Ziele der medizinischen Bildgebung sind die Detektion, die Charakterisierung und das Monitoring von pathologischen Veränderungen des untersuchten Körpers und/oder die Pharmakokinetik, wobei die Verteilung von Medikamenten im Körper in-vivo gemessen wird. Um diese Methoden zu verbessern, werden Techniken der so genannten "molekularen Bildgebung" entwickelt, zum Beispiel um eine Tumor-Frühdiagnostik und bessere Charakterisierung des Tumorgewebes oder pharmakokinetische Untersuchungen zu erlauben. Die Charakterisierung erlaubt hierbei stratifi- zierte Behandlungsansätze, um so die Heilungschancen zu erhöhen. Die molekulare Bildgebung in der Medizin zielt insbesondere auf die Lokalisation von Biomarkern im Körper, wie z. B. Antikörper im Tumorgewebe, und erlaubt die in-vivo-Messung der Verteilung von Medikamenten im Körper, um zu untersuchen, welcher Anteil der applizierten Medikamentenmenge zu welcher Zeit sich an welchem Ort befindet. Dies könnte die Wirksamkeit von neuen Medikamenten bereits in der Er- probungsphase schneller testen, da Medikamente, die am Zielort nicht in ausreichender Menge vorhanden sind, keine klinische Wirkung entfalten können.

Bisher ist auf dem Gebiet der molekularen Bildgebung die Positron-Emissions-Tomographie (PET) etabliert, die jedoch als nuklearmedizinisches Verfahren für den Patienten entscheidende Nach- teile hat. Zu diesen zählen die relativ hohe Dosis, die Exposition nicht betroffener Organe, die kurze Lebenszeit der Radiopharmaka, so dass Nachfolgeuntersuchungen eine neue Injektion erfordern, die geringe räumliche Auflösung bei 4 bis 6 mm, und die begrenzte zeitliche Auflösung, so dass relevante Prozesse bei Tumorversorgung oder Therapie nicht untersucht werden können. Insbesondere pharmakokinetische Untersuchungen über einen längeren Zeitraum sind damit effektiv unmöglich. Sollen Medikamente per Wirkstoffträger („drug carrier") an den Zielort gebracht und dort freigesetzt werden, ist das„diagnostische Zeitfenster" von PET zu kurz.

Als Alternative zu PET wird schon seit vielen Jahren die öntgenfluoreszenz-Bildgebung (RFB) dis- kutiert, mit der die Nachteile von PET vermieden werden können. Bei der RFB sind die Biomarker an z. B. Gold-Nanopartikel gebunden, die von einem scannenden Röntgenstrahl zur Emission von Röntgenfluoreszenz angeregt werden. Die Erfassung der Röntgenfluoreszenz erlaubt die Lokalisation der Biomarker. Da das RFB-Signal in eng begrenzten Energiebereichen im zu messendem Spektrum der vom Körper emittierten Röntgenstrahlung liegt, wird die Erfassung der Biomarker durch eine energieselektive Detektion der Röntgenfluoreszenz zwar begünstigt. Herkömmliche RFB-Verfahren zeichnen sich jedoch durch die im Folgenden dargestellten Nachteile aus, so dass sie bisher nur mit relativ geringer Sensitivität und für medizinische Anwendungen viel zu hohen Strahlungsdosen an Kleintiermodellen (Mäuse, Kleintierphantome) getestet werden konnten, während es für untersuchte Objekte der Größe eines Patienten bisher keine Untersuchungen gibt.

Ein Hauptnachteil des RFB-Verfahrens besteht darin, dass es im Gegensatz zu PET nicht untergrundfrei ist und die Amplitude des Untergrunds mit der Größe des untersuchten Objekts stark zunimmt. Herkömmliche RFB-Verfahren hätten daher bei großen Objekten eine viel zu geringe Sensitivität, so dass diese Techniken für den klinischen Einsatz bei Patienten nicht in Frage kämen. Aus Kleintiermodellen sind zwar die zu erwartenden Konzentrationen von z. B. Gold-Nano- partikeln bekannt (siehe z. B. N. Manohar et al. (2016) "Quantitative imaging of gold nanoparticle distribution in a tumor-bearing mouse using benchtop x-ray fluorescence computed tomography" in "Sei Rep" 6:22079), aber solche RFB-Verfahren könnten diese Gold-Nanopartikel-Mengen nicht im Menschen nachweisen, weil dann die Sensitivität nicht mehr ausreichend wäre.

Der RFB-Untergrund wächst mit der Größe des Objekts, da zugleich die Wahrscheinlichkeit zunimmt, dass die eingestrahlten Röntgenphotonen mehrfache Compton-Streuungen erfahren. Durch die Streuungen kann die Energie der Photonen so abgesenkt werden, dass die gestreuten Photonen im selben Energiebereich detektiert werden, wie die Fluoreszenz-Photonen. Da diese als Signal-Photonen im gemeinsamen Energiebereich nicht von den Untergrund-Photonen unterschieden werden können, ist die Sensitivität der Erfassung von Biomarkern beschränkt. Ohne eine Reduktion des Untergrunds können z. B. 1000 Signal-Photonen in einem Untergrund in dem fraglichen RFB-Energiebereich von rd. 1 Million Photonen untergehen, da das Signal statistisch nicht signifikant wäre. Bisher werden zur Reduktion des RFB-Untergrunds Kollimator-Geometrien vor- geschlagen, deren Funktion jedoch Vorab-Informationen erfordert, wo das Volumen mit dem angereicherten Kontrastmittel im Objekt liegt. Des Weiteren schränken herkömmliche Kollimatoren das Sichtfeld der Detektorelemente ein, wodurch Signal verloren geht, was nur durch eine höhere Bestrahlungsdosis kompensiert werden kann. Schließlich ist die Röntgenfluoreszenz-Bildgebung bisher nur entweder an großen Synchrotron- Anlagen oder mit herkömmlichen kompakten Röntgenröhren untersucht worden. Beide Verfahren eignen sich jedoch nicht für klinische Anwendungen, da Synchrotronanlagen zu groß sind und herkömmliche Röntgenröhren typischerweise Strahlung mit einer zu großen Divergenz und/oder zu geringen Intensität in Strahlen mit kleiner Divergenz emittieren und eine zu große Energie- handbreite aufweisen.

In DE 10 2012 023 344 AI wird die Röntgenfluoreszenzanalyse einer Kontrastmittelverteilung in einem Objekt unter Verwendung einer kollimierten und im unteren Energiebereich gefilterten Röntgenquelle beschrieben. Dabei wird die durch Röntgenfluoreszenz erzeugte Röntgenstrahlung mit Kollimatorlamellen von mehrfach gestreuten Röntgenstrahlen getrennt und anschließend energieselektiv mit Monochromatorkristallschichten und einem Röntgendetektor gemessen. Durch Rotieren und Verschieben der Messvorrichtung um das Objekt wird eine computertomo- graphische Bildgebung ermöglicht. Obwohl mit der Technik gemäß DE 10 2012 023 344 AI eine medizinische Bildgebung an großen Objekten erzielt werden soll, ist die Anwendung in der Praxis aufgrund der folgenden Nachteile beschränkt. Erstens können mit den Monochromatorkristallschichten nur Fluoreszenzphotonen detektiert werden, die senkrecht zur Anregungsstrahlrichtung emittiert werden, da für alle anderen Richtungen die Bragg-Bedingung für Reflexion an den Mo- nochromator-Kristallen nicht erfüllt ist. Das bedeutet insbesondere, dass ein Photon, welches z. B. am Anfang des Strahlvolumens im Objekt emittiert wird, jedoch nicht senkrecht zur Strahlrich- tung, zwar die Lamellen passieren kann, aber an den Monochromatorkristallen nicht reflektiert wird, weil aus dieser Photon-Richtung die Bragg-Bedingung nicht erfüllt ist. Damit trägt dieses Photon, obwohl es ein Signal-Photon ist, nicht zum gemessen Signal bei, so dass die in DE 10 2012 023 344 AI beschriebene Technik äußerst ineffizient ist. Zweitens ergibt sich durch die geringe Signalausbeute ein substantieller Nachteil durch ein geringes Signal-Rausch-Verhältnis.

Die Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zur Röntgenfluoreszenz-Messung, insbesondere zur Röntgenfluoreszenz-Bildgebung, und/oder eine verbesserte Röntgenfluores- zenz-Messvorrichtung bereitzustellen, mit denen Nachteile herkömmlicher Techniken vermieden werden. Die Erfindung soll insbesondere ermöglichen, die Röntgenfluoreszenz von Targetpartikeln in einem Objekt mit einer erhöhten Sensitivität zu detektieren, den Untergrund effizienter zu un- terdrücken, die BeStrahlungsintensität zu senken und/oder die räumliche Auflösung zu verbessern. Die Erfindung soll des Weiteren insbesondere die bisher nicht mögliche Untersuchung von größeren Objekte zuzulassen und eine klinische Röntgenfluoreszenz-Bildgebung, insbesondere am Menschen, ermöglichen.

Diese Aufgaben werden durch ein Verfahren zur Röntgenfluoreszenz-Messung und eine Röntgen- fluoreszenz-Messvorrichtung mit den Merkmalen der unabhängigen Ansprüche gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen und Anwendungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.

Gemäß einem ersten allgemeinen Gesichtspunkt der Erfindung wird die oben genannte Aufgabe durch ein Verfahren zur Röntgenfluoreszenz-Messung gelöst, wobei das Vorhandensein von fluoreszierenden Targetpartikeln in einem zu untersuchenden Objekt erfasst und ggf. vorhandene Targetpartikel im Objekt zumindest in einer Projektionsebene (im Folgenden: erste Projektionse- bene) lokalisiert werden.

Mit einer Quelleneinrichtung wird ein Röntgenstrahl erzeugt, der durch das Objekt in einer Rönt- genstrahlrichtung parallel zu einer ersten Projektionsrichtung gerichtet wird. Der Röntgenstrahl ist vorzugsweise ein Nadelstrahl (Pencil-Strahl), der einen konstanten Durchmesser oder eine geringe Divergenz (z. B. < lmrad) aufweist. Der Durchmesser des Röntgenstrahls definiert die räumliche Auflösung des RFB-Verfahrens und beträgt daher vorzugsweise mindestens 0.1 mm, insbesondere mindestens 0.2 mm und/oder höchstens 1 mm, insbesondere höchstens 2 mm.

Das Objekt wird mit dem Röntgenstrahl an einer Vielzahl von Scanpositionen in der ersten Projek- tionsebene bestrahlt (abgescannt). Die Scanpositionen (Positionen, an denen eine Bestrahlung erfolgt) werden mit einer Scanneinrichtung eingestellt, mit der die Quelleneinrichtung und das Objekt relativ zueinander bewegt werden. Für jede Scanposition schneidet der Röntgenstrahl die erste Projektionsebene an anderen Koordinaten. Vorzugsweise ist der Röntgenstrahl senkrecht zur ersten Projektionsebene ausgerichtet. Die Scanpositionen sind in der ersten Projektionsebene z.B. als Matrix zeilen- und spaltenweise verteilt.

Zu jeder Scanposition wird die Röntgenstrahlung, die aus dem Objekt in eine Vielzahl von Raumrichtungen abgestrahlt wird, mit einer Detektorarrayeinrichtung detektiert, die mit der Quelleneinrichtung fest verbunden ist. Mit der Scanneinrichtung werden die Quellen- und Detektorein- richtungen und das Objekt relativ zueinander bewegt. Vorzugsweise werden die Quellen- und Detektoreinrichtungen relativ zu einem ortsfest gehalterten Objekt bewegt.

Die Detektorarrayeinrichtung weist eine Anordnung von spektral selektiven Detektorelementen (auch als Pixel bezeichnet) auf, die in einer Vielzahl verschiedener Raumrichtungen um das Objekt verteilt sind. Die Detektorelemente sind entlang einer Arrayfläche angeordnet, die gekrümmt, abschnittsweise gekrümmt und/oder aus ebenen Teilflächen zusammengesetzt ist. Für jede Scanposition wird mit jedem spektral sensitiven Detektorelement ein Energiespektrum der aus dem Objekt austretenden detektierten Röntgen-Photonen gemessen und diese Einzelspektren können zu einem Summen-Energiespektrum ausgewählter und/oder aller Detektorelemente zusammengesetzt werden. Die Messung von Energiespektren mit den Detektorelementen stellt einen wesentlichen Unterschied zu DE 10 2012 023 344 AI vor, wo der Detektor nur Signal-Photonen messen kann, die eine bestimmte Energie aufweisen und senkrecht zur Röntgenstrahlrichtung emittiert werden. Des Weiteren hat die Bildung von Summen-Energiespektren (Summensignalen) ge- genüber der Betrachtung der Spektren der einzelnen Detektorelemente insbesondere den Vorteil, dass bei den z.B. aus dem oben zitierten Kleintiermodell zu erwartenden, geringen Mengen an Targetpartikeln die Anzahl der Signal-Photonen in den einzelnen Detektorelementen so gering wäre, dass eine Bestimmung der Signifikanz erschwert oder sogar ausgeschlossen wäre. Die Detektorelemente sind zur Detektion der Röntgenstrahlung in der Vielzahl von Raumrichtungen angeordnet. Das "Detektorelement" kann ein einzelnes, spektral auflösendes detektierendes Element, ein Verbund von mehreren (z. B. 4 x 4) detektierenden Elementen oder eine aus mehreren detektierenden Sub-Elementen zusammengesetzte, detektierende Komponente sein. Der Verbund von mehreren detektierenden Elementen kann insbesondere Vorteile für die Statistik der detektierten Röntgenphotonen haben. Die aus Sub-Elementen bestehende Komponente kann insbesondere Vorteile für die spektral auflösende Detektion bei der Verwendung einer laserbasierten Thomson-Quelle als Quelleneinrichtung haben, da hierbei die Photonen annähernd gleichzeitig detektiert werden und man durch die Sub-Elemente sicherstellt, dass pro Sub-Element nicht mehr als 1 Photon pro Detektor-Zeitfenster detektiert wird.

Die Detektorarrayeinrichtung weist des Weiteren eine Vielzahl von Blendenlamellen auf, die sich zwischen dem Objekt und den Detektorelementen in Radialrichtungen relativ zu dem Röntgenstrahl im Objekt erstrecken, die Detektorelemente von im Objekt einfach oder mehrfach, insbesondere außerhalb des Röntgenstrahls, gestreuter Röntgenstrahlung abschirmen und so angeord- net sind, dass die Detektorelemente Röntgenstrahlung von jeglichen Orten innerhalb des Volu- mens des Röntgenstrahls im Objekt detektieren können. Es kann insbesondere jedes einzelne Detektorelement Röntgenstrahlung von jeglichen Orten innerhalb des Volumens des Röntgenstrahls im Objekt detektieren. Die Blendenlamellen sind so angeordnet, dass vom gesamten Volumen des Röntgenstrahls im Objekt freie (nicht-blockierte) Sichtlinien zu den Detektorelementen verlaufen und vom übrigen, nicht unmittelbar bestrahlten Volumen im Objekt Sichtlinien zu den Detektorelementen durch die Blendenlamellen blockiert sind. Die Blendenlamellen können vorzugsweise ebene Blätter mit jeweils konstanter Dicke sein oder alternativ Dickengradienten aufweisen, die zum Strahl hin zulaufen. Aufgrund der endlichen Größe der Lamellen wird ein kleiner Anteil der Signal-Photonen absorbiert, was jedoch als Verfälschung der Röntgenfluoreszenz- Messung vernachlässigbar ist, da der Anteil der absorbierten Signal-Photonen vorzugsweise weniger als 10% beträgt.

Die Blendenlamellen liefern vorteilhafterweise einen ersten Beitrag zur Untergrund-Reduktion, indem Streustrahlung aus dem Volumen des Objekts außerhalb des aktuell an der Scanposition bestrahlten Volumens abgeschirmt wird.

Detektorsignale der Detektorelemente werden verarbeitet, um in der detektierten Röntgenstrahlung Röntgenfluoreszenz von Targetpartikeln zu erfassen und im Fall der Erfassung der Röntgen- fluoreszenz die Targetpartikel im Objekt zu lokalisieren. Hierzu werden erfindungsgemäß für jede von einer Vielzahl von vorbestimmten Scanpositionen eine Teilmenge von Detektorelementen identifiziert (so genannte signifikante oder identifizierte Detektorelemente), deren Detektorsignale die Erfassung der Röntgenfluoreszenz der Targetpartikel mit einer im Vergleich zu den übrigen Detektorelementen erhöhten statistischen Signifikanz ermöglichen. Die Gruppe der signifikanten (oder: identifizierten) Detektorelemente wird z. B. jeweils für jede Scanpositionen oder nur für eine Auswahl von Scanpositionen (z. B. jede zweite Scanposition in der Matrix von Scanpositionen) gesucht. Dabei wird insbesondere die Signifikanz eines Summensignal (Summen-Spektrum) der Detektorelemente (d. h. der identifizierten Teilmenge) mit der Signifikanz des Summensignal (Summen-Spektrum) von jeder anderen Teilmenge der Detektorelemente verglichen. Wenn an mindestens einer Scanposition signifikante Detektorelemente gefunden werden, werden, basierend auf den Detektorsignalen der signifikanten Detektorelementen und ohne Berücksichtigung der Detektorsignalen der übrigen Detektorelemente, das Vorhandensein von Targetpartikeln und diese Scanposition, für welche die signifikanten Detektorelemente gefunden werden, als mindestens eine Target-Scanposition ermittelt. Die Target-Scanposition repräsentiert die Koordinaten in der ersten Projektionsebene, an denen die Targetpartikel lokalisiert sind. Andern- falls, wenn an keiner Scanposition signifikante Detektorelemente identifiziert werden, wird er- fasst, dass im Objekt keine Targetpartikel nachweisbar sind.

Die Auswahl der signifikanten Detektorelemente liefert einen substantiellen, vorteilhafterweise den größten, Beitrag zur Untergrund-Reduktion. Dieser Gesichtspunkt der Erfindung basiert insbesondere auf der genauen Untersuchung des intrinsischen Untergrunds durch die Erfinder, der durch Vielfach-Compton-Streuung der eingestrahlten Photonen im Körper erzeugt wird. Entscheidend für die Reduktion des Untergrunds ist die Erkenntnis, dass der Untergrund richtungsabhängig, also anisotrop, ist - während das Fluoreszenz-Signal von den Targetpartikeln isotrop emittiert wird, also keine Richtung auszeichnet. Mit anderen Worten, die Erfinder haben festgestellt, dass die Untergrund-Röntgenstrahlung aufgrund der Vielfach-Compton-Streuung, insbesondere bei großen Objekten wie bei klinischen Anwendungen, eine ungleichmäßige räumliche Verteilung (Anisotropie) aufweist. An Scanpositionen, an denen der Röntgenstrahl auf Targetpartikel trifft und Röntgenfluoreszenz erzeugt wird, detektieren die Detektorelemente der Detektorarrayein- richtung die Röntgenfluoreszenz in verschiedenen Raumrichtungen (relativ zur Röntgenstrahlrich- tung) mit einem jeweils verschiedenen Untergrund. Durch die Suche nach den signifikanten Detektorelementen werden diejenigen Detektorelemente erfasst, deren Summen-Spektrum die Röntgenfluoreszenz mit einem relativ geringen Untergrundsignal im Vergleich zu den übrigen Detektorelementen detektiert wird. Im Ergebnis wird die quantitative Erkenntnis über die Aniso- tropie des intrinsischen Untergrunds in eine Reduktion des Untergrunds mit Hilfe richtungsabhängiger Detektion umgesetzt.

Die Erfinder haben insbesondere festgestellt, dass die Anisotropie der Photonen, die aufgrund der Vielfach-Compton-Streuung eine Energie im Signal-Energiebereich aufweisen, von der Energie der zur Anregung verwendeten Röntgen-Photonen abhängig ist. Die zur Anregung verwendeten Rönt- gen-Photonen haben vorzugsweise eine Energie, bei der die Anisotropie maximal ist. Vorteilhafterweise ermöglicht dies eine besonders wirksame Unterdrückung des Untergrundes. Die Energie, bei der die Anisotropie maximal ist, kann durch experimentelle Tests (z.B. an einem Phantom), bzw. numerische Simulationen, bestimmt werden. Besonders bevorzugt wird die Energie der Pho- tonen des anregenden Röntgenstrahls in einem schmalen Energieintervall oberhalb der K-Kante des fluoreszierenden Elements in den Targetpartikeln gewählt, bei Gold-Targetpartikel in etwa bei 85 keV.

Mit Hilfe von Computersimulationen konnten die Erfinder zeigen, dass der Untergrund um einen Faktor von etwa 600 bis 1000 reduziert werden kann - mit einer entsprechend effektiven Steige- rung der Signifikanz - und dies bei einem Testphantom mit Durchmesser von 30 cm und einer minimalen Dosis, welches den Anforderungen bei der Bildgebung am Menschen gerecht wird. Vorteilhafterweise können damit bei klinischen Anwendungen, z. B. in der Tumordiagnostik, geringe Mengen an Testpartikeln in Objekten wie z. B. Menschen nachgewiesen werden. Erreicht wird dies dadurch, dass sowohl Signal als auch Untergrund nur in bestimmten Richtungen gemessen werden, d. h. insbesondere mit Hilfe des Summen-Spektrums der identifizierten Detektorelemente. Wie sich zeigt, bilden diese Richtungen nur z. B. ca. 30% bis 40% des gesamten Raumwinkels. Diese Einschränkung aber ist der Schlüssel zu der effektiven Steigerung der Signifikanz. Erst die erfindungsgemäß erzielte Steigerung der Signifikanz erlaubt die in der medizinischen Bildge- bung am Menschen erforderliche Sensitivität.

Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich von sämtlichen herkömmlichen RFB- Verfahren, bei denen meist nur in einer Richtung (meist 90 Grad und größer zur Einstrahlrichtung) gemessen wird und/oder Kollimatoren immer nur die Beobachtung eines Ausschnitts des Strahl- volumens erlauben. Eine quantitative Untersuchung über die einzelnen Beiträge sämtlicher Richtungen zur Gesamt-Signifikanz des Fluoreszenz-Signals für die Detektion entlang des gesamten Strahlvolumens war bisher nicht bekannt. Insbesondere gegenüber der Technik gemäß DE 10 2012 023 344 AI wird eine erheblich verbesserte Ausbeute der Detektion von Fluoreszenz- Photonen aus allen Raumrichtungen und eine Detektion mit stark verringertem Untergrundsignal erzielt, um damit eine deutliche höhere Effizienz des Verfahrens mit Blick auf Dosis und Bestrahlungszeit zu erreichen.

Die Erfinder haben ferner festgestellt, dass eine isotrope Detektion in allen Raumrichtungen, bei der man ein maximales Fluoreszenz-Signal erwarten würde, zugleich eine maximale Untergrund- Detektion ergeben würde. Die daraus resultierende Signifikanz des Fluoreszenz-Signals wäre dann so klein, dass man, insbesondere bei Objekten der Größe menschlicher Probanden, nur derart große Mengen an z. B. Gold-Nanopartikeln messen könnte, die medizinisch irrelevant sind. Davon abweichend wird durch die Erfindung vorgeschlagen, durch die Auswahl der signifikanten Detektorelemente die Raumrichtungen, in denen Röntgenstrahlung detektiert wird, a priori auszuwäh- len. Numerische Analysen der Erfinder haben z. B. gezeigt, dass eine Detektion in ca. 40% aller möglichen Raumrichtungen eine erhebliche Untergrund-Reduktion liefert. Die erstmalig von den Erfindern ausgeführte quantitative Untersuchung der Anisotropie des Compton-Untergrunds bei großen Objekten lieferte insbesondere das der Erfindung zugrunde liegende Konzept, bei der Röntgenfluoreszenz-Messung nur ein Summen-Signal aus signifikanten (identifizierten) Detek- torelementen zu messen. Die Erfindung erlaubt eine derart starke Reduktion des intrinsischen Untergrunds, dass die Rönt- gen-Fluoreszenz-Bildgebung als Bildgebungsmodalität in der klinischen Praxis am Menschen anwendbar wird. Während die erreichbaren Sensitivitäten von herkömmlichen Techniken wie CT und MRT zu gering sind, um als Tumor-Frühdiagnostik zu funktionieren, erlaubt die erfindungsgemäße Röntgen-Fluoreszenz-Messung eine deutliche Steigerung der Sensitivität bei gleichzeitigem Umgehen der oben genannten Nachteile der PET-Bildgebung. Die Erfindung ermöglicht es, die Steigerung der Sensitivität zu quantifizieren. Damit kann das Potential der Röntgen- Fluoreszenz-Bildgebung im Vergleich zu den anderen Bildgebungs-Modalitäten quantitativ charak- terisiert benannt werden.

Gemäß einem zweiten allgemeinen Gesichtspunkt der Erfindung wird die oben genannte Aufgabe durch eine Röntgenfluoreszenz-Messvorrichtung gelöst, die zur Lokalisierung von fluoreszierenden Targetpartikeln in einem zu untersuchenden Objekt eingerichtet ist und eine Halteeinrichtung zur Aufnahme des Objekts, eine Quelleneinrichtung zur Erzeugung eines Röntgenstrahls, der durch das Objekt in einer Röntgenstrahlrichtung parallel zu einer ersten Projektionsrichtung verläuft, eine Detektorarrayeinrichtung zur Detektion von Röntgenstrahlung, die aus dem Objekt in eine Vielzahl von Raumrichtungen abgestrahlt wird, eine Scanneinrichtung, mit der die Quellen- und Detektorarrayeinrichtungen und die Halteeinrichtung relativ zueinander beweglich sind, und eine Steuereinrichtung zur Aufnahme und Verarbeitung von Detektorsignalen der Detektorarrayeinrichtung umfasst. Vorzugsweise ist die Röntgenfluoreszenz-Messvorrichtung zur Ausführung des Verfahrens gemäß dem ersten allgemeinen Gesichtspunkt der Erfindung ausgelegt.

Die Quelleneinrichtung ist vorzugsweise eine kompakte laser-basierte Thomson-Quelle (Röntgen- Strahlungsquelle, die Röntgenstrahlung basierend auf der Thomson-Streuung von Laserlicht an relativistischen Elektronen) erzeugt, wie sie z. B. von K. Khrennikov et al. ("Tunable All-Optical Quasimonochromatic Thomson X-Ray Source in the Nonlinear Regime") in "Phys. Rev. Lett", Bd. 114, S. 195003 (2015) beschrieben wird, kann aber auch eine Synchrotronquelle oder allgemein eine Röntgenquelle, z. B. Röntgenröhre umfassen, die Röntgenstrahlung mit ausreichend geringer Divergenz und hoher Intensität insbesondere im Energiebereich oberhalb der K-Kante des Elements der Targetpartikel erzeugt. Die Detektorarrayeinrichtung ist mit der Quelleneinrichtung fest verbunden ist, und sie weist eine Vielzahl von spektral selektiven Detektorelementen und eine Vielzahl von Blendenlamellen auf, wie oben unter Bezug auf den ersten Gesichtspunkt der Erfindung beschrieben ist. Mit der Scanneinrichtung sind einerseits die Quellen- und Detek- torarrayeinrichtungen und andererseits die Halteeinrichtung relativ zueinander so beweglich, dass der Röntgenstrahl das Objekt in der ersten Projektionsebene an einer Vielzahl von Scanpositionen abtasten kann.

Die Steuereinrichtung (auch als Recheneinrichtung, Auswertungseinrichtung oder Steuer- und Auswertungseinrichtung bezeichnet) ist dazu eingerichtet, für jede von einer Vielzahl von vorbestimmten Scanpositionen eine Teilmenge von signifikanten Detektorelementen zu identifizieren, deren Detektorsignale, insbesondere Summen-Signal, vorzugsweise Summen-Spektrum, die Erfassung der Röntgenfluoreszenz der Targetpartikel mit einer im Vergleich zu den übrigen Detektorelementen erhöhten statistischen Signifikanz ermöglichen, und, wenn an mindestens einer Scanpo- sition signifikante Detektorelemente gefunden werden, das Vorhandensein von Targetpartikeln zu erfassen und diese Scanposition als Target-Scanposition zu ermitteln, an der die Targetpartikel in der ersten Projektionsebene lokalisiert sind, oder, wenn an keiner Scanposition Detektorelemente identifiziert werden, zu erfassen, dass keine Targetpartikel nachweisbar sind. Die Steuereinrichtung ist z. B. ein Computer, auf dem ein Programm zur Ausführung der Verarbeitung der Detek- torsignale läuft oder der als SpezialComputer für die Ausführung der Verarbeitung der Detektorsignale konfiguriert ist. Die Steuereinrichtung ist mit den Komponenten der Röntgenfluoreszenz- Messvorrichtung gekoppelt, um beispielsweise die Quellen-, Scan- und Detektorarrayeinrichtun- gen anzusteuern oder von diesen Signale zu empfangen. Gemäß einer bevorzugten Anwendung der Erfindung bei der Röntgenfluoreszenz-Bildgebung ist das untersuchte Objekt ein menschlicher oder tierischer Proband oder ein Körperteil von diesem. Dem Probanden wurden die Targetpartikel vorab zugeführt, z. B. durch orale oder anderweitige Verabreichung oder Injektion. Ein Vorbereitungsschritt mit einer Zufuhr von Targetpartikeln, insbesondere durch Injektion in den Körper des Probanden, ist nicht Teil der Erfindung. Alternativ können andere, nicht-biologische Objekte untersucht werden. Die Targetpartikel umfassen Partikel, insbesondere Nanopartikel, die zur Anregung von Röntgenfluoreszenz mit eingestrahlten Photonen, insbesondere mit einer Energie von mindestens 15 keV, geeignet sind und vorzugsweise eine Massenzahl im Bereich der Massenzahlen von lod bis Gold aufweisen. Diese Elemente haben den Vorteil, dass die K-Schalen-Fluoreszenz-Photonen eine ausreichende Transmission im Körper des Probanden haben, so dass die Targetpartikel in jeder Tiefe nachweisbar sind (im Gegensatz zur optischen Fluoreszenz). Des Weiteren sind die Targetpartikel mit einer Markersubstanz funk- tionalisiert. Die Markersubstanz (oder Biomarker) umfasst eine Substanz, die spezifisch an Teilen des untersuchten Objekts, z. B. an vorbestimmten Zellen oder Zellgruppen oder an vorbestimmtem Gewebe, wie z. B. Tumorzellen oder -gewebe, bindet. Die Targetpartikel können aber auch mit Medikamenten funktionalisiert sein, um damit in-vivo pharmakokinetische Untersuchungen zu erlauben.

Das Vorhandensein von fluoreszierenden Targetpartikeln in dem zu untersuchenden Objekt be- deutet, dass vorab eingebrachte, z. B. oral oder anderweitig eingenommene oder injizierte, Targetpartikel in mindestens einem Teilbereich des untersuchten Objekts durch die spezifische Bindung angereichert wurden. Die Erfassung des Vorhandenseins von Targetpartikeln umfasst die Erfassung einer Anreicherung (Konzentration) der Targetpartikel in dem mindestens einen Teilbereich, z. B. an Gewebe oder Zellgruppen. Die Lokalisierung der Targetpartikel umfasst die Erfas- sung des Ortes der Anreicherung zumindest in Bezug auf die erste Projektionsebene, vorzugsweise jedoch in Bezug auf alle drei Raumdimensionen. Die Erfindung hat insbesondere die folgenden Vorteile für medizinische Anwendungen. Der intrinsische Untergrund bei der medizinischen Rönt- gen-Fluoreszenz-Bildgebung kann so stark reduziert werden, dass bei vertretbarer Strahlendosis minimale Mengen an funktionalisierten Gold-Nanopartikel im Körper nachgewiesen werden kön- nen, um so z. B. eine Tumor-Frühdiagnostik zu ermöglichen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird für jede der Vielzahl von vorbestimmten Scanpositionen die Teilmenge der signifikanten Detektorelemente so gesucht, dass die Detektorsignale, insbesondere Summen-Signale der signifikanten Detektorelemente die Erfassung der Röntgenfluoreszenz der Targetpartikel mit einer maximalen statistischen Signifikanz ermöglichen. Die Steuereinrichtung ist konfiguriert, die Detektorelemente auszuwählen, aus deren Detektorsignale Summen-Signal die gesuchte Röntgenfluoreszenz der Targetpartikel mit maximaler statistischer Signifikanz erfasst werden kann. Vorteilhafterweise wird damit die maximale Sensiti- vität der Röntgenfluoreszenz-Messung erzielt. Maximale Sensitivität bedeutet dabei insbesonde- re, dass eine jede andere Teilmenge von Detektorelementen ein Summen-Signal mit geringerer Signifikanz des Signals aufweist.

Vorteilhafterweise sind verschiedene Verfahren verfügbar, die Teilmenge der signifikanten Detektorelemente zu identifizieren. Gemäß einer ersten bevorzugten Variante ist ein einstufiges Ver- fahren vorgesehen, bei dem die Detektorsignale der Detektorelemente an der betrachteten Scanposition, vorzugsweise mit der Steuereinrichtung, schrittweise einer Analyse des Auftretens der gesuchten Röntgenfluoreszenz der Targetpartikel unterzogen werden, wobei die statistische Signifikanz der Röntgenfluoreszenz im Summensignal der Detektorsignale des betrachteten und der verbleibenden Detektorelemente untersucht wird. Es werden die Detektorelemente verworfen, deren Detektorsignale keine Erhöhung der statistischen Signifikanz des Summensignals der ver- bleibenden Detektorelemente liefern. Alle nicht verworfenen Detektorelemente bilden die Gruppe der signifikanten Detektorelemente. Das einstufige Verfahren hat insbesondere den Vorteil, dass die signifikanten Detektorelemente mit hoher Prozessgeschwindigkeit ermittelt werden können.

Gemäß einer zweiten bevorzugten Variante ist ein zweistufiges Verfahren vorgesehen, bei dem in einem ersten Auswahlschritt Detektorelemente verworfen werden, die überwiegend Untergrund- öntgenstreustrahlung detektieren, und in einem zweiten Auswahlschritt weitere Detektorelemente verworfen werden, deren Detektorsignale keine Erhöhung der statistischen Signifikanz eines Summensignals der verbleibenden Detektorelemente liefern. Die Erfassung der Detektorelemente, die überwiegend Untergrund-Röntgenstreustrahlung detektieren, beim ersten Auswahlschritt basiert auf der spektral selektiven Detektion mit den Detektorelementen. (Untergrund-) Energiebereiche, in denen ausschließlich Untergrund-Photonen auftreten können, werden als Referenz zur Beurteilung der (Fluoreszenz-)Energiebereiche verwendet, in denen sowohl Unter- grund- als auch Fluoreszenz-Photonen auftreten können. Liefert das Detektorsignal eines betrachteten Detektorelements im Untergrund-Energiebereich eine Amplitude, die sich statistisch nicht signifikant von der Signalamplitude in einem reinen Untergrund-Energiebereich unterscheidet, insbesondere deutlich größer ist als die zu erwartende Signal-Amplitude (im Fluoreszenz-Bereich), so wird das Detektorelement als überwiegend Untergrund-Röntgenstreustrahlung detektierend erfasst und somit verworfen. Das vorzugsweise mit der Steuereinrichtung ausgeführte zweistufige Verfahren hat insbesondere den Vorteil, dass die signifikanten Detektorelemente mit Genauigkeit und Reproduzierbarkeit ermittelt werden können.

Vorteilhafterweise können insbesondere die genannten Varianten mit einer Vorauswahl kombi- niert werden, bei der für jede der Vielzahl von vorbestimmten Scanpositionen eine initiale Teilmenge von Detektorelementen vorgewählt wird, die vorab aufgrund von a priori Information (Vorab-Information) über das untersuchte Objekt ermittelt wird, wobei die Teilmenge der zu identifizierenden, signifikanten Detektorelemente innerhalb der vorgewählten initialen Teilmenge gesucht wird. Die a priori Information kann z. B. auf numerischen Simulationen, experimentellen Simulationen, vorhandenen Bildern des Objekts, z. B. Patientenaufnahmen aus CT oder MRT-

Untersuchungen, und/oder einer vorbekannten Lokalisierung der Targetpartikel, z. B. eine Krank- heitslokalisation (z.B. ein Lebertumor) oder als Zielvolumen für pharmakokinetische Untersuchungen basieren. Vorteilhafterweise wird die Auswahl der signifikanten Detektorelemente bei Betrachtung der initialen Teilmenge vereinfacht und die Prozessgeschwindigkeit erhöht. Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Röntgenfluores- zenz-Messung zweistufig mit einer Vorbereitungsmessung und einer Hauptmessung, bei denen das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung eines Röntgenstrahls jeweils mit einem ersten, größeren, und einem zweiten, z. B. geringeren Durchmesser mit verschiedener örtlicher Auf- lösung ausgeführt werden. Der erste Strahl muss allerdings nicht zwingend größer sein. Er kann auch genauso groß sein wie der zweite Strahl, wobei jedoch weniger Dosis appliziert wird und anschließend benachbarte Pixel aufaddiert werden, um ausreichend Daten für die statistische Bewertung zu erhalten. Diese Variante hat den Vorteil, dass die Daten des Vorabscans für die zweite Messung weiterverwendet werden können. Bei der Vorbereitungsmessung wird mit dem ersten Röntgenstrahl mit dem ersten Durchmesser bei Erfassung des Vorhandenseins der Targetpartikel eine Vorbereitungs-Target-Scanposition ermittelt, die einen Target-Scanbereich in der ersten Projektionsebene darstellt. Bei der Hauptmessung mit dem zweiten Röntgenstrahl mit dem zweiten Durchmesser wird die gesuchte Target-Scanposition innerhalb des Target-Scanbereichs ermittelt. Vorteilhafterweise kann die Vorbereitungsmessung verwendet werden, um mit großer Geschwindigkeit festzustellen, ob im Objekt Targetpartikel erfassbar und in welchem Target- Scanbereich sie ggf. lokalisiert sind. Wenn keine Röntgenfluoreszenz von Targetpartikeln erfasst wird, kann die Hauptmessung unterbleiben. Wenn Röntgenfluoreszenz von Targetpartikeln erfasst wird, liefert die Hauptmessung die genaue Lokalisierung der Targetpartikel, wobei durch die Beschränkung ausschließlich auf den Target-Scanbereich ("Hineinzoomen" in das Targetgebiet) der Zeitaufwand der Hauptmessung vermindert werden kann.

Die Detektorarrayeinrichtung kann das Objekt mit Ausnahme von Raumwinkelbereichen zur Einstrahlung des Röntgenstrahls durch ein Einstrahlungsfenster und ggf. zur Einführung des Objekts in die Detektorarrayeinrichtung durch ein Einführungsfenster vollständig umgeben (4n-Detektor). Das Einstrahlungsfenster hat eine geringe Lateraldimension, die an den Durchmesser des Röntgenstrahls angepasst ist. Das Einführungsfenster hat eine Lateraldimension, die von der Form und Größe des Objekts und ggf. Teilen der Halteeinrichtung abhängt. Vorteilhafterweise werden damit nahezu alle Röntgenphotonen aus dem Objekt erfasst. Gemäß einer alternativen Ausführungsform der Erfindung umfasst die Detektorarrayeinrichtung eine Anordnung der Detektorelemente auf einer Fläche, die nur, insbesondere näherungsweise, einen Halbraum in Vorwärtsrichtung des Röntgenstrahls abdeckt. Die Erfinder haben festgestellt, dass die signifikanten Detektorelemente überwiegend in dem Halbraum in Vorwärtsrichtung gefunden werden. Vorteilhafterweise ermöglicht diese Ausführungsform der Erfindung einen verein- fachten Aufbau der Detektorarrayeinrichtung und einen vereinfachten Zugriff auf das untersuchte Objekt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Detektorarrayein- richtung eine Anordnung der Detektorelemente entlang einer Kugelfläche und/oder einer Zylinderfläche umfassen. In diesem Fall wird die radiale Anordnung der Blendenlamellen vereinfacht.

Die Lokalisierung der Targetpartikel in der ersten Projektionsebene liefert allgemein bereits eine auswertbare Bildinformation über das untersuchte Objekt und die Lage der Targetpartikel in die- sem. Für eine vervollständigte Bildgebung ist gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung nach der Lokalisierung der Targetpartikel in der ersten Projektionsebene eine Verschwenkung der Quellen- und Detektorarrayeinrichtungen relativ zum Objekt derart vorgesehen, dass im verschwenkten Zustand der Röntgenstrahl parallel zu einer zweiten Projektionsrichtung durch das Objekt verläuft, die von der ersten Projektionsrichtung abweicht. Zur Ausführung der Verschwenkung ist die Röntgenfluoreszenz-Messvorrichtung mit einer Schwenkeinrichtung ausgestattet, mit der die Quellen- und Detektorarrayeinrichtungen, vorzugsweise gemeinsam mit der Scaneinrichtung, so verschwenkbar relativ zur Halteeinrichtung des Objekts sind, dass der Röntgenstrahl parallel zu der zweiten Projektionsrichtung verläuft. Im verschwenkten Zustand erfolgen eine weitere Bestrahlung des Objekts mit dem Röntgenstrahl an einer Vielzahl von Scanpositionen, die in diesem Fall auf eine Abtastlinie in einer zweiten Projektionsebene, die von der ersten Projektionsebene abweicht, beschränkt wird, wobei die Abtastlinie die vorher ermittelte Target-Scanposition enthält, und eine Erfassung der Position der Targetpartikel entlang der Abtastlinie, vorzugsweise mit der Steuereinrichtung. Mit der Ortsinforma- tion über die Scanposition in der ersten Projektionsebene und die Scanposition auf der Abtastlinie in der zweiten Projektionsebene ist die Position der Targetpartikel im Objekt vollständig charakterisiert.

Die zweite Projektionsrichtung ist allgemein nicht parallel zur ersten Strahlrichtung, d. h. sie muss lediglich erlauben, dass die Scan-Richtungen sich im Raum schneiden können, wobei dieser

Schnittpunkt dann die Lokalisation der Targetpartikel markiert, wenn beide Scan-Richtungen jeweils ein Signal anzeigen. Gemäß einer bevorzugten Variante der Erfindung ist jedoch vorgesehen, dass die Verschwenkung der Quellen- und Detektorarrayeinrichtungen so erfolgt, dass die zweite Projektionsrichtung senkrecht zu der ersten Projektionsrichtung und die zweite Projektionsebene senkrecht zu der ersten Projektionsebene ausgerichtet sind. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann eine Aufnahme von mindestens einem Absorptionsprojektionsbild des Objekts vorgesehen sein. Vorteilhafterweise erfüllen die Detektorelemente in diesem Fall eine Doppelfunktion zur Erfassung der Röntgenfluo- reszenz und zur Erfassung eines herkömmlichen Röntgen-Absorptionsbildes, z. B. zur Ermittlung von anatomischen Informationen über einen untersuchten Probanden. Vorzugsweise wird das Absorptionsprojektionsbild mit der Target-Scanposition in der ersten Projektionsebene oder der vollständigen Charakterisierung der Targetposition im Raum kombiniert, um ein Objektbild z. B. für eine nachfolgende Diagnose zu erhalten.

Weitere Einzelheiten der Erfindung werden im Folgenden unter Bezug auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben. Es zeigen:

Figuren 1 bis 6: schematische Ansichten bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen

Röntgenfluoreszenz-Messvorrichtung mit einer Anordnung von Detektorelementen auf einer Kugelfläche;

Figuren 7 bis 9: schematische Ansichten bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen

Röntgenfluoreszenz-Messvorrichtung mit einer Anordnung von Detektorelemen- ten auf einer Zylinderfläche;

Figuren 10 und 11: Flussdiagramme zur Illustration von Merkmalen bevorzugter Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens; Figur 12: eine graphische Illustration der Auswahl signifikanter Detektorelemente;

Figur 13: eine graphische Illustration des spektralen Summensignals an einer Target- Scanposition, und Figur 14: eine graphische Illustration der erfindungsgemäß erzielten Untergrundunterdrückung anhand der messbaren Röntgenspektren.

Ausführungsformen der Erfindung werden im Folgenden unter Bezug auf die Merkmale der Rönt- genfluoreszenz-Messvorrichtung und des Verfahrens insbesondere zur Erfassung des Vorhan- denseins von fluoreszierenden Targetpartikeln in einem zu untersuchenden Objekt und, bei Erfas- sung von Targetpartikel-Fluoreszenz, zur Lokalisierung der Targetpartikel beschrieben. Einzelheiten der öntgenfluoreszenz-Messvorrichtung, wie z. B. Einzelheiten der Quelleneinrichtung, der Scaneinrichtung, der Detektorelemente oder der Schwenkeinrichtung können realisiert werden, wie sie an sich von entsprechenden mechanischen, elektrischen oder röntgenoptischen Kompo- nenten von herkömmlichen Techniken bekannt sind, so dass sie hier im Detail nicht beschrieben werden. Für Anwendungen bei der medizinischen Bildgebung kann die Röntgenfluoreszenz- Messvorrichtung mit weiteren Komponenten ausgestattet sein, wie es an sich von herkömmlichen Techniken bekannt ist, wie z. B. ein Antrieb zur Betätigung einer Halteeinrichtung, Bedienvorrichtungen, eine Anzeigevorrichtung u. dgl..

Es wird beispielhaft auf Ausführungsformen Bezug genommen, bei denen für die Einstellung der Scanpositionen die Quellen- und Detektorarrayeinrichtungen relativ zum ortsfest positionierten Objekt bewegt werden. Die Erfindung ist entsprechend, z. B. bei ortsfesten Quellen, wie herkömmlichen Synchrotronquellen, so anwendbar, dass das Objekt relativ zu ortsfest positionierten Quellen- und Detektorarrayeinrichtungen bewegt wird.

Die Figuren 1 bis 6 zeigen schematisch verschiedene Perspektiven der Röntgenfluoreszenz- Messvorrichtung 100 mit einer Anordnung von Detektorelementen 31 (ein Detektorelement ist beispielhaft gezeigt) auf einer Kugelfläche, wobei die Anordnung der Detektorelemente 31 das Objekt nahezu vollständig (Figuren 1 bis 3) oder nur in einem Halbraum in Vorwärtsrichtung des Röntgenstrahls (Figuren 4 bis 6) umgibt.

Die Röntgenfluoreszenz-Messvorrichtung 100 umfasst gemäß Figur 1 jeweils eine Halteeinrichtung 50, z. B. eine Liege, zur Aufnahme des Objekts 1, z. B. ein schematisch gezeigter Patient, eine Quelleneinrichtung 10 zur Erzeugung eines Röntgenstrahls 2 in einer ersten Projektionsrichtung (z-Richtung), eine Scanneinrichtung 20, eine Detektorarrayeinrichtung 30, die mit der Quelleneinrichtung 10 fest verbunden ist (nur in Figur 1 schematisch gezeigt), eine Steuereinrichtung 40 zur Aufnahme und Verarbeitung von Detektorsignalen der Detektorarrayeinrichtung 30 und eine optional vorgesehene Schwenkeinrichtung 60. Mit der Scanneinrichtung 20, die vorzugsweise einen mechanischen Antrieb mit einem Stellmotor enthält, können die Quellen- und Detektorarrayeinrichtungen 10, 30 so zeilen- und spaltenweise parallel zur ersten Projektionsebene (x-y-Ebene) bewegt werden, dass der Röntgenstrahl 2 senkrecht zur ersten Projektionsebene durch das Objekt 1 gescannt wird. Mit der Schwenkeinrichtung 60 können die Quellen- und Detektorarrayeinrichtungen 10, 30 gemeinsam mit der Scanneinrichtung 20 so gedreht werden, dass der Röntgen- strahl in eine zweite Projektionsrichtung (z. B. negative y-Richtung) gerichtet ist. In den übrigen Figuren 2 bis 6 sind die Halteeinrichtung, die Scanneinrichtung, die Steuereinrichtung und die Schwenkeinrichtung nicht gezeigt, aber wie in Figur 1 dargestellt vorgesehen.

Die Quelleneinrichtung 10 ist z. B. eine Quelle von Typ laser-basierte Thomson-Quelle. Die Detek- torarrayeinrichtung 30 hat die Gestalt einer Hohlkugel mit einem Innendurchmesser von z. B. 120 cm, auf deren Innenoberfläche die Detektorelemente 31 und zwischen diesen in die Hohlkugel ragend Blendenlamellen 32 angeordnet sind. Die Hohlkugel ist eine Vollkugel (Figuren 1 bis 3) oder eine Halbkugel (Figuren 4 bis 6). Die Detektorelemente 31 und die Blendenlamellen 32 sind schematisch gezeigt. In der Praxis wird die Zahl und Größe der Detektorelemente und die Zahl, Größe und Ausrichtung der Blendenlamellen 32 in Abhängigkeit von der konkreten Messaufgabe gewählt. Die Detektorelemente 31 sind für die Detektion von Spektren der im Objekt 1 emittierten Röntgenstrahlung eingerichtet, sie umfassen z. B. Detektorelemente vom Typ CdTe (Hersteller z. B. Amptek). Die Blendenlamellen 32 sind Bleche mit einer zur Ausdehnung des im Objekt bestrahlten Volumens, d. h. zum Röntgenstrahl 2 hin sich verringernden Dicke (siehe schematische Schnittdarstellung in Figur 3) oder planare Blenden. Die Blendenlamellen 32 bestehen zum Beispiel aus Molybdän. Es sind z. B. bis zu 3600 Blendenlamellen 32 vorgesehen. Die Detek- torarrayeinrichtung 30 hat ferner zwei Öffnungen, umfassend ein Einstrahlungsfenster 33 und ein Einführungsfenster 34 für die Halteeinrichtung 50 mit dem Objekt 1. Zusätzlich kann ein weiteres Zugriffsfenster 35 vorgesehen sein (siehe Figur 2).

Die Figuren 7 bis 9 zeigen schematisch verschiedene Perspektiven der Röntgenfluoreszenz- Messvorrichtung 100 mit einer Anordnung von Detektorelementen 31 auf einer Zylinderfläche, wobei Detektorelemente auf ebenen Stirnflächen des Zylinders nicht gezeigt sind. Das Objekt wird nahezu vollständig von den Detektorelementen eingeschlossen. Alternativ kann eine Detektion in einem Halbraum in Vorwärtsrichtung des Röntgenstrahls vorgesehen sein (nicht dargestellt). In den Figuren 7 bis 9 sind die Halteeinrichtung, die Scanneinrichtung, die Steuereinrichtung und die Schwenkeinrichtung nicht gezeigt, aber wie in Figur 1 dargestellt vorgesehen.

Die erfindungsgemäße Röntgenfluoreszenz-Messung wird an einem Objekt 1 durchgeführt, in das vorab eine Lösung, welche die Targetpartikel enthält, injiziert wurde. Das Objekt 1 wird in die

Röntgenfluoreszenz-Messvorrichtung 100 eingeführt, so dass der Röntgenstrahl 2 auf ein interessierendes Teil des Objekts 1 gerichtet werden kann. Die Quelleneinrichtung 10 wird betätigt und der Röntgenstrahl 2 wird mit der Scanneinrichtung 20 über das Objekt 1 gescannt. Mit der Detek- torarrayeinrichtung 30 wird die Röntgenstrahlung erfasst, die aus dem Objekt in eine Vielzahl von Raumrichtungen abgestrahlt wird. Detektorsignale werden mit der Steuereinrichtung 40 aufge- nommen und verarbeitet, wie im Folgenden erläutert wird und in den Flussdiagrammen der Figuren 10 und 11 gezeigt ist.

Die erfindungsgemäße Röntgenfluoreszenz-Messung basiert insbesondere auf den folgenden Überlegungen der Erfinder. Neben der Kenntnis über die Richtungsabhängigkeit, bzw. Anisotropie des Untergrunds werden durch das Verfahren zwei wesentliche Forderungen erfüllt:

(1) Das Verfahren soll kein a priori Wissen über die Position der Targetpartikel entlang des scannenden Röntgenstrahls 2 voraussetzen. Herkömmliche RFB-Verfahren setzen das aber voraus, wodurch dann mehrfach gescannt werden muss (eben weil man ja beim Patienten gerade nicht weiß, wo der Tumor sitzt) und damit die Dosis deutlich höher ist; und

(2) Die Mehrfach-Compton-Streuung soll maximal reduziert werden. Einfach Compton- gestreute Photonen können nicht abgeblockt werden, weil sie aus demselben Gebiet wie die Fluoreszenz-Photonen kommen. Forderung (1) schließt Kollimatoren und/oder Messmethoden (wie z.B. in DE 10 2012 023 344 AI) aus, die nur ein eingeschränktes Sichtvolumen entlang des scannenden Strahls zulassen. Viele andere Verfahren nutzen dennoch diese Einschränkung, da diese den Untergrund stark reduzieren kann - jedoch ebenso das Signal zu stark abschwächt, so dass die Sensitivität nicht maximal werden kann. Forderung (2) erlaubt aber solche Kollimatoren, die zwar nicht das Nadelstrahlvo- lumen beschneiden, aber sämtliche Gebiete außerhalb des Strahlvolumens maximal abblocken.

Beide Forderungen können erfüllt werden, indem die radiale Blendenlamellen 32 entlang des scannenden Röntgenstrahls 2 angeordnet sind. Diese schränken nicht die Sicht auf das ganze Strahlvolumen ein, blocken aber Photonen, die außerhalb des Strahlvolumens noch einmal ge- streut wurden.

Der wesentliche Gewinn bei der Untergrund-Reduktion, z. B. um den Faktor 570, wird durch die oben beschriebene so genannte "räumliche Filterung" der Detektorsignale, d.h. durch die Identifizierung einer Teilmenge von allen gegebenen Detektorelementen, erzielt, nachdem bereits eine erste Untergrund-Reduktion durch die Blendenlamellen 32 gegeben ist. Dieses Verfahren beruht auf der in Figur 12 verdeutlichten Anisotropie des Untergrunds (siehe auch Figur 14). Figur 12 zeigt schematisch eine Abwicklung der Detektorelemente 31 und die bei der Signalverarbeitung berücksichtigten Detektorelemente 31 bei einem herkömmlichen Verfahren (Figur 12A) und beispielhaft beim erfindungsgemäßen Verfahren (Figur 12B). Die Identifizierung der ausgewählten Detektorelemente 31 basiert auf den folgenden Überlegungen. (1) Jedes Detektorelement (oder Pixel) 31 (z. B. auf einer Zylinderfläche entlang der Strahlrichtung um das Objekt 1 herum) ist ein eigener Detektor mit einer bestimmten Energieauflösung, d.h. jedes Pixel misst ein Energiespektrum.

(2) Jedes der Detektorelemente 31 hat Einträge von sowohl Signal- als auch Untergrundphotonen. Die Signalphotonen können hierbei von allen Orten innerhalb des Strahlvolumens emittiert und detektiert werden. Damit FB auch bei Patienten funktionieren kann, also eine weiterhin hohe Sensitivität auch in großen Objekten ermöglicht wird, muss der Untergrund weitaus stärker als in bisherigen Verfahren reduziert werden, ohne die Anzahl der Signalphotonen über- mäßig zu verringern.

(3) Die erfindungsgemäße Untergrund-Reduktion basiert auf einer Pixelauswahl, so dass nicht mehr alle Pixel ausgelesen werden, sondern nur bestimmte. Liest man zu viele (oder gar alle) Pixel aus, wird so viel Untergrund detektiert, dass die Signal-Photonen vollständig überdeckt werden. Liest man hingegen nur sehr wenige Pixel aus, mag zwar der Untergrund reduziert sein, das Signal aber entsprechend auch. Das erfindungsgemäße Verfahren führt in die Nähe von oder bis in ein eindeutiges Optimum, indem es iterativ jeweils genau das Pixel aus der Signalverarbeitung verwirft, dessen Entfernung die Signifikanz des Summen-Signals der verbleibenden Pixel steigert. Das Verfahren der Pixelauswahl bricht dann ab, wenn das nächste zu entfernende Pixel keine Signifikanzsteigerung mehr bringt. Dann ist die Situation in Figur 12B erreicht: das Summen- Spektrum der noch vorhandenen Pixel hat die maximale Signal-Signifikanz, wodurch man einen Signalverlauf erreicht, wie in Figur 13 beispielhaft gezeigt ist, das Fluoreszenz-Signal also jetzt erkennbar ist.

Die Figuren 10 und 11 zeigen die zweistufige Variante der Identifizierung der signifikanten Detek- torelemente, wobei in einem ersten Auswahlschritt (Figur 10, untergrundbasierte Pixelauswahl ohne Fit) Detektorelemente verworfen werden, die überwiegend Untergrund-Röntgenstreu- strahlung detektieren, und in einem zweiten Auswahlschritt (Figur 11, signifikanzbasierte Pixelauswahl mit Fit) weitere Detektorelemente verworfen werden, deren Detektorsignale keine Erhöhung der statistischen Signifikanz eines Summensignals der verbleibenden Detektorelemente liefern. Alternativ kann sich die Ausführung der Identifizierung der signifikanten Detektorelemente auf das Verfahren gemäß Figur 10 beschränken.

Vor der Identifizierung der signifikanten Detektorelemente tastet der Nadel-Röntgenstrahl 2 das Objekt 1 entlang des transversalen Querschnitts ab, wobei jeder Schritt Scanposition heißt. Es werden also alle Positionen in der Projektionsebene des Objekts 1 abgefahren. Der Röntgenstrahl 2 trifft senkrecht auf die Projektionsebene.

Anschließend werden zu jeder Scanposition individuell die identifizierten Detektorelemente aus- gewählt (das kann parallel zu den Detektionen erfolgen oder anschließend, Daten werden während der Detektionen also von allen Detektorelementen gespeichert):

Wenn ein Fluoreszenz-Signal vorhanden ist, also die zwei Gold-Fluoreszenz-Linien (siehe Figur 13), dann sind diese im Energiespektrum des Summen-Signals der betrachteten Detektorelemente durch einen reinen Untergrundbereich voneinander getrennt und links und rechts an die Signalregionen gibt es ebenfalls Untergrundbereiche (siehe Figur 13): in dem Untergrund-Bereich kann es nur Untergrund-Photonen geben und keine Signal-Photonen. Diese Bereiche sind also ein Referenzwert. Wenn es kein Fluoreszenz-Signal gibt, würden sich die Signalbereiche statistisch nicht signifikant von den Untergrundbereichen unterscheiden.

Das Verfahren gemäß Figur 10 verwirft mit den Schritten Sl_3 bis Sl_7 solange Detektorelemente von der weiteren Betrachtung (ignoriert also die detektierten Energiespektren dieser Pixel), bis die Einträge in den drei Untergrundbereichen Bl, B2 und B3 (Figur 13) so stark reduziert wurden, dass - wenn vorhanden - die statistische Signifikanz der Untergrund-Überhöhung in den beiden Signal-Bereichen einen Wert von z. B. > 2 überschreitet (Test bei Schritt Sl_2). Sollte kein Signal vorhanden sein, würde dieses Abbruchkriterium nie erreicht werden und der Algorithmus stoppt beim letzten verbleibenden Pixel (bzw. wenn z. B. 80% aller Pixel bereits verworfen sind) (Schritt Sl_10). Wenn der Test bei Schritt Sl_2 (Übergangsbedingung) erfüllt ist, wird nun der zweite Algorithmus gestartet (Figur 11): hier werden jetzt für die weitere Pixel-Auswahl alle Spektren der noch verbleibenden Pixel in ein Summen-Spektrum aufaddiert und die Signifikanz des Signals direkt durch Fit-Funktionen über die beiden Signalbereiche bestimmt (Schritte S2_l bis S2_8). Der entscheidende Vorteil dieses Algorithmus ist, dass Fit-Funktionen die Untergrundbereiche besser abbilden (im ersten Schritt von Figur 10 wird der Untergrund über alle Bereiche als konstant angenommen, was aber nur eine Näherung ist) und durch die Fits das Fluoreszenz-Signal vom Untergrund unterschieden werden kann, d.h. erst durch die Fits kann aus dem Summen-Spektrum die Anzahl an Fluoreszenz-Photonen vs Untergrund-Photonen bestimmt werden - und damit die Pixel verworfen werden, die mehr zum Untergrund als zum Signal beitragen. Diese "Fit-basierte" Pixelauswahl stoppt, sobald das nächste zu entfernende Detektorelement die Signifikanz nicht weiter erhöht (Schritt S2_10), sondern reduziert (einfach weil man zwar weiteren Untergrund entfernen würde, ab da aber auch zu viel Signal, man also nichts mehr gewinnen kann). Im Ergebnis wird bei Schritt S2_ll die optimale Auswahl der identifizierten Detektorele- mente ausgegeben. Dann wird die Scan-Position, für welche die die Targetpartikel erfasst wurden, als Target-Scanposition ausgegeben.

Anschließend wird der Verbund aus Quellen-, Detektorarray- und Scaneinrichtungen 10, 20, 30 mit der Schwenkeinrichtung 60 verschwenkt, um eine Abtastlinie entsprechend der Target-Scan- position in einer zweiten Projektionsebene (x-z-Ebene) abzutasten. Die Scanposition entlang der Abtastlinie ergibt die Lage der Targetpartikel in z- ichtung und damit gemeinsam mit der Scanposition in der ersten Projektionsebene die Koordinaten der Targetpartikel.

Figur 14 zeigt eine weitere Demonstration der Vorteile der Erfindung anhand der simulierten Röntgenspektren der Detektorelemente 31, die in Figur 12 gezeigt sind. Figur 14A zeigt das Röntgenspektrum, das gemessen werden würde, wenn zwar der Kollimator benutzt, aber das erfindungsgemäße Verfahren nicht angewendet wird (Verwendung von allen Detektorelementen gemäß Figur 12A). Das Messsignal ist stark von der Compton-Streuung (1- bis 5fach) überlagert. Figur 14B zeigt das Röntgenspektrum, das erfindungsgemäß gemessen werden würde (Verwen- dung von identifizierten Detektorelementen gemäß Figur 12B) und sich durch eine erhebliche Untergrund-Reduktion auszeichnet. Die statistische Signifikanz des Signals aus beiden Fluoreszenzlinien beträgt in Figur 14B mehr als das 10-fache der Standardabweichung.

Die in der vorstehenden Beschreibung, den Zeichnungen und den Ansprüchen offenbarten Merk- male der Erfindung können sowohl einzeln als auch in Kombination oder Unterkombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausgestaltungen von Bedeutung sein.