ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una de las terapias actuales para el control de la presión intraocular elevada, que parece estar relacionada con la aparición y el progreso del glaucoma, consiste e en la administración por via tópica de un inhibidor de l. a anhidrasa carbónica. La patente española ES 2 053 738 describe, entre otros, unos 4- (N-alquilamino)-5, 6-dihidro-4H-tieno- (2, 3-b)- tiopiran-2-sulfonamida-7, 7-dióxidos de fórmula general (I) : donde R1 es H o alquilo y R2 es alquilo, que tienen actividad por via tópica como inhibidores de la anhidrasa carbónica. Especialmente relevante es el compuesto (4S-trans)-4-(N- etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil-4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-2- sulfonamida-7,7-dióxido, denominado Dorzolamida, de fórmula Ia :

(Ia) Dicha patente española describe varios procedimientos para la obtención de los compuestos de fórmula (1), entre los que se encuentran los siguientes : 1) oxidar el correspondiente 4- (N-alquilamino)-5, 6-dihidro- 4H-tieno-(2, 3-b)-tiopiran-2-sulfonamida con Oxone acuoso en un disolvente organic : HN'R2 HN'R2 Oxone -S02NH2 S02NH2 A, s s O O 2) reducir el correspondiente derivado que contiene un grupo N-acilo :

3) hacer reaccionar el correspondiente compuesto que contiene un grupo hidroxi en la posición 4 con cloruro de toluensulfonilo seguido de la adición de la alquilamina deseada : 4) tratar el correspondiente compuesto que contiene un grupo carbonilo en la posición 4 con una amina, en presencia de tetracloruro de titanio, seguido de reducción del intermedio resultante con un hidruro metálico complejo : Hidruro H R NRZ metalico N Tic4 0- S02NH2 HX SR2 R SS S SONH R1 s Rl s s O O En la citada patente española ES 2 053 738 se describen los procesos antes citados para la obtención de los diastereómeros cis o trans, los enantiómeros levo o dextro de dichos diastereómeros o mezclas isoméricas de los mismos.

Los procedimientos previamente descritos presentan algunos inconvenientes, entre los que se encuentran : -cuando el compuesto (I) es un enantiómero, por ejemplo, la Dorzolamida, la separación de los enantiómeros se lleva a cabo sobre el producto de la última etapa de síntesis, con la consiguiente péridida en la economía del proceso ya que, al menos, la mitad del material se pierde cuando ya se ha realizado toda la síntesis ;

en el procedimiento 1) la última reacción es la oxidación del grupo tioéter a sulfona, utilizando Oxone como reactivo oxidante; en esas condiciones, existe el riesgo de oxidación del nitrógeno amínico, dando lugar a subproductos que deben ser eliminados durante las purificaciones del producto final; el procedimiento 2) comprende la reducción del grupo amida a amina como última etapa del proceso, describiéndose en dicha patente española el uso del diborano como agente reductor, lo que presenta el inconveniente de tener que efectuar la reacción bajo condiciones muy enérgicas con el fin de hidrolizar los boratos que quedan unidos covalentemente al producto de la reacción ; dicha reacción se lleva a cabo por calentamiento a reflujo de la mezcla de reacción con un ácido mineral de alta concentración (por ejemplo, ácido clorhídrico), lo que puede dar lugar a la formación de subproductos o a alteraciones en la esteroquímica del material con el consiguiente potencial problema de calidad del producto final; - en el procedimiento 3) la última reacción es una reacción de sustitución nucleófila sobre el carbono en posición 4; y, en caso de que se requiera una estereoquímica geométrica específica, caso de la Dorzolamida (trans), esta reacción requiere una inversión completa de la configuración ya que en caso contrario se requiere separar las mezclas cis/trans formadas, además de la separación de enantiómeros en la etapa final antes comentada, con la consiguiente pérdida de eficacia del proceso; y - en el procedimiento 4) se requiere la separación de

diastereómeros cis/trans que se forman en la reducción del grupo imino.

Parte de los problemas mencionados previamente se resuelven en la patente española ES 2 112 482, donde se describe una síntesis enantioselectiva de compuestos de fórmula (I), especialmente de la Dorzolamida, que utiliza como material de partida el compuesto (4S-trans)-4-hidroxi-5, 6-dihidro-6-alquil- 4H-tieno- (2, 3-b)-tiopirano y sigue el esquema resumido de síntesis que se reproduce a continuación : o o OH R) NH R) 4NH 3 ETAPAS ) eicc s 0',-z í j)-rT-fYYso PSS RSS RSS R2 NH NH 0', cS02NH2 or o La hidroxisulfona quiral, material de partida de la síntesis, puede obtenerse por los procesos descritos en las Patentes Europeas EP 658 211 y EP 590 549 o en las patentes estadounidenses US 5.391.772, US 5.474.919 y US 5.760.249. En estos procedimientos la hidroxisulfona quiral se obtiene por reducción asimétrica enzimática de la cetosulfona correspondiente o por ciclación del ácido quiral tieniltiobutírico, obtenido a su vez a partir de un hidroxiéster o lactona quiral, y posterior reducción estereoespecífica de la cetona formada.

La etapa clave de este procedimiento es la conversión de la hidroxisulfona en la acetamidosulfona, que es una reacción de Ritter que transcurre con retención de la configuración. La introducción posterior del grupo sulfonamida y la subsiguiente reducción del grupo amida a amina conduce al producto deseado.

A pesar de que este procedimiento resuelve algunos de los problemas planteados anteriormente en relación con los procedimientos descritos en la patente ES 2 053 738, mantiene los inconvenientes relacionados con el hecho de que la última etapa de la síntesis es la reducción del grupo amida a amina con diborano. Por esta razón el proceso final de purificación es complejo y laborioso.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se enfrenta con el problema de proporcionar un procedimiento alternativo para la síntesis de 4- (N- alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno- (2,3-b)-tiopiran-2- sulfonamida-7,7-dióxidos, que supere la totalidad o parte de los problemas previamente mencionados.

La solución presentada por esta invención consiste en un procedimiento que comprende el empleo de los correspondientes 4- (N-alquilamino)-5, 6-dihidro-4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7,7- dióxidos como material de partida y una estrategia de síntesis que comprende la protección del grupo alquilamino, la introducción del grupo sulfonamida y la liberación del grupo protector. Operando de esta manera se obtienen dichos 4- (N- alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno- (2,3-b)-tiopiran-2- sulfonamida-7, 7-dióxidos de forma sencilla y eficiente.

Una ventaja del procedimiento proporcionado por esta invención radica en que se puede utilizar una estereoquímica definida del material de partida ya que esa configuración no se altera durante el procedimiento sintético (véanse, por ejemplo, los Ejemplos 3,4,6 y 8, relacionados con la síntesis de Dorzolamida).

Por tanto, un objeto de esta invención lo constituye un

procedimiento para la obtención de 4- (N-alquilamino)-5, 6- dihidro-4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxidos, a partir de los correspondientes 4- (N-alquilamino)-5, 6-dihidro- 4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7,7-dióxidos, que comprende la protección del grupo alquilamino, la introducción del grupo sulfonamida y la liberación del grupo protector.

Un objeto adicional de esta invención lo constituye un procedimiento para la síntesis enantioselectiva de un enantiómero de un 4- (N-alquilamino)-5, 6-dihidro-4H-tieno- (2, 3- b)-tiopiran-2-sulfonamida-7, 7-dióxido, a partir del correspondiente 4- (N-alquilamino)-5, 6-dihidro-4H-tieno- (2, 3-b)- tiopiran-7, 7-dióxido con la estereoquímica adecuada, que comprende la protección del grupo alquilamino, la introducción del grupo sulfonamida y la liberación del grupo protector.

Dichos materiales de partida quirales, en particular, los (4S- trans)-4-(N-alquilamino)-5, 6-dihidro-6-alquil-4H-tieno-(2, 3-b)- tiopiran-7, 7-dióxidos y los (4S)-4- (N-alquilamino)-5, 6-dihidro- 4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7, 7-dióxidos constituyen un objeto adicional de esta invención.

Otro objeto adicional de esta invención lo constituyen unos intermedios de síntesis producidos en el curso de. l procedimiento proporcionado por esta invención. : DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un procedimiento para la obtención de 4- (N-alquilamino)-5, 6-dihidro-4H-tieno- (2, 3-b)- tiopiran-2-sulfonamida-7, 7-dióxidos, de fórmula general (I)

donde Ri es H o alquilo C1-5, y R2 es alquilo CI-51 sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende a) proteger el nitrógeno presente en la aminosulfona de fórmula (II) donde R1 y R2 son los definidos previamente, con un grupo protector del nitrógeno, para obtener una aminosulfona N-protegida de fórmula (III); donde R1 y R2 son los definidos previamente y P es un grupo protector del nitrógeno ;

b) introducir un grupo sulfonamida en la posición 2 de dicha aminosulfona N-protegida (III) para obtener el intermedio sulfonamidado de fórmula (VI) donde R1 y R2 son los definidos previamente y P es un grupo protector del nitrógeno ; y c) eliminar el grupo protector del nitrógeno para obtener el compuesto de fórmula (I).

En el sentido utilizado en esta descripción, alquilo C1-5 se refiere a un radical derivado de un alcano, lineal o.. ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo o 2-metilpropilo.

Una clase de compuestos preferidos de fórmula general (I) son aquéllos en los que R1 es alquilo C1-5, la relación estereoquímica entre los grupos sustituyentes de los carbonos en las posiciones 4 (C4) y 6 (C6) es trans y la quiralidad en C4 y en C6 es S. Un compuesto particularmente preferido incluido d. entro de esta clase es la Dorzolamida [compuesto (I) en el que Ri es metilo, R2 es etilo, 4S, 6S, trans].

Otra clase de compuestos preferidos de fómula general (I) son aquéllos en los que R1 es hidrógeno y la quiralidad en C4 es S. Un compuesto particularmente preferido incluido dentro de

esta clase es la Sezolamida [4- (N-isobutilamino)-5, 6-dihidro-4H- tieno- (2, 3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido] [compuesto (I) en el que R1 es hidrógeno, R2 es isobutilo, 4S].

El procedimiento de la invención puede representarse según se muestra en el siguiente esquema : N V P, Rz P R2 N N 10 CIS03H SOH Os s R, s S 6 Ac20/H2SO4 R, ss (ID (11D O O (ÍV) P=grupo protector Ci2S0 i P\N, R2 P\N, R2 NH40H MHz . ---. -S02C R S H R2 R1 S S O O XN »/esprotección/0 (V) S02NH2 R o 1 s v O O (D De acuerdo con el procedimiento de la invención, en la primera etapa [etapa a)] se efectúa la protección del nitrógeno con el fin de evi. tar la sulfonilación del mismo en la segunda etapa [etapa b)] del procedimiento. Ejemplos de grupos protectores (P) del nitrógeno son los siguientes : -amidas : P = R3-CO-, donde R3 es alquilo, arilo o aralquilo, opcionalmente sustituidos uno o más hidrógenos por halógeno, por ejemplo, acetamida,

propionamida, benzamida, fenilacetamida ó 2- cloroacetamida; -carbamatos : P = R4-0-CO-, donde R4 es alquilo, arilo o aralquilo, opcionalmente sustituidos uno o más hidrógenos por halógenos, por ejemplo etoxicarbonil, fenoxicarbonil, cloroetoxicarbonil; -sulfonamidas : P = R5-SO2-, donde R5 es alquilo o arilo, por ejemplo, metanosulfonamido o p-toluensulforiamido ; y 7-dióxido- derivados : P = Ar-CH2-, donde Ar representa fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo bencilo o p-nitrobencilo.

La aminosulfona (II) [otra forma de denominar al 4- (N- alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2, 3-b)-tiopiran-7, 7-dióxido de partida] racémica es un compuesto conocido o puede ser obtenido por métodos convencionales [veanse los Ejemplos 1 y 21 La reacción de protección del nitrogen presen. te en la. aminosulfona (II) se realiza bajo condiciones de reacción que dependen del grupo protector elegido. Por ejemplo, para la formación de amidas, se hace reaccionar la aminosulfona (II) con un anhídrido o cloruro de ácido correspondiente en un disolvente anhidro tal como tetrahidrofurano (THF) o cloruro de metileno en presencia de una base orgánica. Para la formación de carbamatos, se hace reaccionar el cloroformiato de alquilo, arilo o aralquilo con la aminosulfona (II) en un disolvente orgánico aprótico anhidro tal como cloruro de metileno,-en presencia de una base orgánica, tal como una amina,. La formación de sulfonamidas se lleva a cabo con un cloruro de sulfonilo en presencia de piridina o una base acuosa. La formación de los bencil derivados se realiza con un haluro de bencilo en un disolvente halogenado en presencia de una base tal como trietilamina.

En caso de que el compuesto (I) tenga isomería geométrica, por ejemplo, la Dorzolamida, la aminosulfona (II) tiene la isomería geométrica del compuesto (I). En una realización particular, la aminosulfona (II) es un compuesto en el que R1 es alquilo C1-5, y la relación estereoquímica entre los grupos sustituyentes en C4 y C6 es trans.

En caso de que el compuesto (I) tenga isomería óptica, por ejemplo, la Dorzolamida o la Sezolamida, los centros quirales de la aminosulfona (II) pueden tener la quiralidad adecuada, o bien, alternativamente, puede utilizarse una mezcla racémica de (II). En el primer caso, el enantiómero. deseado de la aminosulfona (II) puede obtenerse a partir de la mezcla racémica por técnicas convencionales de resolución de isómeros ópticos, por ejemplo, por precipitación con un ácido ópticamente activo (véase el Ejemplo 3) o bien por resolución enzimática. Por su parte, en caso de utilizar una mezcla racémica de (II) como material de partida, el compuesto (I) resultante se tendría que someter a una etapa final de resolución para obtener el enantiómero deseado.

La introducción del grupo sulfonamida para obtener el intermedio (VI) se realiza mediante un proceso que consta de las siguientes tres etapas : i) la primera etapa consiste en la sulfonilación de la aminosulfona N-protegida (III) por adición a ésta de ácido clorosulfónico o ácido sulfúrico fumante, a una temperatura comprendida entre-10°C y +5°C, seguido de calentamiento a una temperatura comprendida entre 20°C y 50°C, durante un periodo de tiempo comprendido entre 2 y 24 horas, para obtener el intermedio sulfonilado (IV) que no necesita ser aislado y puede utilizarse directamente en la siguiente etapa ii); ii) la segunda etapa consiste en una cloración de (IV), para lo cual, sobre dicho intermedio (IV) se añade lentamente

cloruro de tionilo a una temperatura comprendida entre -5°C y +30°C, seguido de calentamiento a una temperatura comprendida entre 20°C y 50°C, durante un periodo de tiempo comprendido entre 2 y 24 horas, para obtener el intermedio (V) resultante, que se aisla, por ejemplo, por adición de la mezcla de reacción a una mezcla agua/hielo en donde el intermedio (V) precipita, y se filtra; y iii) la tercera etapa consiste en la formación de la sulfonamida (VI) para lo cual se añade el intermedio (V) a una mezcla de THF/amoníaco acuoso, a una temperatura comprendida entre-5°C y +10°C, seguido de neutralización de la mezcla de reacción, eliminación del disolvente orgánico y aislamiento de (VI) por métodos convencionales, por ejemplo, por filtración.

La última etapa del procedimiento de la invención [etapa c)] comprende la eliminación del grupo protector del nitrógeno para obtener (I). Esta reacción depende del grupo protector presente en (VI). Para los grupos protectores amidas, carbamatos o sulfonamidas, esta reacción se lleva a cabo en medio ácido mineral, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico o ácido perclórico, en agua o en un disolvente orgánico prótico, tal como ácido acético, y a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente (15°C-25°C) y la temperatura de reflujo del medio. El producto, como base libre, se aisla por neutralización del ácido y extracción en un disolvente organic, por ejemplo acetato de etilo. En caso de protección con un grupo bencilo, este puede eliminarse por hidrogenación catalítica usando un catalizador tal como Níquel Raney, Pd sobre carbono, etc.

Una característica adicional del procedimiento de la invención, y que supone una ventaja del mismo, es que puede utilizarse una estereoquímica definida del material de partida

(II) puesto que se ha observado que dicha configuración no se altera durante el procedimiento sintético. Así, por ejemplo, si se parte de la mezcla racémica de trans-4- (N-alquilamino)-5,6- dihidro-6-alquil-4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7, 7-dióxido (compuesto (II) trans racémico, R1 = alquilo Cl-5) se obtiene la mezcla racémica de trans-4- (N-alquilamino)-5, 6-dihidro-6-alquil- 4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7, 7-dióxido (compuesto (I) trans racémico ; R1 = alquilo Ci-5) sin obtenerse cantidades apreciables del isómero cis. En caso de que se parta de (4S- trans)-4- (N-alquilamino)-5, 6-dihidro-6-alquil-4H-tieno- (2, 3-b)- tiopiran-7, 7-dióxido (compuesto (II) trans enantiómero S, S, R1 = alquilo C1-5) o bien de (4S)-4-(N-alquilamino)-5, 6-dihidro-4H- tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7,7-dióxido (compuesto (II) enantiómero S, R1 = H) se obtienen respectivamente (4S-trans)-4- (N- <BR> <BR> alquilamino)-5, 6-dihidro-6-alquil-4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-2-.. sulfonamida-7, 7-dióxido (compuesto (I) trans enantiómero S, S; R1 = alquilo CI-5) o bien (4S)-4- (N-alquilamino)-5, 6-dihidro-4H- tieno- (2, 3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7, 7-dióxido (compuesto (I) enantiómero S; R1 = H) sin obtenerse cantidades apreciables del isómero c. is ni observarse racemización del centro o los centros quirales.

Dichos materiales de partida quirales, concretamente, los enantiómeros : i) (4S-trans)-4- (N-alquilamino)-5, 6-dihidro-6-alquil-4H- tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7, 7-dióxido (IIa) donde R1a y R2a, independientemente, son alquilo C1-5, y ii) (4S)-4- (N-alquilamino)-5, 6-dihidro-4H-tieno- (2, 3-b) tiopiran-7, 7-dióxido (IIb)

donde Rib es H, y Rzb es alquilo C1-5, forman parte de la presente invención y constituyen un objeto adicional de la misma. Dichos enantiómeros pueden obtenerse a partir de sus mezclas racémicas por técnicas convencionales de resolución de isómeros ópticos, por ejemplo, por precipitación con un ácido ópticamente activo o bien por resolución enzimática. Ejemplos ilustrativos de dichos materiales de partida qui. rales (IIa) y (IIb) incluyen al (4S-trans)-4- (N- etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil-4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-'7, 7- dióxido, y al (4S)-4- (N-isobutilamino)-5, 6-dihidro-4H-tieno- (2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido.

Por tanto, en otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la síntesis enantioselectiva de un enantiómero de un 4- (N-alquilamino)-5, 6-dihidro-4H-tieno- (2, 3- b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (I), a partir del 4- (N- alquilamino)-5, 6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido correspondiente con la estereoquímica adecuada, que comprende la protección del grupo alquilamino, la introducción del grupo sulfonamida y la liberación del grupo protector.

En una realización particular, la invención proporciona un procedimiento para la síntesis enantioselectiva de un (4S)-4- (N-

alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno- (2,3-b)-tiopiran-2- sulfonamida-7, 7-dióxido [compuesto (I), enantiómero 4S], a partir del correspondiente (4S)-4- (N-alquilamino)-5, 6-dihidro- 4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7, 7-dióxido [compuesto (IIb)] que comprende la protección del grupo alquilamino, la introducción del grupo sulfonamida y la liberación del grupo protector mediante las etapas a), b) y c) previamente mencionadas en relación con el procedimiento general de la invención. Una aplicación concreta de esta alternativa conduce a la síntesis enantioselectiva de la Sezolamida a través de los intermedios quirales correspondientes.

En otra realización particular, la invención proporciona un procedimiento para la síntesis enantioselectiva de (4S- trans)-4- (N-alquilamino)-5, 6-dihidro-6-alquil-4H-tieno- (2, 3-b)- tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido [compuesto (I) en el que R1 es alquilo C1-5, la isomería geométrica es trans, y la quiralidad es 4S y 6S], a partir del correspondiente (4S-trans)-4-(N- alquilamino)-5,6-dihidro-6-alquil-4H-tieno- (2,3-b)-tiopiran-7,7- dióxido [compuesto (IIa)], que comprende la protección del grupo alquilamino, la introducción del grupo sulfonamida y la liberation del grupo protector median. te las etapas a), , b) y c) previamente mencionadas en relación con el procedimiento general de la invención. Una aplicación concreta de esta alternativa conduce a la síntesis enantioselectiva de la Dorzolamida, a través de los correspondientes intermedios diastereómeros y quirales.

Los intermedios de fórmula general (III), (IV), (V) y (VI), sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas forman parte de la invención y constituyen un objeto adicional de la misma. Ejemplos ilustrativos de dichos intermedios incluyen a los siguientes compuestos : Intermedios de fórmula (III) : 4- (N-acetil-N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil-4H-tieno-

(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas ; y 4- (N-acetil-N-isobutilamino)-5, 6-dihidro-4H-tieno- (2, 3-b)- tiopiran-7,7-dióxido, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas.

Intermedios de fórmula (IV) : ácido 4- (N-acetil-N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil-4H- tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7, 7-dióxido 2-sulfónico, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas ; y ácido 4- (N-acetil-N-isobutilamino)-5, 6-dihidro-4H-tieno- (2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido 2-sulfónico, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas.

Intermedios de fórmula (V) : cloruro del ácido 4-(N-acetil-N-etilamino)-5,6-dihidro-6- metil-4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7, 7-dióxido 2-sulfónico, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas ; y cloruro del ácido 4- (N-acetil-N-isobutilamino)-5, 6-di- hidro-4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7, 7-dióxido 2-sulfónico, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas.

Intermedios de fórmula (VI) : 4- (N-acetil-N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil-4H-tieno-

(2,3-b)-tiopiran-7, 7-dióxido 2-sulfonamida, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isomericas ; y 4- (N-acetil-N-isobutilamino)-5, 6-dihidro-4H-tieno- (2, 3-b)- tiopiran-7, 7-dióxido 2-sulfonamida, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.

EJEMPLO 1 Trans-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-(2, 3-b)- tiopiran-7,7-dióxido Sobre una disolución de 4-(N-acetamido)-5, 6-dihidro-6- metil-4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7,7-dióxido, (26 g, 0,1 mol) en tetrahidrofurano (320 ml), enfriada entre 0-5°C, se adicionan 26 ml (0,2 moles) de trifluoruro de boroeterato 2 M en disolución de tetrahidrofurano. Tras la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente, y se adiciona borohidruro sódico (7,7 g, 0,2 moles). La mezcla se mantiene a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se vierte sobre una disolución de ácido clorhídrico 4 N., Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y seguidamente se ajusta el pH a 8 con hidróxido sódico. El bruto se extrae 3 veces con acetato de etilo, y los extractos orgánicos se reúnen, se secan y concentran a sequedad.

El bruto se cromatografía en gel de silice utilizando como disolvente una mezcla THF/Et3N (50/3), rindiendo 12 g (49%) del

producto del título.

'H RMN (CDC13, 300 MHz) : 8 1,08 (t, 3H), 1,43 (d, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3, 89 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,51 (d, 1H,); 13C RMN (CDCl3, 300 MHz) : 10,7,15,2,34,9,41,9, 51,0,52,1,127,1,130,5,135,3,145,4.

EJEMPLO 2 4- (N-isobutilamino)-5, 6-dihidro-4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7,7- dióxido Sobre una disolución de 4- (N-isobutirilamino)-5, 6-dihidro- 4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7,7-dióxido, (5 g, 0,018 moles) en tetrahidrofurano (30 ml), enfriada entre 0-5°C, se adicionan 15 ml (0,036 moles) de complejo diborano dimetilsulfuro en disolución de tetrahidrofurano 2 M. Tras la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El bruto se neutraliza con agua y seguidamente se concentra a vacío hasta* aceite espeso. Se adiciona una disolución de ácido clorhídrico 4 N y se mantiene a temperatura ambiente durante 1 hora. Se ajusta el pH a 8 con hidróxido sódico y el bruto se extrae 3 veces con acetato de etilo; los extractos orgánicos se reúnen, se secan y concentran a sequedad. El bruto se cromatografía en gel de silice utilizando como disolvente una mezcla CH2Cl2/MeOH (94/6), rindiendo 2,3 g (49%) del producto del título.

'H RMN (CDC13, 300 MHz) : 5 7,46 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 1,11 (d, 6H); 13C RMN (CDC13, 300 MHz) : 146,0,135,4,130,1, 129,0,127,0,54,4,52,1,49,2,28,4,27,3,20,3,20,2.

EJEMPLO 3 (4S-trans)-4- (N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil-4H-tieno- (2, 3-b)- tiopiran-7, 7-dióxido Etapa A : Preparación de la sal (-)-tartárica Una mezcla racémica de trans-4- (N-etilamino)-5, 6-dihidro- 6-metil-4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7, 7-dióxido (5 g, 0,022 moles), en isopropanol/agua (100/2) (100 ml), se calienta hasta disolución. En caliente se adiciona ácido (-)-di-p-tolil- tartaric (3,6 g, 0,01 mol), y se deja enfriar lentamente.

Cuando alcanza la temperatura ambiente, el sólido resultante se filtra, obteniéndose 4,6 g de sal.

El sólido se suspende de nuevo en 96 ml de mezcla hidroalcohólica, se calienta a reflujo y se enfría a temperatura ambiente, obteniéndose 3,3 g de producto. La operación se repite por tercera vez, rindiendo 2,9 g de sal tartaric.

Etapa B : Liberación de la amina La sal tartárica obtenida en la Etapa A se suspende en agua y se ajusta el pH a 8. La mezcla se extrae 3 veces con acetato de etilo, y los extractos orgánicos se juntan, secan y concentran a sequedad, obteniéndose 0,75 g (15%) del producto del título con un poder rotatorio de [a] D =-90° (c=1, metanol).

'H RMN (CDC13, 300 MHz) 1, 08 (t, 3H), 1,43 (d, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,51 (d, 1H) ; 13C RMN (CDCl3, 300 MHz) : 10,7,15,2,34,9,41,9, 51,0,52,1,127,1,130,5,135,3,145,4.

EJEMPLO 4 Obtención de aminosulfonas N-protegidas (III) Ejemplo 4a (4S-trans)-4- (N-acetil-N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil-4H- tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7, 7-dióxido

A una disolución de (4S-trans)-4-(N-etilamino)-5, 6- dihidro-6-metil-4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7,7-dióxido (12 g, 0,048 moles) y trietilamina (14,8 ml, 1,06 moles) en tetrahidrofurano bajo atmósfera de nitrógeno, se adiciona gota a gota una disolución de cloruro de acetilo (3,68 ml, 0,052 moles) en tetrahidrofurano. Finalizada la adición se mantiene 15 minutos a temperatura ambiente y se adiciona una disolución saturada de bicarbonato hasta neutralizar el medio. Se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos se secan y se concentran a sequedad para dar 12 g (88%) del producto del título, con un poder rotatorio de [a] D =-100° (c=1, metanol).

'H RMN (CDC13, 300 MHz) : 8 1, 15 (t, 3H), 1,52 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,60 (d, 1H) ; 13C RMN (CDC13,300 MHz) : 12,1,15,9,21,5,32,6,40,3,46,9,55,9, 126,6,130,4,134,8,142,5,1'75,1.

Ejemplo 4b Trans-4- (N-propanoil-N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil-4H- tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7,7'-dióxido Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4a, a

partir de 2 g (0,008 moles) de trans-4- (N-etilamino)-5, 6- dihidro-6-metil-4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7,7-dióxido, 25 ml de cloruro de metileno, 1,4 ml (0,010 moles) de trietilamina y 1,28 ml (0,010 moles) de anhídrido propiónico. Se obtienen 2,1 g (87%) del producto del título.

'H RMN (CDC13, 300 MHz) : 8 1, 10 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 2,40 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,60 (d, 1H) Ejemplo 4c Trans-4- (N- (2-cloroacetil)-N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil- 4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7,7-dióxido Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4a, a partir de 2 g (0,008 moles) de trans-4- (N-etilamino)-5, 6- dihidro-6-metil-4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7,7-dióxido, 25 ml de cloruro de metileno, 0,66 ml (0,008 moles) de piridina y 0,65 ml (0,008 moles) de cloruro de acetilo. Se obtienen 1,6 g (62%) del producto del título.

'-H RMN (CDC13, 300 MHz) : 8 1,20 (t, 3H), 1,55 (m, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 5,85 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7, 65 (d, 1H) Ejemplo 4d Trans-4- (N-benzoil-N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil-4H-tieno- (2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido

Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4a, a partir de 2 g (0,008 moles) de trans-4- (N-etilamino)-5, 6- <BR> <BR> <BR> di. hid. ro-6-metil-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido, 25 ml de cloruro de metileno, 0,66 ml (0,008 moles) de piridina y 0,95 ml (0,008 moles) de cloruro de acetilo. Se obtiene un aceite que se purifica por cromatografía en gel de silice utilizando una mezcla heptano/acetato de etilo (10/20), obteniéndose 1,8 g (67%) del producto del título.

H RMN (CDC13, 300 MHz) : 6 1,20 (t, 3H), 1,52 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,60 (d, 1H) EJEMPLO 5 4- (N-acetil-N-isobutilamino)-5, 6-dihidro-4H-tieno- (2, 3-b)- tiopiran-7,7-dióxido Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4a, a

partir de 4 g (0,015 moles) de 4- (N-isobutilamino)-5, 6-dihidro- 4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7,7-dióxido, 5,1 ml (0,037 moles) de trietilamina y 1,4 ml (0,02 moles) de cloruro de acetilo. Se obtienen 3,8 g (80%) del producto del título.

'H RMN (CDC13, 300 MHz) : 5 7,53 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,48 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,11 (d, 6H) ; 13C RMN (CDC13, 300 MHz) : 171,6, 143,5,135,5,130,8,126,2,51,9,28,3,26,7,22,4,20,1.

EJEMPLO 6 Obtención de intermedios sulfonamidados N-protegidos (VI) Ejemplo 6a (4S-trans)-4- (N-acetil-N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil-4H- tieno- (2, 3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido Etapa A : Preparación del cloruro de ácido Se adicionan 4 g (0,013 moles) de (4S-trans)-4- (N-acetil- N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno- (2,3-b)-tiopiran-7,7- dióxido sobre 7,4 ml (0,11 moles) de ácido clorosulfónico enfriado a 0°C. Finalizada la adición se calienta a 50°C durante 12 h, y a continuación se enfría de nuevo a 0°C. Sobre la disolución se gotea lentamente cloruro de tionilo (7,42 ml, 0,1 mol). De nuevo se calienta la mezcla a 50°C durante 12 h. El bruto se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre una mezcla de agua/hielo, obteniéndose un sólido rosace, que se filtra e incorpora inmediatamente al siguiente paso de síntesis.

Etapa B : Obtención de la sulfonamida A una mezcla de tetrahidrofurano (25 ml) y amoníaco 15% (5 ml), enfriada a 0°C se le adiciona lentamente el sólido obtenido en la Etapa A. Finalizada la adición se mantiene con agitación hasta disolución total. El bruto se lleva a sequedad y se cromatografía en gel de silice utilizando como disolvente una mezcla CH2Cl2/MeOH (50/3,5), obteniéndose 2,3 g (47%) del producto del título, con un poder rotatorio de [a] D =-80° (c=1, metanol).

'H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : # 1, 14 (t, 3H), 1,41 (d, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 5,21 (1H, m), 7,24 (s, 1H), 8,02 (s, 2H); 13C RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : 11,6,15,2,21,9, 32,4,42,7,55,4,62,2,128,4,136,2,144,6,149,4,170,3.

Ejemplo 6b Trans-4-(N-propanoil-N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil-4H- tieno- (2, 3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7, 7-dióxido Etapa A : Preparación del cloruro de ácido Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6a (Etapa A), a partir de 2,15 g (0,0075 moles) de trans-4- (N-- propanoil-N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno- (2,3-b)- tiopiran-7, 7-dióxido, 4,1 ml (0,06 moles) de ácido clorosulfónico, y 4,1 ml (0,055 moles) de cloruro de tionilo, rindiendo un sólido color rosa que se incorpora inmediatamente

al siguiente paso de reaccción.

Etapa B : Obtención de la sulfonamida Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6a (Etapa B), a partir del cloruro de ácido aislado en el paso anterior, 15 ml de tetrahidrofurano, y 5 ml de amoníaco al 20%.

Se obtienen 2,2 g de bruto que se cromatografían en gel de silice utilizando como disolvente una mezcla CH2C12/MeOH (50/3), obteniéndose 1,9 g (69%) del producto del título.

'H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : # 1, 05 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 2,43 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 5,21 (1H, m), 7,20 (s, 1H), 8,05 (s, 2H) Ejemplo 6c <BR> <BR> <BR> Trans-4- (N- (2-cloroacetil)-N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil- 4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido Etapa A : Preparación del cloruro de ácido Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6a (Etapa A), a partir de 1,6 g (0,0053 moles) de trans-4- (N- (2- cloroacetil)-N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno- (2,3-b)- tiopiran-7,7-dióxido, 3 ml (0,044 moles) de ácido cloro- sulfónico, y 3 ml (0,040 moles) de cloruro de tionilo, rindiendo un sólido color rosa que se incorpora inmediatamente al siguiente paso de reacción.

Etapa B : Obtención de la sulfonamida Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6a (Etapa B), a partir del cloruro de ácido aislado en el paso

anterior, 7,5 ml de tetrahidrofurano, y 4 ml de amoníaco al 20%. Se obtienen 2,2 g de bruto que se cromatografían en gel de silice utilizando como disolvente una mezcla CH2Cl2/MeOH (95/5), obteniéndose 1,18 g (58%) del producto del título.

Ejemplo 6d Trans-4- (N-benzoil-N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil-4H-tieno- (2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7, 7-dióxido Etapa A : Preparación del cloruro de ácido Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6a (Etapa A), a partir de 1,2 g (0,0035 moles) de trans-4- (N-- benzoil-N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil-4H-tieno- (2, 3-b)- tiopiran-7, 7-dióxido, 3 ml (0,044 moles) de ácido cloro- sulfónico, y 3 ml (0,040 moles) de cloruro de tionilo, rindiendo : un sólido color rosa que se incorpora inmediatamente al siguiente paso de reacción.

Etapa B : Obtención de la sulfonamida Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6a (Etapa B), a partir del cloruro de ácido aislado en el paso anterior, 7,5 ml de tetrahidrofurano, y 4 ml de amoniaco al 20%.

Se obtienen 2,2 g de bruto que se cromatografían en gel de sílice utilizando como disolvente una mezcla CH2Cl2/MeOH (50/2), obteniéndose 1,05 g (72%) del producto del título.

EJEMPLO 7 4-(N-acetil-N-isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2, 3-b)- tiopiran-2-sulfonamida-7, 7-dióxido

Etapa A : Preparación del cloruro de ácido Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6a (Etapa A), a partir de 2 g (0,0064 moles) de 4- (N-acetil-N- isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno- (2,3-b)-tiopiran-7,7- 7-dióxido, 4/1 mol (0,06 moles) de ácido clorosulfónico, y 4,1 ml (0,055 moles) de cloruro de tionilo, rindiendo un sólido color rosa claro que se incorpora inmediatamente al siguiente paso de reacción.

Etapa B : Obtención de la sulfonamida Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo o 6a (Etapa B), a partir del cloruro de ácido aislado en la Etapa A, 15 ml de tetrahidrofurano, y 5 ml de amoníaco al 20%. Se obtienen 2,2 g de bruto que se cromatografían en gel de sílice utilizando como disolvente una mezcla CH2Cl2/MeOH (47/3) obteniéndose 1,35 g (54%) del producto del titulo. @ 'H RMN (CDC13, 300 MHz) : 8 8,05 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,00 (d, 6H) ; 13C RMN (CDC13, 300 MHz) : 170,3,148,6,145,7,136,3,127,7,62,0,27,6,25,8, 25,5, 22,5,20,0,19,5.

EJEMPLO 8 Obtención de compuestos (I) en los que R1 es metilo Ejemplo 8a (4S-trans)-4- (N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno- (2, 3- b)-tiopiran-2-sulfonamida-7, 7-dióxido

Se disuelve 1 g (0,0027 moles) de (4S-trans)-4- (N-acetil- N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno- (2,3-b)-tiopiran-2- sulfonamida-7, 7-dióxido, en 16 ml de una mezcla metanol/ácido clorhídrico 36% (1/1). La disolución se calienta a reflujo durante 72 h. Se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre agua y se neutraliza con una disolución de bicarbonato saturada.

Se extrae 3 veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas se reúnen, se secan y concentran a sequedad. El residuo se cromatografía en gel de silice utilizando como disolvente una" mezcla THF/Et3N (50/2), obteniéndose 0,55 g (66%) del producto del título, con un poder rotatorio de [a] D = -32° (c=1, metanol).

'H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ; 1, 28 (t, 3H), 1,37 (d, 3H), 2, (m,.

1H), 2,80 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3, 19 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,69 (1H, m), 8,01 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 9,60 (m, 1H), 9,89 (m, 1H) ; 13C RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : 9,9,11,1,30,6,40,7,49,1, 51,5,54,5,130,7,137,3,141,8,149,6.

Ejemplo 8b Trans-4-(N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil-4H-tieLo-(2,3-b)- tiopiran-2-sulfonamida-7, 7-dióxido Se prepara siguien. do el procedimiento del Ejemplo 8a, a partir de 0,25 g (0,0015 moles) de 4- (N-propionil-N- isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno- (2,3-b)-tiopiran-7,7- dióxido. El bruto se cromatografía en gel de silice utilizando como disolvente una mezcla THF/Et3N (50/2), obteniéndose 0,09 g

(40%) del producto del título.

Ejemplo 8c Trans-4- (N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil-4H-tieno- (2, 3-b)- tiopiran-2-sulfonamida-7, 7-dióxido Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8a, a partir de 0,25 g (0,0006 moles) de 4- (N- (2-cloroacetil)-N- isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno- (2,3-b)-tiopiran-7,7- dióxido. El bruto se cromatografía en gel de silice utilizando como disolvente una mezcla THF/Et3N (50/2), obteniéndose 0,08 g (38%) del producto del título.

Ejemplo 8d Trans-4- (N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil-4H-tieno- (2, 3-b)- tiopiran-2-sulfonamida-7, 7-dióxido Se prepara. siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8a, a partir r de 0,25 g (0, 0006 moles) de 4-(N-benzoil-N-isobutilamino)-5,6- dihidro-4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-7,7-dióxido. El bruto se cromatografía en gel de silice utilizando como disolvente una mezcla THF/Et3N (50/2), obteniéndose 0,07 g (35%) del producto del título.

EJEMPLO 9 4- (N-isobutilamino)-5, 6-dihidro-4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-2- sulfonamida-7, 7-dióxido Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8a, a partir de 0,6 g (0,0015 moles) de 4- (N-acetil-N-isobutilamino)- 5,6-dihidro-4H-tieno- 3-b)-tiopiran-7, 7-dióxido. El bruto se cromatografía en gel de silice utilizando com disolvente una

mezcla THF/Et3N (50/2), obteniéndose 0,28 g (52%) de producto del título.

EJEMPLO10 Hidrocloruro de (4S-trans)-4-(N-etilamino)-5, 6-dihidro-6-metil- 4H-tieno- (2, 3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido So e disuelven 0,55 g (0,0017 moles) de (4S-trans)-4~ (N- etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno- (2,3-b)-tiopiran-2- sulfonamida-7, 7-dióxido en 25 ml de acetato de etilo, y se ajusta el pH a 1 con ácido clorhídriço. El bruto se concentra a sequedad obteniéndose 0,62 g (95%) del producto del título con un poder rotatorio de [a] D =-8, 3° (c=l, metanol).

EJEMPLO 11 Hidrocloruro de 4-(N-isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3- b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10 a partir de 0,28 g (8x10-4 moles) de 4- (N-acetil-N-isobutilamino)- <BR> <BR> <BR> 5j6-dihidro-4H-tieno-(2, 3-b)-tiopiran-7, 7-dióxido, obteniéndose 0,28 g (91%) del producto del título.