合物 30的合成

化合物 29 (20.2g， 33.7mmol)溶于二氯甲垸 (600ml), 加入 N-甲基吗啉 (46.9ml), 降温至 0°C。加入三氟乙酸酐的二氯甲垸溶液（15ml三� ��乙酸酐加入 112.5ml二氯甲垸）， 0°C继续反应 3小时。加入碳酸氢钠（56.3g)和甲醇（562.5ml)， 搅拌 20分钟。水（937.5ml) 洗， 0.25mol/L盐酸水溶液（937.5ml)洗， 水（937.5ml)洗。减压旋干有机相， 真空 35 °C 干燥至恒重， 得化合物 30 (16.9g， 收率 84%)， 纯度 75.0%。

对比实施例 3 化合物 32的合成

化合物 30 (19.1g， 32.0mmol) 溶于二氯甲垸 (1875ml) 加入吡啶 ( 93.75ml ) ₀ 降温 到 0°C， 滴加二氯甲垸 （375ml) 稀释的三氟甲磺酸酐 （9.4ml)， 用时 30分钟， 0°C继续 反应 1小时。 加入 Ν,Ο-双 (王甲基硅基;乙酰胺 （BSA， 37.5ml), 室温反应 4小时。 加入 预先制备好的 lmol/L的三乙胺甲酸二氯甲垸溶液（1875ml)， 室温搅拌 15小时， 翻转反 应结束。加入 48%的氟化钾水溶液（187.5ml)，加入甲醇（375ml)� ��室温搅拌 2天。 0.5mol/L 盐酸 （1875ml) 洗， 3%碳酸氢钠水溶液 （1875ml) 洗， 水 （1875ml) 洗。 无水硫酸钠干 燥有机相， 减压旋干得化合物 32 (20.8g， 收率 90%)， 纯度 65.0%。

对比实施例 4 盐酸表柔比星的合成

化合物 32 (20.8g， 28.8mmol) 加入 0. lmol/L的氢氧化钠水溶液 （4688ml) 中， 5°C 下反应 3小时。 氯仿 （4688mlX4) 萃取， 有机相无水硫酸钠干燥， 减压旋干。 固体溶于 甲醇 （1875ml)， 用盐酸调 pH值至 2， 搅拌 30分钟。 室温减压旋干， 异丙醚打浆得盐酸 表柔比星粗品 （9.0g， 收率 30%)， 纯度 69%。

对比实 5

化合物 30 (30.4g， 49.6mmol) 溶于无水二氯甲垸 (321ml), 加入无水吡啶 （19.7g， 249.4mmol)， 降温到 -5°C。 滴加无水二氯甲垸 （30ml) 稀释的三氟甲磺酸酐 （28.1g， 99.6mmol)， 用时 30分钟， -5°C继续反应 1小时， 不经后处理直接加入预先制备好的三 乙胺甲酸二氯甲垸溶液（三乙胺 62.7g，无水甲酸 28.7g，无水二氯甲垸 209ml)， 25°C下， 搅拌 16小时， 加入碳酸氢钠 （68.2g)， 滴加水 （1000ml), 分层， 取有机相， 8%乙酸水 溶液 （00ml*2) 洗， 合并乙酸水溶液， 二氯甲垸 （200*2ml) 洗， 合并有机相， 5%碳酸 氢钠 （300ml) 洗， 合并碳酸氢钠水溶液， 二氯甲垸 （200ml*2ml) 洗， 合并有机相， 水 (300*2ml)洗。有机相旋干得化合物 32 (30.8g，收率 86%， 以化合物 30计），纯度 50%, ESI-MS(w/z): 746[M+Na]+。

对比实施例 6 盐酸表柔比星的合成

化合物 5 (21.2g， 28.8mmol) 加入 O.lmol/L的氢氧化钠水溶液 （4688ml) 中， 5°C 下反应 3小时。 氯仿 （4688mlx4) 萃取， 有机相无水硫酸钠干燥， 减压旋干。 固体溶于 甲醇 （1875ml)， 用盐酸调 pH值至 2， 搅拌 30分钟。 室温减压旋干， 异丙醚打浆得盐酸 表柔比星粗品 （18.0g， 收率 60%)， 纯度 79%。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式， 但是本领域的技术人员应当理解， 这些仅 是举例说明， 在不背离本发明的原理和实质的前提下， 可以对这些实施方式做出多种变 更或修改。 因此， 本发明的保护范围由所附权利要求书限定。