способ микронизации органических лекарственных субстанций

о бл аст ь т ех н и к и изобретение относится к области получения порошков органических лекарственных субстанций и может быть использовано при изготовление лекарственных форм и в косметике.

предшествующи й уровен ь техн ики известен из патента российской федерации NQ2073507, кл ⁷ а 61 к 9/14,1993 г., способ получения порошков органических лекарственных препаратов путем испарения при 60...150 ⁰ C исходных препаратов в вакуум 5 -10 ^"3 - 10 ^"4 торр, и последующей конденсации на поверхность, предварительно охлажденной до T = (-180) ... - (-196 ⁰ C).

недостатком этого способа является сильная зависимость разме- ров частиц лекарственных препаратов от температуры на поверхности конденсации, так как в реальных условиях температура поверхности конденсации в её различных местах неоднородна, поскольку в месте контакта с хладагентом она более низкая, а по мере удаления от места контакта повышается и в следствии различности условий конденсации (температуры) в одном технологическом цикле размер частиц получаемых порошков варьируется от 0,008 до 0,018 мкм, что снижает эффективность использования получаемого лекарственного средства, поскольку одним из факторов усвояемости порошкообразных лекарственного средств организмом является размер его частиц, обуславливаю- щий скорость накопления лекарственного средства в организме.

наиболее близким по своей технической сущности к предпожено- му способу микронизации органических лекарственных субстанций является известный из патента российской федерации Ns2195264, кл ⁷ а

61 к 9/14, 2001 г., способ микронизации органических лекарственных субстанций, путем возгонки последних в разряженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой. недостатками вышеуказанного способа является то, что частицы получаемых порошков лекарственных органических субстанций размером 0,008 - 0,010 мкм находятся в сросшемся состоянии и для перевода их в свободнодисперсное состояние требуется приложение дополнительных усилий. размеры частиц находятся в диапазоне от 1 до 30 мкм, а условия получения порошков в указанном способе не позволяет достигнуть более узкого распределения частиц по размерам.

раскр ыти е изо бретен ия

задачей предполагаемого изобретения является снижение трудоёмкости и стоимости одностадийного получения высокодисперсных порошков лекарственных органических субстанций с узким диапазоном размеров частиц при использовании низкого вакуума и более высоких температур поверхности осаждения в диапазоне размеров частиц 0,5 - 3,5 мкм, без каких либо дополнительных силовых воздействий.

указанная задача достигается тем, что в способе микронизации органических лекарственных субстанций путем возгонки последних в разряженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой, испарение лекарственных субстанций осуществляют в газовой среде, разряжение которой составляет 1 - 10 ^"2 торр, а осаждение паров лекарственных субстанций производят со ско-

ростью 10 ¹⁴ - 5 ¹⁰ - 10 ¹⁷ молек/сек ^• см ² на поверхность, имеющую температуру от - 175 °C до 100 °C.

сущность изобретения заключается в следующем: исходную органическую лекарственную субстанцию испаряют вгазовой среде, имеющей разряжение 1,0 - 10 ^'2 Topp. после чего полученные пары лекарственных субстанций осаждают со скоростью 10 ¹⁴ - 5 -10 ¹⁷ молек/сек - см ² на поверхность, имеющую температуру от - 175°C до WO ⁰ C. поверхность осаждения наклонена под углом 5 - 90° относительно направления вектора скорости осаждения. предлагаемое в заявленном способе использование испарения лекарственных органических субстанций в газовой среде с низкой степенью разряжения облегчает осуществление используемых технологических процессов и уменьшает капитальные затраты. указанные в формуле изобретения пределы температуры поверхности осаждения обу- словлены тем, что приуменьшении температуры поверхности осаждения ниже - 175 ⁰ C начинают появляться сростки осаждаемых частиц и распределение по размерам растет в сторону больших размеров, а при увеличение температуры поверхности осаждения выше 100 ⁰ C уменьшается доля осажденной на поверхность лекарственной субстанции. указанные в формуле изобретения допустимые нижний и верхний пределы скорости осаждения обуславливают соответственно при уменьшении скорости осаждения увеличение среднего размера получаемых частиц, а при повышении скорости осаждения резко растет градиент температуры по слою осаждаемого вещества, что обуславливает

рост неоднородности получаемых порошков, как по размерам частиц, так и по внутренней структуре.

луч ш и й вариант осуще ствл е н и я и зо б р ете н и я

примеры осуществления изобретения поясняются чертежами, где: на фиг.1 показана диаграмма распределения по размерам частиц микронизированого порошка органической лекарственной субстанции габапентина, поясняющая пример 1; на фиг.2 -диаграмма распределения по размерам частиц микронизированого порошка органической лекарственной субстанции габапентина, поясняющая пример 2; на фиг.з - 3; на фиг.4 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированого порошка органической лекарственной субстанции карведило- ла, поясняющая пример 4; на фиг.5 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированого порошка органической лекарственной субстанции флутиказона пропибната, поясняющая пример 5; на фиг.6 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированого порошка органической лекарственной субстанции флутиказона пропионата, поясняющая пример 6; на фиг. 7 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированого порошка органической лекарственной субстанции феназепама, поясняющая пример 7; на фиr.8 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированого порошка органической лекарственной субстанции метронидазола, поясняющая пример 8 и на фиг.9 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированого порошка органической лекарственной субстанции метронидазола, поясняющая пример 9.

предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

пример 1. 3 грамма порошка габапентина поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. после чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 10 ^'2 торр и охладили, установленную под углом 15° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения до - 17O ⁰ C. по достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев сет- чатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 10 ¹⁴ молек/сек - см ² и осуществляют испарение порошка габапентина и его осаждение на поверхность осаждения реактора. пары габенτина осаждаются в виде твердого слоя. по окончанию процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной тем- пературы. в процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции габапентина подвергается микронизации и образует высокодисперсный порошок. по данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка габапентина составил 2,2 мкм (SPAN 1,05). выход составил 91 мac.%. по данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.

пример 2. 1,5 грамма порошка габапентина поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. после чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени

её разряжения 5 ^• 10 ^"2 торр и устанавливают под углом 45° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения. по достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и температуры поверхности осаждения 25 ⁰ C включают нагрев сетчатой поверхности ис- парителя до достижения скорости испарения в 10 ¹⁵ молек/сек - см ² и осуществляют испарение порошка rабапентина и его осаждение на поверхность осаждения реактора. пары габентина осаждаются в виде твердого слоя. по окончании процесса реактор открывается после достижения поверхностью осаждения комнатной температуры. твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции rабапентина на поверхности осаждения представляет собой высокодисперсный порошок. по данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка rабапентина составил 1,9 мкм (SPAN 0,95). выход составил 93 мac.%. по данным оптической микро- скопии сростки частиц отсутствуют.

пример 3. 2 грамма порошка карведилола поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. после чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 4 - 10 ^"2 торр и охладили, установленную под углом 30° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения, до - 9O ⁰ C. по достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев сетчатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 8 - 10 ¹⁶ молек/сек • см ² и осуществляют испарение порошка карведилола и

его осаждение на поверхность осаждения реактора. пары карведилола осаждаются в виде твердого слоя. по окончании процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. в процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции карведилола подвергается микронизации и образует высокодисперсный порошок. по данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка карведилола составил 1 ,7 мкм (SPAN 1 ,2). выход составил 92 мac.%. по данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.

пример 4. 2,5 грамма порошка карведилола поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. после чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 3 - 10 ^"1 торр и устанавливают под углом 40° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения. по достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и температуры поверхности осаждения 25 ⁰ C включают нагрев сетчатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 9 - 10 ¹⁵ молек/сек ^• см ² и осуществляют испарение порошка и его осаждение на поверхность осаждения реактора. пары карведилола осаждаются в виде твердого слоя. по окончании процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. в процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции карведилола подвергается микронизации и об-

разует высокодисперсный порошок. по данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка карве- дилола составил 1,1 мкм (SPAN 0,8). выход составил 92,5 мac.%. по данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют. пример 5. 2,0 грамма порошка флутиказона пропионата поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. после чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 2 ^• 10 ^'2 торр и, установив под углом 45° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения, последнюю нагревают до 5O ⁰ C. по достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения, включают нагрев сетчатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 3 - 10 ¹⁵ молек/сек - см ² и осуществляют испарение порошка и его осаждение на поверхность осаждения реактора. пары флутиказона пропионата осаждаются в виде твердого слоя. по окончании процесса реактор открывается после охлаждения поверхности осаждения до комнатной температуры. при комнатной температуре твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции флутиказона пропионата представляет собой высокодисперсный порошок. по данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка флутиказона пропионата составил 1 ,3 мкм (SPAN 1,15). выход составил 93,5 мac.%. по данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.

пример 6. 1,5 грамма порошка флутиказона пропионата поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. после чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 5 ^• 10 ^"1 торр и, установив под углом 30° к векто- ру скорости осаждения поверхность осаждения, последнюю охлаждают до - 8O ⁰ C. по достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев сетчатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 1,0 - 10 ¹⁵ молек/сек - см ² и осуществляют испарение порошка и его осаждение на поверхность осаждения реактора. пары флутиказона пропионата осаждаются в виде твердого слоя. по окончании процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. в процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной суб- станции флутиказона пропионата подвергается микронизации и образует высокодисперсный порошок. по данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка флутиказона пропионата составил 0,9 мкм (SPAN 1,1). выход составил 91,5 мac.%. по данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют. пример 7. 1,5 грамма порошка феназепама поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. после чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 1 - 10 ^"1 торр и устанавливают под углом 25° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения. по достижении в реакторе

указанной выше степени разряжения газовой среды и температуры поверхности осаждения 25°C включают нагрев сетчатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 10 ¹⁶ молек/сек ^• см ² и осуществляют испарение порошка и его осаждение на поверхность осаждения реактора. пары феназепама осаждаются в виде твердого слоя. по окончании процесса реактор открывается по достижении поверхностью осаждения комнатной температуры. при комнатной температуре твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции феназепама представляет собой высокодисперсный порошок. по данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка феназепама составил 1,1 мкм (SPAN 0,95). выход составил 91,5 мac.%. по данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.

пример 8. 3 грамма порошка метронидазола поместили в разме- щенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. после чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 3 ^• 10 ^"1 торр и устанавливают под углом 30° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения. по достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и температуры по- верхности осаждения -25 ⁰ C включают нагрев сетчатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 3 ^• 10 ¹⁶ молек/сек ^• см ² и осуществляют испарение порошка и его осаждение на поверхность осаждения реактора. пары метронидазола осаждаются в виде твердого слоя. по окончанию процесса реактор открывается после нагрева по-

верхности осаждения до комнатной температуры. в процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции метронидазола подвергается микронизации и образует высокодисперсный порошок. по данным оптической микроско- пии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка метронидазола составил 1,1 мкм (SPAN 1,0). выход составил 93,5 мac.%. по данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют. пример 9. 1,5 грамма порошка метронидазола поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. после чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 0,5 торр и, установив под углом 50° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения, последнюю охлаждают до - 8O ⁰ C. по достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения, включают на- грев сетчатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 8 ^• 10 ¹⁵ молек/сек ^• см ² и осуществляют испарение порошка, и его осаждение на поверхность осаждения реактора. пары метронидазола осаждаются в виде твердого слоя. по окончанию процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной темпе- ратуры. в процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции метронидазола подвергается микронизации и образует высокодисперсный порошок. по данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка метронидазола составил 1,3 мкм (SPAN

0,85). выход составил 93,5 мac.%. по данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.

п ромышленная применимость эффект от использования заявленного способа заключается в обеспечение возможности получения лекарственных препаратов с улучшенной биодоступностью, через создание высоко дисперсных порошков с узким распределением их частиц по размерам, что является важным для создания различных лекарственных форм.