Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
METHOD OF OBTAINING 2-AMINO-6-ALKYL-AMINO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZOTHIAZOLES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2006/003220
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a method of preparing 2-amino-6-alkyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles having formula (I), wherein the asterisk (*) represents an asymmetrical carbon and R1 is alkyl C1-C6, the enantiomers or mixtures thereof, the pharmaceutically-acceptable solvates, hydrates or salts of same. The inventive method comprises the following steps consisting in: (a) reacting a compound (II) with a secondary amine, optionally in the presence of an acid and a solvent 1, in order to form an enamine; (b) optionally removing the acid and solvent 1 and, subsequently, reacting the enamine with sulphur in the presence of a solvent 2; and (c) reacting the previously obtained compound with cyanamide in order to obtain compound (I). Compounds having formula (I) include pramipexol which is a compound with dopamine D2 agonist activity that can be used for the treatment of Parkinson's disease and schizophrenia.

Inventors:
Pascual Coca, Gustavo (Parque Tecnológico de Boecillo, parcelas 2 y 3, Boecillo - Valladolid, E-47151, ES)
Martín, Juárez Jorge (Parque Tecnológico de Boecillo, parcelas 2 y 3, Boecillo - Valladolid, E-47151, ES)
Application Number:
PCT/ES2005/000362
Publication Date:
January 12, 2006
Filing Date:
June 24, 2005
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
Ragactives S. L. (Parque Tecnológico de Boecillo, parcelas 2 y 3, Boecillo - Valladolid, E-47151, ES)
Pascual Coca, Gustavo (Parque Tecnológico de Boecillo, parcelas 2 y 3, Boecillo - Valladolid, E-47151, ES)
Martín, Juárez Jorge (Parque Tecnológico de Boecillo, parcelas 2 y 3, Boecillo - Valladolid, E-47151, ES)
International Classes:
A61K31/429; A61P25/18; A61P25/28; C07C211/40; C07C225/20; C07C321/22; C07D277/82; (IPC1-7): C07D277/82; C07C211/40; C07C225/20; C07C321/22; A61K31/429; A61P25/18; A61P25/28
Domestic Patent References:
WO2004026850A12004-04-01
Foreign References:
US3682945A1972-08-08
US5708187A1998-01-13
Other References:
GEWALD K. ET AL: "Sulfur heterocyclics. XXX. Simple synthesis of 2-aminothiazoles", JOURNAL FUER PRAKTISCHE CHEMIE, vol. 23, no. 5-6, 1964, pages 298 - 300, XP003009241
GEWALD K. ET AL: "Reaction of enamines with sulfur and cyanamide", JOURNAL FUER PRAKTISCHE CHEMIE, vol. 312, no. 5, 1970, pages 776 - 779, XP003009242
Attorney, Agent or Firm:
Arias Sanz, Juan (ABG Patentes, S.L. Orens, 68 7º Madrid, E-28020, ES)
Download PDF:
Claims:
REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparación de 2amino6alquilamino4,5,6,7tetra hidrobenzotiazoles de fórmula (I) (I) donde el asterisco (*) indica la presencia de un carbono asimétrico y R1 es un grupo alquilo C1C6 lineal o ramificado; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, que comprende las siguientes etapas: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) NHR1 (II) donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados, con una amina secundaria de fórmula NHR2R3 donde R.
2. y R3 son, independientemente uno del otro, grupos alquilo C1C3, o bien R.
3. y R.
4. untos forman un radical divalente C4C5, o un radical CH2CH2OCH2CH2, que forma un ciclo con el átomo de nitrógeno al cual está unido; opcionalmente en presencia de un ácido y un disolvente 1, para formar una enamina de fórmula (III) (HI) donde el asterisco (*), R 5 R y R tienen los significados previamente mencionados; (b) opcionalmente retirar dicho ácido y dicho disolvente 1, y, a continuación, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con azufre en presencia de un disolvente 2 para obtener el compuesto de fórmula (IV) donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados, y, finalmente, (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con cianamida para obtener el compuesto de fórmula (I).
5. 2 Un procedimiento para la preparación de 2amino6alquilamino4,5,6,7 tetrahidrobenzotiazoles de fórmula (I) (I) donde el asterisco (*) indica la presencia de un carbono asimétrico y R1 es un grupo alquilo C1C6 lineal o ramificado; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) NHR1 (H) donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados, con azufre y cianamida en presencia de un disolvente 2 y una amina secundaria de fórmula NHR R3 donde R2 y R3 son, independientemente uno del otro, grupos alquilo C1C3, o bien O 1X R y R juntos forman un radical divalente C4C5, o un radical CH2CH2OCH2CH2, que forma un ciclo con el átomo de nitrógeno al cual está unido.
6. 3 Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el disolvente 2 utilizado es un alcohol, preferentemente, metanol.
7. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicha amina secundaria de fórmula NHR2R3 se sustituye por dicho compuesto de fórmula (II).
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa adicional de separar la mezcla de enantiómeros.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa adicional de convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (II) se prepara por eliminación del grupo protector de carbonilo de un compuesto de fórmula (Ilb) donde el asterisco (*) indica la presencia de un carbono asimétrico, R1 es un grupo alquilo C1C6 lineal o ramificado, y R5 y R6 forman un grupo protector del carbonilo.
11. Procedimiento según la reivindicación 7, que comprende preparar el compuesto de fórmula (Ilb) por aminación reductora de un compuesto de fórmula (lia) (lia) donde R5 y R forman un grupo protector del carbonilo.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 es n propil.
13. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula (I) es el pramipexol o cualquiera de sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de fórmula (III): (III) donde R » 15 rR>25 R y el asterisco (*) tienen los significados mencionados en la reivindicación *& 1.
15. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R1 es npropilo y R2 y R3 juntos forman un radical lineal C4 divalente que forma un anillo con el nitrógeno al que están unidos.
16. Un compuesto de fórmula (FV) (IV) donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados mencionados en la reivindicación 1.
17. Compuesto según la reivindicación 13, en el que R1 es un grupo npropilo.
18. Un procedimiento para la preparación de 2amino6alquilamino4,5,6,7tetra hidrobenzotiazoles de fórmula (I) (I) donde el asterisco (*) indica la presencia de un carbono asimétrico y R1 es un grupo alquilo C1C6 lineal o ramificado; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) (IV) donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados, con cianamida para obtener el compuesto de fórmula (I).
19. Un procedimiento para formar una enamina de fórmula (III) donde el asterisco (*) indica la presencia de un carbono asimétrico, R1 es un grupo alquilo C1C6 lineal o ramificado, y R2 y R3 son, independientemente uno del otro, grupos alquilo C1C3, o bien R2 y R3 juntos forman un radical divalente C4C5, o un radical CH2CH2OCH2CH2, que forma un ciclo con el átomo de nitrógeno al cual está unido, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) NHR1 (H) donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados, con una amina secundaria de fórmula NHR2R3 donde R2 y R3 tienen los significados previamente mencionados.
Description:
PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE 2-AMINO-6-ALQUIL- AMINO-4,5,6,7-TETRAHIDROBENZOTIAZOLES

CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 2-amino-6-n- alquilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sus sales farmacéuticamente aceptables; así como a algunos de los intermedios de dicho procedimiento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El pramipexol, nombre genérico del compuesto (S)-2-amino-6-n-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol, es un producto comercial con actividad agonista D-2 de dopamina. El producto se comercializa en forma de dihidrocloruro para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia.

El pramipexol fue descrito por primera vez en la patente EP 186 087. En dicho documento de patente se describe la obtención de pramipexol y análogos cuya reacción clave es el desplazamiento del halógeno de una alfa-halo-4-N-alquilamino-ciclohexanona (generalmente el halógeno es bromo) por el azufre de la tiourea y posterior ciclación sobre la cetona para dar el anillo aminotiazol. En la patente EP 207 696 se describen compuestos relacionados con pramipexol y se usa la misma aproximación sintética. El inconveniente de ambas síntesis es que la preparación de la alfa-halo-4-N-alquilamino-ciclohexanona transcurre con un pobre rendimiento.

Otra aproximación sintética al pramipexol se describe en la solicitud de patente WO 02 22950. En este caso se sintetiza el anillo de aminotiazol de manera similar a la patente EP 186 087, por reacción de tiourea con derivados de alfa-monobromo-1,4- ciclohexanodiona y posterior introducción del grupo n-propilamino por aminación reductora con cianoborohidruro sódico y n-propilamina. En ambos procesos se utiliza bromo como reactivo de halogenación con el consiguiente riesgo que supone al tratarse de un producto muy reactivo y extremadamente tóxico. Más aún, en la solicitud de patente WO 02 22950 se emplea adicionalmente cianoborohidruro sódico como reactivo de reducción, lo cual plantea problemas por descomposición en medio ácido pudiéndose producir ácido cianhídrico, un reactivo extremadamente venenoso. Existen, por tanto, en las síntesis conocidas de pramipexol problemas asociados al uso de determinados reactivos cuyo manejo resulta peligroso además de los bajos rendimientos en algunas partes de los procesos citados. Por esto se necesita un procedimiento que elimine en parte o totalmente dichos problemas, pero que además sea susceptible de aplicación a escala industrial proporcionando un producto con buen rendimiento y calidad.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona procedimientos para la preparación de 2-amino-6-alquil- amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles que superan los problemas de las síntesis del estado de la técnica mencionados anteriormente. En especial se evita el uso de bromo. En un objeto adicional, la invención se refiere a algunos de los compuestos intermedios del presente procedimiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En una realización la invención proporciona un procedimiento para la preparación de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles de fórmula (I)

(I) donde el asterisco (*) indica la presencia de un carbono asimétrico y R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, que comprende las siguientes etapas:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) NHR1 (H)

donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados, con una amina secundaria de fórmula NHR2R3 donde R y R son, independientemente uno del otro, grupos alquilo C1-C3, o bien R2 y R3 juntos forman un radical divalente C4-C5, o un radical -CH2CH2OCH2CH2-, que forma un ciclo con el átomo de nitrógeno al cual está unido; opcionalmente en presencia de un ácido y un disolvente 1, para formar una enamina de fórmula (III)

(HI) donde el asterisco (*), R , R y R tienen los significados previamente mencionados;

(b) opcionalmente eliminar dicho ácido y dicho disolvente 1, para, a continuación, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con azufre en presencia de un disolvente 2 para obtener el compuesto de fórmula (IV)

(IV) donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados, y, finalmente, (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con cianamida para obtener el compuesto de fórmula (I).

El procedimiento de la invención para la preparación de 2-amino-6-alquil-amino- 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles de fórmula (I) se puede llevar a cabo de modo convencional en tres etapas separadas por la purificación y/o aislamiento del producto obtenido en cada una de ellas, o bien en una secuencia onepot.

La primera etapa (etapa a) del procedimiento de la invención consiste en la formación de una enamina de fórmula (III) por reacción del grupo carbonilo del compuesto de partida de fórmula (II) con una amina secundaria, preferiblemente cíclica como pirrolidina, morfolina, etc. Sorprendentemente, habiendo en la molécula un grupo amino de similares características a las aminas utilizadas para la síntesis de la enamina objetivo, los autores de la presente invención no han detectado compuestos de polimerización. La reacción se lleva a cabo opcionahnente en presencia de un ácido, por ejemplo ácido p-toluensulfónico, y de un disolvente 1, como por ejemplo tolueno, ciclohexano, diisopropiléter, etc., preferiblemente diisopropiléter. Preferiblemente se retira del medio el agua que se forma como subproducto de la reacción, por ejemplo mediante un sistema Dean-Stark, por la adición de agentes deshidratantes como MgSO4, etc. La temperatura de la reacción es preferiblemente entre 1O0C y 9O0C, más preferiblemente entre 400C y 500C.

La segunda etapa (etapa b) del procedimiento de la invención consiste en la introducción de una función mercaptano en el anillo ciclohexeno. Para ello se eliminan, en su caso, el ácido y el disolvente 1, y se hace reaccionar el compuesto de fórmula (III) con azufre en presencia de un disolvente 2 para obtener el compuesto de fórmula (IV). Preferiblemente, la etapa b) se lleva a cabo según el siguiente protocolo: sobre el residuo obtenido tras la eliminación del ácido y del disolvente 1, se adiciona un disolvente 2, por ejemplo un alcohol, como etanol, metanol, propanol, isopropanol, etc., o dimetilformamída, siendo el disolvente 2 preferido el metanol. A continuación, sobre la disolución así formada se adiciona azufre, y la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre -2O0C y 6O0C, preferiblemente entre -5°C y 100C con agitación por un periodo de entre 5 minutos y 150 minutos, preferiblemente entre 10 minutos y 60 minutos. La tercera etapa (etapa c) del procedimiento de la invención consiste en la reacción del compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior con cianamida para obtener el compuesto de fórmula (I). Esta reacción se realiza de modo preferido mediante la adición, sobre la mezcla obtenida en la etapa anterior, de cianamida, a una temperatura comprendida entre -100C y 3O0C, preferiblemente entre O0C y 5°C.

Cada una de estas etapas por separado constituye una realización de la invención. Así, en un aspecto, la invención se dirige a un procedimiento para la preparación de 2- amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles de fórmula (I)

donde el asterisco (*) indica la presencia de un carbono asimétrico y R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV):

(IV)

donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados; con cianamida para obtener el compuesto de fórmula (I).

En otro aspecto la invención se dirige a un procedimiento para formar una enamina de fórmula (III)

(ni) donde el asterisco (*) indica la presencia de un carbono asimétrico; R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado; y R2 y R3 son, independientemente uno del otro, grupos alquilo C1-C3, o bien R y R3 juntos forman un radical divalente C4-C5, o un radical - CH2CH2OCH2CH2-, que forma un ciclo con el átomo de nitrógeno al cual está unido, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

NHR1 (II) donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados; con una amina secundaria de fórmula NHR2R3, donde R2 y R3 son los definidos antes.

El procedimiento de síntesis de la invención no sólo evita el empleo de reactivos cuyo manejo puede resultar peligroso, sino que además presenta unos rendimientos superiores al 80%. Adicionalmente, el producto final se obtiene con una elevada pureza. De hecho, los autores de la invención han observado que la etapa intermedia de eliminación del ácido y del disolvente 1 evita la formación de impurezas que confieren color al producto final del procedimiento de la invención.

En otra realización del proceso de la invención, éste puede llevarse a cabo en una secuencia one pot, lo cual supone una gran ventaja para su escalado industrial. El procedimiento consiste en la disolución del compuesto de fórmula (II) en un disolvente y adición, sobre la disolución anterior, de azufre, cianamida y una amina secundaria de fórmula NHR2R3, donde R2 y R3 son los definidos antes, por ejemplo pirrolidina, a una temperatura de entre -1O0C y 5O0C, preferiblemente -50C y 2O0C. En este caso el disolvente preferiblemente es un alcohol, por ejemplo metanol, etanol o isopropanol. En esta realización, si se desea, también se puede prescindir de la amina secundaria ya que el compuesto de fórmula (II) presenta un grupo amino secundario.

En una realización particular de la invención, tras la obtención del compuesto de fórmula (I) se realiza la separación del enantiómero (R) o (S) deseado. Para ello se pueden utilizar métodos convencionales de resolución óptica, por ejemplo mediante cristalización fraccionada de sales diastereoméricas de ambos enantiómeros, por ejemplo, utilizando el ácido L(+) tartárico.

También es posible convertir el compuesto de fórmula (I) obtenido según el procedimiento de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente, dichas sales son preparadas, por ejemplo, por reacción de la correspondiente forma básica de dicho compuesto con una cantidad estequiométríca del ácido apropiado en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. Habitualmente los medios no acuosos preferidos son éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Entre las sales de adición acidas se incluyen sales de adición acidas minerales tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroioduro, sulfato, nitrato y fosfato, y sales de adición acidas orgánicas tales como acetato, maleato, fumarato, láctato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfonato.

El compuesto de fórmula (I) se puede obtener en forma de base libre o de sal. En ambos casos se obtiene preferentemente en forma cristalina, tanto como compuestos libres como solvatos (por ejemplo, hidratos) quedando ambas formas incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la técnica.

El material de partida para los procedimientos de síntesis propuestos es un compuesto de fórmula (II). A este compuesto se puede acceder partiendo de una 1,4- ciclohexanodiona monoprotegida de fórmula general (lia): (Ha) donde R5 y R6 forman un grupo protector del carbonilo. Si bien cualquier grupo protector del carbonilo que no se vea afectado por la reacción de animación reductora puede ser empleado, preferiblemente el grupo protector R5 y R6 lo forman grupos alquilo o bencilo o bien R5 y R juntos forman junto con los dos átomos de oxígeno un grupo alcanodioxi C2-C5. Los grupos alquilo presentan preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, t-butilo. Alguno de estos productos son comerciales.

La reacción de este compuesto de fórmula (lia) con una alquilamina, tal como una amina de fórmula R1NH2, donde R1 tiene el significado previamente mencionado, preferiblemente n-propilamina, en presencia un agente reductor constituye una aminación reductora, y da lugar al compuesto de fórmula (Ilb). Aunque cualquier agente reductor apropiado se puede usar en dicha reducción, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de hidrógeno y un catalizador metálico opcionalmente soportado tal como Pd/C, o bien alternativamente por reacción de la imina intermedia con un agente reductor como NaBCNH3 o NaB(OAc)3H, más preferiblemente NaB(OAc)3H.

Estas reacciones se llevan a cabo en un disolvente orgánico, siendo preferibles los alcoholes para el caso en el que se usa un catalizador metálico, más preferibles los alcoholes isopropanol, etanol y metanol, y aún más preferiblemente etanol; siendo la temperatura preferida de entre O0C y 1000C, más preferiblemente entre 2O0C y 4O0C.

En el caso de que la reducción se lleve a cabo con NaB(OAc)3H, los disolventes pueden ser éteres, por ejemplo tetrahidrofurano (THF), hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, acetonitrilo, u otros. No obstante, el disolvente preferido es tetrahidrofurano, siendo en este caso la temperatura preferida entre -1O0C y 4O0C, más preferiblemente entre O0C y 50C. En el caso de que la reducción se lleve a cabo con NaBCNH3, los disolventes pueden ser alcoholes como metanol, etanol, etc., acetonitrilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano o ácidos carboxílicos, si bien el disolvente preferido es metanol.

La aminación reductora transcurre en cualquiera de los casos con rendimientos superiores al 95%.

La amina de fórmula (Ilb)

donde el asterisco (*), R 5 R y R tienen los significados previamente mencionados, obtenida por este procedimiento puede ser utilizada en el siguiente paso sin necesidad de ser purificada, o bien puede ser purificada por la formación de una sal, haciéndola reaccionar con un ácido orgánico como por ejemplo ácido oxálico, o inorgánico, como por ejemplo ácido clorhídrico, etc., en un disolvente apropiado, por ejemplo un alcohol como isopropanol, o un éter como tetrahidrofurano.

El compuesto de fórmula (II), material de partida de la etapa a) del procedimiento de la invención, se prepara por eliminación del grupo protector de carbonilo en el compuesto (Ilb). La retirada del grupo protector del carbonilo se realiza preferentemente en medio ácido en presencia de agua, donde el ácido puede ser orgánico, como ácido p- toluensulfónico o p-toluensulfonato de piridinio, o puede ser inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido perclórico, etc., preferiblemente ácido clorhídrico. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente orgánico miscible con agua, como un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, propanol, etc., o tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc. La reacción de desprotección se realiza preferiblemente a una temperatura comprendida entre 2O0C y 1000C, más preferiblemente entre 800C y 900C. En un objeto adicional, la invención se refiere a algunos de los compuestos intermedios del presente procedimiento. En concreto la invención se refiere a los compuestos de fórmula (III):

(III) donde el asterisco (*), R1, R2 y R3 tienen los significados previamente mencionados. Estos compuestos se originan como producto en la etapa a) del procedimiento de la invención. De forma preferente R2 y R3 forman un anillo con el nitrógeno. En una realización particular R2 y R3 juntos forman un radical -CH2CH2CH2CH2-.

La invención también se refiere a los compuestos de fórmula (IV)

(IV) donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados. Estos compuestos se originan como producto de la etapa b) del procedimiento de la invención.

Los siguientes ejemplos ilustran distintas realizaciones de la invención y no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.

EJEMPLO 1 Preparación de oxalato de 4-n-propilaminociclohexanona etilencetal Sobre una suspensión a -100C de NaB(OAc)3H en 1,1 L de THF se gotea una disolución de 1,4-ciclohexanodiona monoetilencetal (156 g, 1 mol) en THF (450 mL), n- propilamina (59 g, 82 mL, 1 mol) y AcOH (57 mL, 1 mol). Se deja que la reacción alcance lentamente la temperatura ambiente y se realiza el control de reacción. Si la reacción ha finalizado se adicionan 100 mL de NaOH 10%, la mezcla se agita. Se decantan las fases y la fase acuosa se lava dos veces con CH2Cl2 (50 mL). La fase orgánica se lava dos veces con disolución acuosa saturada de NaCl (50 mL) y se seca con sulfato sódico. Sobre la disolución obtenida y enfriada a 0/50C se adiciona lentamente una disolución de ácido oxálico (132 g, l,5mol) en MeOH (200 mL). La suspensión se agita durante 30 minutos y se filtra sobre placa. RMN 1H (DMSO): 0,74 (3H, t), 1,35-1,52 (m, 6H), 1,67-1,74 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,80 (dd, 2H), 3,81 (m, 4H) ppm. RMN 13C (DMSO): 10,26 (CH3), 19,44, 25,97, 31,62, 46,66, 55,10 (CH), 64,10 (-0-CH2-), 64,20 (-0-CH2-), 107,76 (O-C-O), 165,53 (C=O oxálico) ppm.

EJEMPLO 2 Preparación de oxalato de 4-n-propilaminociclohexanona etilencetal Sobre una disolución de 1,4-ciclohexanodiona monoetilencetal (156 g, 1 mol) en etanol (780 mL) se adiciona n-propilamina (88, 5g, 123 mL, 1,5 mol). Sobre la mezcla se adiciona Pd/C 5% (50% de agua). La mezcla se hidrogena a 3 bar durante varias horas. Una vez finalizada la reacción se elimina el disolvente y el residuo se disuelve en isopropanol (1.560 mL). Sobre esta disolución se gotea una disolución de ácido oxálico (132 g, 1,5 mol) en MeOH (200 mL). La suspensión se agita durante 30 minutos y se filtra sobre placa obteniéndose 274 g (95%).

EJEMPLO 3 N,N-4-oxociclohexil-n-propil-amina Sobre una disolución de oxalato de 4-n-propilaminociclohexanona etilencetal (157 g, 0,85mol) en agua (470 mL) se adiciona HCl 10% (78 mL). La disolución se calienta a 950C-IOO0C en atmósfera inerte durante 3 h. Una vez finalizada la reacción se ajusta el pH a 13-14 con NaOH 50% y la fase acuosa se extrae varias veces con CH2Cl2. Los extractos se lavan con disolución acuosa saturada de NaCl y el disolvente se elimina a vacío. Se obtienen 84 g (99%). RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H), 1,44 (sx, 2H), 1,53-1,64 (m, 2H), 1,98-2,70 (m, 2H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,36-2,44(m, 2H), 2,50-2,56 (dd, 2H), 2,84-2,90 (m, IH) ppm. RMN 13C (CDCl3): 12,02 (CH3), 23,64, 32,28 (2C), 38,81 (2C), 49,64, 54,09 (CH), 211,83 (C=O) ppm. EJEMPLO 4 Pramipexol base Sobre una disolución de N,N-4-oxociclohexil-n-propil-amina (133 g, 0,86 mol) en diisopropiléter (1,3 L) se adiciona pirrolidina (300 g, 355 mL, 4,25 mol) y ácido p- toluensulfónicoΗ2O (3,23 g, 0,017 mol). La mezcla de reacción se agita a 400C durante 2 h. A continuación, se añade MgSO4 anhidro (400 g) y se agita durante otras 1O h. Transcurrido este tiempo la suspensión se filtra y se lava el sólido con diisopropil¬ éter (200 mL). El disolvente se elimina a presión reducida. Una vez eliminado el disolvente se adiciona MeOH (270 mL). Sobre la disolución se adiciona azufre (32,9 g, 1,2 mol), agitando durante 1 h. Transcurrido este tiempo la mezcla se enfría a 0/50C y sobre la misma se adiciona una disolución de cianamida (36,5 g, 0,87 mol) en MeOH (180 mL). La mezcla de reacción se mantiene a 0/50C durante 3 h y transcurrido ese tiempo se deja que alcance temperatura ambiente (20°C-22°C), manteniendo esas condiciones durante otras 10 h. La mezcla de reacción se enfría a 0°C-5°C y se agita en esas condiciones durante 2 h. La suspensión resultante se filtra obteniéndose 139 g (77%) de pramipexol base con una pureza del 98,5% (HPLC).

EJEMPLO 5 Pramipexol base Sobre una disolución de N,N-4-oxociclohexil-n-propil-amina (100 g, 0,64 mol) en isopropanol (200 mL) se adiciona azufre (20,5 g, 0,64 mol), cianamida (26,9 g, 0,64 mol) y pirrolidina (0,45 g, 0,53 mL, 6,4 mmol). La suspensión resultante se agita durante varias horas a una temperatura de entre 1O0C y 2O0C. Una vez finalizada la reacción se añade sobre la suspensión acetato de etilo (400 mL) y la mezcla se enfría durante 2 horas entre O0C y 50C. La suspensión resultante se filtra obteniéndose 100 g (73%) de pramipexol base con una pureza del 98% (HPLC).

EJEMPLO 6 Pramipexol base Sobre una disolución de N,N-4-oxociclohexil-n-propil-amina (10 g, 64 mmol) en isopropanol (20 mL) se adiciona azufre (2,05 g, 64 mmol), cianamida (2,69 g, 64 mmol). La suspensión resultante se agita durante varias horas a una temperatura de entre 1O0C y 200C. Una vez finalizada la reacción se añade sobre la suspensión acetato de etilo (40 mL) y la mezcla se enfría durante 2 horas entre O0C y 5°C. La suspensión resultante se filtra obteniéndose 9,5 g (70%) de pramipexol base con una pureza del 97% (HPLC).