Hintergrund der Erfindung Die Mononitrierung von Amino-substituierten Aromaten ist technisch bedeutsam, da sie einen Weg zu Herstellung von Nitroanilinen eröffnet, die u. a. wichtige Zwischenverbindungen für die Synthese von Farbstoffen, Antioxidantien und insbesondere Pharmazeutika darstellen. Be- sondere Bedeutung hat dabei die Mononitrierung von Anilinderivaten in ortho-Stellung, da die entstehenden 1,2-Nitroaniline weiter zu aromatischen Heterocyclen mit zwei Hetero- Stickstoffatomen, wie beispielsweise Benzimidazolen, umgesetzt werden können.

Leider jedoch ist die großtechnische Nitrierung von Aromaten mit verschiedenen Schwierig- keiten behaftet.

So sind die gewünschten Produkte in der Regel nicht isomerenrein zugänglich, da das Isome- rengleichgewicht bei der Mononitrierung verschieden substituierter Aromaten bekannterma- ßen nur wenig von den Reaktionsbedingungen beeinflußbar ist (vgl. z. B. die großtechnische Monontirierung von Toluol : K. Weissermehl, H.-J. Arpe, Industrielle organische Chemie, 3. Auflage Seite 400-401). Die Abtrennung des gewünschten Regioisomeren gestaltet sich mitunter sehr schwierig. Für die großtechnische Synthese von Pharmazeutika ist es jedoch unerläßlich, in den einzelnen Reaktionsstufen äußerst reine Produkte zu erhalten.

Eine weitere Schwierigkeit bei Nitrierungen in großtechnischem Maßstab stellt das mitunter erhebliche Sicherheitsrisiko dar. So sind auf der einen Seite die für die Nitrierung von Aro- maten erforderlichen Reaktionslösungen in der Regel hochexplosiv, insbesondere dann, wenn als nitrierendes Agens konzentrierte Salpetersäure eingesetzt wird. Die Reaktionsfiihrung ist besonders dann sehr risikoreich, wenn die Reaktionsmassenanhäufung sehr groß wird. In sol- chen Fällen reagieren die einzelnen Reaktanden nicht unmittelbar bei ihrer Zusammenfüh- rung, sondern zeitlich verzögert. Dadurch wird die kontinuierliche und damit kontrollierte Reaktionsführung erschwert und die Gefahr einer spontanen explosionsartigen Reaktion nimmt zu. Ein weiteres schwer kalkulierbares Sicherheitsrisiko können die aus der Reaktion

hervorgehenden Produkte darstellen. Besonders prekär sind diesbezüglich di-und trinitrierte Nebenprodukte. Letztere können in großtechnischen Nitrierungsverfahren mitunter spontan entstehen, so daß sie außerhalb der Kontrolle der Verfahrensverantwortlichen liegen.

Beschreibung der Erfindung Daher ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein großtechnisches Verfahren zur Mono- nitrierung von 4-Alkanoylamino-3-alkyl-5-nitrobenzoesäurealkylestern zu schaffen, welches die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile überwindet.

Eine besondere Aufgabe der Erfindung besteht dabei darin, ein großtechnisches hochregiose- lektives Verfahren zur aromatischen Nitrierung von 4-Alkanoylamino-3-alkyl-benzoesäure- alkylestern in 6-Position zu schaffen, bei dem die Bildung von Isomeren und gegebenenfalls von di-und/oder trinitriertem 4-Alkanoylamino-3-alkyl-benzoesäurealkylestern minimiert bzw. vollständig unterdrückt wird.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein großtechnisch einsetzbares Verfahren zur aromatischen Nitrierung von 4-Alkanoylamino-3-alkyl-benzoesäurealkylestern bereit zu stellen, das eine einfache Isolierung der entstehenden 4-Alkanoylamino-3-alkyl-5-nitroben- zoesäurealkylester ermöglicht.

Schließlich ist es auch eine Aufgabe der Erfindung, 4-Alkanoylamino-3-alkyl-5-nitrobenzoe- säurealkylester großtechnisch herzustellen, die weiter zu pharmakologisch aktiven Benzimid- azolen, umgesetzt werden können.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß 4-Alkanoylamino-3-alkyl-5-nitrobenzoesäure- alkylester der allgemeinen Formel I,

worin Ri H oder Cl bis C6-alkyl, RZ H oder Cl bis C6-alkyl ; R3 H ; R4 H oder C, bis C5-alkyl-carbonyl bedeuten oder R3 und R4 zusammen Succinyl, Glutary, Adipinyl bedeuten können völlig unerwartet weitgehend isomerenrein aus 4-Alkanoylamino-3-alkyl-benzoesäurealkyl- ester gemäß der allgemeinen Formel II worin RI, R2, R3 und R4 die in der Formeln I genannten Bedeutung aufweisen, dadurch herge- stellt werden können, dal3 in einem ersten Schritt der 4-Alkanoylamino-3-alkyl-benzoesäu- realkylester der Formel II in einem Gemisch aus Schwefelsäure, Salpetersäure und Wasser ohne dabei zu reagieren gelöst wird und in einem zweiten Schritt durch Zugabe von Salpeter- säure als Nitrierungsagens zu weitgehend isomerenreinem 4-Alkanoylamino-3-alkyl-5-nitro- benzoesäurealkylester der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.

Demgemäß löst das erfindungsgemäße Verfahren die gestellte Aufgabe dadurch, daß das Edukt, 4-Alkanoylamino-3-alkyl-benzoesäurealkylester gemäß der allgemeinen Formel II, in einem ersten Schritt so in einem Gemisch aus Wasser, Schwefelsäure und Salpetersäure ge- löst wird, daß es nicht oder weitgehend nicht reagiert. In einem zweiten Schritt wird die hoch- regioselektive Umsetzung zu 4-Alkanoylamino-3-alkyl-5-nitrobenzoesäurealkylester der all- gemeinen Formel I durch Zugabe eines Nitrierungsagens bewirkt.

Ein bevorzugtes Verfahren betrifft die Herstellung von 4-Alkanoylamino-3-alkyl-5-nitroben- zoesäurealkylester der allgemeinen Formel I, wobei die Reste wie folgt definiert sind : Rl H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl ; R2 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl ; R3 H ;

R4 H, Acetyl, Propionyl, Buturyl, Valeryl, Capryl, oder R3 und R4 können zusammen einen Succinyl-, Glutaryl-oder Adipinyl-Rest bilden.

Besonders bevorzugt sind 4-Alkanoylamino-3-alkyl-5-nitrobenzoesäurealkylester der allge- meinen Formel I mit Ri Methyl ; R2 Methyl ; R3 Buturyl und R4 H.

Demzufolge werden bevorzugt 4-Alkanoylamino-3-alkyl-benzoesäurealkylester der allgemei- nen Formel II eingesetzt bei dem die Reste RI, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben.

Die verwendeten Säuren werden bevorzugt konzentriert eingesetzt, insbesondere Schwefel- säure als 96 Gew. % Schwefelsäure und Salpetersäure als ca. 98-100 Gew. % Salpetersäure.

In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Komponenten Salpetersäure, Schwefel- säure und Wasser für das Gemisch zum Lösen des Edukts im ersten Schritt des Verfahrens in einem molaren Verhältnis von 1,5-2,5 mol Salpetersäure zu 1,5-2,5 mol Schwefelsäure zu 2- 6 mol Wasser pro mol umzusetzendem Edukt eingesetzt. Ein bevorzugtes molares Verhältnis der Komponenten beträgt mol Salpetersäure zu mol Schwefelsäure zu 2,5 -4, 0 mol Wasser pro mol umzusetzendem Edukt. Ein besonders bevorzugtes molares Ver- hältnis der Komponenten beträgt 2 mol Salpetersäure zu 2 mol Schwefelsäure zu 3 mol Was- ser pro mol umzusetzendem Edukt.

Im ersten Schritt des Verfahrens wird das Edukt kontinuierlich oder portionsweise bei weni- ger als 10°C, bevorzugt bei weniger als 0°C dem Lösungsmittel zugegeben und darin gelöst.

Die bevorzugte Temperatur liegt zwischen-20°C bis 10°C, ganz besonders bevorzugt zwi- schen-10°C und-5°C.

Das so in dem oben beschriebenen Gemisch gelöste Edukt wird in einem zweiten Schritt des Verfahrens nitriert.

Als Nitrierungsagens kommen alle die aus dem Stand der Technik bekannten Reagentien in Frage, wie HNO3, N205, Methylnitrat und BF3, Nain02, N204, NO2BF4, NO2PF6, NO2CF3SO3, org. Nitroverbindungen und andere. Bevorzugtes Nitrierungsagens ist Salpeter- säure, insbesondere 98-100 Gew. % Salpetersäure.

An dieser Stelle sei daran erinnert, daß die Menge und Konzentration der im ersten Schritt für das Gemisch zum Lösen des Edukts verwendete Salpetersäure zum Nitrieren des Edukts nicht

ausreicht, so daß die zum Nitrieren notwendige Menge Salpeteräure in diesem zweiten Schritt durch Zugabe weiterer Salpetersäure langsam eingestellt werden muß.

Die Menge der für die Nitrierung notwendigen Salpetersäure variiert in einem Toleranzband von 6 bis 10 mol pro mol zu nitrierendes Edukt, bevorzugt 7-9 mol pro mol Edukt, ganz besonders bevorzugt ca. 8 mol pro mol Edukt. Die Zugabe erfolgt kontinuierlich oder porti- onsweise über einen Zeitraum von mehr als 2 Stunden. Bevorzugte Zugabezeiten sind zwei bis zu 6 Stunden, insbesondere bevorzugt 3 bis 4 Stunden.

Während der Zugabe wird die Reaktionstemperatur bei-20°C bis + 10°C, bevorzugt bei-5°C bis +5°C gehalten.

Nach beendeter Reaktion wird der Ansatz auf Wasser gegeben. Um Folgereaktionen des ent- standenen Produkts mit Wasser zu minimieren, bzw. gänzlich zu vermeiden, sollte darauf ge- achtet werden, daß die wäßrige Mischung eine Temperatur von +50°C nicht übersteigt, die obere Temperaturbereich der Mischung liegt bevorzugt zwischen 30°C und +40°C.

Als Produkt gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird weitgehend isomerenreiner 4- Alkanoylamino-3-alkyl-5-nitrobenzoesäurealkylester der allgemeinen Formel I erhalten.

Unter der Bezeichnung isomerenrein bzw. weitgehend isomerenrein werden im vorliegenden Kontext 4-Alkanoylamino-3-alkyl-5-nitrobenzoesäurealkylester, der allgemeinen Formel I verstanden, die gänzlich oder weitgehend frei von 4-Alkanoylamino-3-alkyl-6-nitrobenzoe- säurealkylester und/oder 4-Alkanoylamino-3-alkyl-2-nitrobenzoesäurealkylester sind, wobei die Substituenten Ri, R2, R3, und R4 in den drei zuletzt genannten Verbindungen identisch sind. Der Gesamtanteil der 2-und 6-Nitroisomeren beläuft sich dabei auf weniger als 2 mol% bezogen auf das Hauptprodukt.

Ein weiterer Vorteil des beschriebenen Verfahrens liegt in dessen vergleichsweiser hoher Si- cherheit. Dies spiegelt sich auch darin wider, daß bei einer Dosierzeit der Salpetersäure im zweiten Schritt von 3 h die Reaktionsmassenanhäufung bei ca. 5-10% liegt. D. h. die Nitrie- rung des Edukts findet so schnell statt, daß während des Zutropfens der Salpetersäure im Mittel nur maximal 5-10 % der umzusetzenden Reaktionspartner nicht umgesetzt vorliegen.

Das hat den Vorteil, daß sich bei einem Ausfall des Kühlmittels oder sonstiger Energien die Reaktionsmasse nur soweit selbst erwärmen kann, daß sie sich noch nicht im Bereich einer sich selbst beschleunigenden Zersetzung befindet.

Aufbauend auf dem bisher Gesagten betrifft eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ein Nitrierverfahren zur hoch regioselektiven Herstellung von 4-Alkanoylamino-3-alkyl- 5-nitrobenzoesäurealkylestern der allgemeinen Formel I worin Ri H oder C, bis C6-alkyl ; R2 H oder Cl bis C6-alkyl ; R3 H ; R4 H oder Cl bis C5-alkyl-carbonyl bedeutet oder R3 und R4 zusammen Succinyl, Glutary oder Adipinyl bedeuten können, welches dadurch gekennzeich- net ist, daß 4-Alkanoylamino-3-alkyl-benzoesäurealkylester der Formel II, worin Rl, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung aufweisen, in einem ersten Schritt in einem Gemisch aus Wasser, Schwefelsäure und Salpetersäure gelöst wird und das Gemisch in einem zweiten Schritt mit Salpetersäure versetzt wird.

Bevorzugt ist ein solches Nitrierverfahren, bei dem das Verhältnis der Komponenten des Lö- sungsmittelgemisches des ersten Schritts 1,5-2,5 mol Schwefelsäure zu 1,5-2,5 mol Salpeter- saure pro mol 4-Alkanoylamino-3-alkyl-benzoesäurealkylester der Formel II zu 2-6 mol Was- ser ist.

Weiterhin bevorzugt ist ein solches Nitrierverfahren, bei dem die Menge der Salpetersäure im zweiten Schritt 6-10 mol Salpetersäure pro mol 4-Alkanoylamino-3-alkyl-benzoesäurealkyl- ester der Formel II beträgt.

Bevorzugt ist ein solches Nitrierverfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die Komponenten des Lösungsmittelgemisches des ersten Schritts in einem molaren Verhältnis von mol Salpetersäure zu mol Schwefelsäure zu mol Wasser pro mol 4-Alkanoylamino-3-alkyl-benzoesäurealkylester der Formel II stehen und im zweiten Schritt 7-9 mol Salpetersäure pro mol 4-Alkanoylamino-3-alkyl-benzoesäurealkylester der Formel II hinzugegeben werden.

Insbesondere bevorzugt ist ein solches Nitrierverfahren, bei dem das Verhältnis der Kompo- nenten des Lösungsmittelgemisches des ersten Schritts 2 mol Salpetersäure zu 2 mol Schwe- felsäure zu 3 mol Wasser pro mol 4-Alkanoylamino-3-alkyl-benzoesäurealkylester der For- mel II beträgt und im zweiten Schritt 8 mol Salpetersäure pro mol 4-Alkanoylamino-3-alkyl- benzoesäurealkylester der Formel II hinzugegeben werden.

In einer gleichfalls bevorzugte Ausführung eines solchen Nitrierverfahrens wird der 4-Alka- noylamino-3-alkyl-benzoesäurealkylester der Formel II im ersten Schritt bevorzugt bei-20 bis + 10°C in das Lösungsmittelgemisch eingetragen.

In einer weiterhin bevorzugte Ausführung eines solchen Nitrierverfahrens erfolgt die Zugabe der Salpetersäure im zweiten Schritt bei einer Temperatur zwischen-10 und + 10°C, bevor- zugt bei-5 bis + 5°C.

In allen Ausführungsbeispielen sind insbesondere solche Nitrierverfahren bevorzugt, bei de- nen die Reste Rl, R2, R3 und R4 die folgende Bedeutung haben : Rl H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl ; R2 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl ; R3 H ; R4H, Acetyl, Propionyl, Buturyl, Valeryl, Capryl oder R3 und R4 bilden zusammen einen Succinyl-, Glutaryl-oder Adipinyl- Rest. Besonders bevorzugte sind solche Verbindungen mit Rl Methyl ; R2 Methyl ; R3 Buturyl und R4 H.

Die durch die obige Beschreibung herstellbaren 4-Alkanoylamino-3-alkyl-5-nitrobenzoesäu- realkylester der allgemeine Formel I stellen wichtige Bausteine für die Synthese von Benz- imidazolen dar, besonders diejenigen der Formel III mit den Resten R2 Methyl ; R5 Propyl ; R6 N-Methylbenzimidazol-2-yl-oder COORI, wobei Rl wie in Formel 1 definiert ist und R7 H, zu denen sie durch einfache Folgereaktionen umge- setzt werden können.

Die so zugänglichen oder weiter derivatisierten Benzimidazole und deren Salze sind wegen ihrer pharmakologischen Vielfältigkeit von hohem Interesse. Sie finden z. B. zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz, zur Behandlung ischämischer peripherer Durchblu- tungsstörungen, der myokardialen Ischämie (Angina), zur Prävention der Herzinsuffizienz- progression nach Myokard-Infarkt, zur Behandlung der diabetischen Neuropathie, des Glau-

koms, von gastrointestinalen und Blasenerkrankungen Verwendung und können darüberhin- aus anthelmintische Wirkung haben.

Die 4-Alkanoylamino-3-alkyl-5-nitrobenzoesäurealkylester der allgemeine Formel I können z. B. gemäß den im Journal of Medicinal Chemistry 1993, Vol. 36, No. 25 Seite 4040-4051 beschriebenen Verfahren zu Benzimidazolen und deren Derivaten umgesetzt werden. Insbe- sondere die Verbindung der allgemeine Formel I mit Rl Methyl ; R2 Methyl ; R3 H ; R4 Buturyl kann gemäß dem auf Seite 4050 beschriebenen Reaktionsschema V durchgeführt werden.

Weitere Umsetzungsmöglichkeiten finden sich z. B. im europäischen Patent EP 0 502 314 B1.

Als Beispiel sei besonders auf die Seite 11, Zeile 23 ff der EP 0 502 314 B1 beschriebenen Umsetzung von nitriertem 3-Methyl-4-n-butanoyl-aminobenzoesäure-methylester hingewie- sen.

Daher betrifft die Erfindung auch Benzimidazole, besonders eines der Formel III, die durch ein Verfahren hergestellt sind, das einen der oben beschriebenen Verfahrensschritte zur Ni- trierung von 4-Alkanoylamino-3-alkyl-benzoesäurealkylester der Formel II mit den Resten RI, R2, R3 und R4 in der oben genannten Bedeutung enthält. Insbesondere ist ein solches Ver- fahren zur Herstellung von 2-Propyl-4-methyl-6-methoxycarbonylbenzimidazol betroffen, bei dem 4-Buturylamino-3-methyl-benzoesäuremethylester durch ein Verfahren der oben be- schriebenen Weise nitriert wird, anschließend die Nitrogruppe zum primären Amin reduziert wird und schließlich die Carbonylfunktion des Buturylrests mit der primären Aminofunktion kondensiert wird. In einer Folgereaktion kann der Methylester des 2-Propyl-4-methyl-6- methoxycarbonylbenzimidazols verseift und mit N-Methyl-o-phenylendiamin zu 2-Propyl-4- methyl-6- (N-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol umgesetzt werden.

Beispiele In einem 5001-Email-Rührwerksapparat werden 27,5 1 Wasser und 122,5 kg Schwefelsäure 96 % vorgelegt und auf-10°C abgekühlt. Zunächst werden bei ca.-10 bis 0°C 76,4 kg Sal- petersäure 99 % zudosiert und dann innerhalb von 1-2 h 141 kg 4-Butyrylamino-3-methyl- benzoesäuremethylester bei-10 bis-5°C über das Mannloch eingetragen. Danach werden bei -5 bis +5°C innerhalb von 3-4 h weitere 305,5 kg Salpetersäure 99 % zudosiert. Man rührt noch gut 30-60 min nach und läßt dabei die Temperatur auf +5 bis 10°C ansteigen. Dieses Gemisch wird dann bei 35-40°C unter Rühren in einen mit 564 l Wasser beladenen 1200 1-

Email-Rührwerksapparat gegeben. Man spült mit 141 1 Wasser nach und kühlt auf 15-20°C ab. Das ausgefallene Produkt wird abgeschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 153 kg 4-Butyrylamino-3-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester, praktisch isome- renfrei (91 % d. Th.).

Vergleichsreaktionen mit aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren Vergleichsbeispiel A In einem 5001-Email-Rührwerksapparat werden 45 1 Wasser und 130 kg Schwefelsäure 96 % vorgelegt. Bei max. 20°C werden 209,5 kg Salpetersäure 99 % zudosiert, auf ca.-10°C abge- kühlt und dann bei-10 bis-5°C 35,3 kg 4-Butyrylamino-3-methylbenzoesäuremethylester über das Mannloch eingetragen. Man rührt noch gut 15 min nach, läßt die Temperatur auf 0°C ansteigen und rührt nochmals gut 1 h. Das Gemisch wird dann in 1,5-2 h bei max. +10°C in einen mit 400 kg Eis und 500 l Wasser beladenen 1200 1-Email-Rührwerksapparat gegeben und noch ca. 30 min nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgeschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 37 kg 4-Butyrylamino-3-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester (88 % d. Th.), das Produkt enthält ca. 8-10 % 4-Butyrylamino-3-methyl-6-nitrobenzoesäuremethylester und ca.

1-2 % 4-Butyrylamino-3-methyl-2-nitrobenzoesäuremethylester.

Vergleichsbeispiel B In einem 500 ml-Kolben werden 70,5 g Schwefelsäure 96 % vorgelegt und bei max. 20°C 23,5 g 4-Butyrylamino-3-methylbenzoesäuremethylester eingetragen. Danach werden bei-10 bis 0°C in ca. 60 min 36,2 g Mischsäure (ca. 65 % Schwefelsäure und 35 % Salpetersäure) zudosiert. Man rührt noch 60 min nach und gibt dann auf ein Gemisch aus 250 g Eis und 250 ml Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 24,9 g 4-Butyrylamino-3-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester (89 % d. Th.), das Produkt enthält ca. 8-10 % 4-Butyrylamino-3-methyl-6-nitrobenzoesäuremethylester und ca.

1-2 % 4-Butyrylamino-3-methyl-2-nitrobenzoesäuremethylester.