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Title:
METHOD FOR OBTAINING A POLYMERIC BLEND OF CAESALPINIA PULCHERRIMA GALACTOMANNAN AND COCONUT WATER POWDER, POLYMERIC BLEND AND USE OF THE POLYMERIC BLEND AS A PHARMACEUTICAL OR COSMETIC PRODUCT
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2019/119097
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention describes a method for obtaining a polymeric blend of Caesalpinia pulcherrima galactomannan and coconut water powder (ACP). In addition, the present invention describes the polymeric blend obtained by means of the method, and more specifically this blend comprises Caesalpinia pulcherrima galactomannan, coconut water, preservative and, optionally, a plasticizer. Furthermore, the use of the polymeric blend as a pharmaceutical or cosmetic product is described and, more specifically, the use of the blend for preparing a pharmaceutical product for treating osteoradionecrosis (ORN). The present invention pertains to the fields of biotechnology and pharmacy, and more precisely the present invention pertains to the field of preparations for medical and odontological purposes.

Inventors:
SANTOS, Eliardo Silveira (Rua Francisco Xerez, 581 – Apt. 1100, -035 Fortaleza, 60810-035, BR)
DE SOUSA, Felipe Domingos (Rua Saturno, 151 – Apt. 14, -560 Fortaleza, 60422-560, BR)
MOREIRA, Ana Cristina De Oliveira Monteiro (Rua Aécio Cabral, 300 - Casa 700, -480 Fortaleza, 60135-480, BR)
MOREIRA, Renato Azevedo (Rua Aécio Cabral, 300 - Casa 700, -480 Fortaleza, 60135-480, BR)
NUNES, José Ferreira (Rua Pedro Rufino, 100 – Apt. 702-C, -100 Fortaleza, 60175-100, BR)
SALGUEIRO, Cristiane Clemente De Mello (Av. Barão de Studart, 1000 – Apt. 402, -001 Fortaleza, 60120-001, BR)
Application Number:
BR2018/050472
Publication Date:
June 27, 2019
Filing Date:
December 20, 2018
Export Citation:
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Assignee:
FUNDAÇÃO EDSON QUEIROZ (Av Washington Soares, 1321, -905 Fortaleza, 60811-905, BR)
ACP PESQUISA, DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃO LTDA - ME (Av. Dr. Silas Munguba, 1700 Campus do Itaperi, -242 Fortaleza, 60714-242, BR)
FUNDAÇÃO UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ FUNECE (Av. Dr. Silas Munguba, 1700, -903 Fortaleza, 60714-903, BR)
International Classes:
A61K36/48; A61K8/73; A61K31/736; A61K36/889; A61L15/28; A61P17/02; A61P31/00; C08B37/14; A61K131/00
Foreign References:
BRPI0505920A2007-10-02
BR102014033126A22016-08-02
Other References:
SANTOS, E. S.: "Avaliação do efeito de biofilmes de galactomanana e agua de coco no tratamento da Osteorradionecrose de cabeça e pescoço", TESE (DOUTORADO EM BIOTECNOLOGIA, 2014, Fortaleza, pages 212
MAGALHAES, M. S. F.: "Avaliação do efeito do Dersani® e da agua de coco liofilizada no modelo cutâneo de cicatrização por segunda intenção em ratos wistar", TESE (DOUTORADO EM CIRURGIA), 2007, Fortaleza, pages 178 f, XP055620335
VASCONCELOS, M. S.: "Hidrogel cicatrizante a partir de hemiceluloses vegetais de Caesalpinea pulcherrima e proteinas laticiferas de Calotropis procera", TESE (DOUTORADO EM BIOQUIMICA), 29 March 2017 (2017-03-29), Fortaleza, pages 139f, XP055620344
PEREZ, S. B. ET AL.: "Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw. A proposal for conservative treatment", MED ORAL PATOL ORAL CIR BUCAL, vol. 13, no. 12, 2008, pages E770 - 3, XP055620355
RADENAHMAD, N. ET AL.: "Young coconut juice can accelerate the healing process of cutaneous wounds", BMC COMPLEMENT ALTERN MED, vol. 12, no. 252, 2012, pages 10, XP021135925
Attorney, Agent or Firm:
REMER VILLAÇA & NOGUEIRA ASSESSORIA E CONSULTORIA DE PROPRIEDADE INTELECTUAL S/S (Rua Padre João Manuel, 755 - 9º Andar - cj. 92Cerqueira César, -001 São Paulo, 01411-001, BR)
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Claims:
Reivindicações

1 . Processo de obtenção de blenda polimérica de galactomanana de Caesalpinia pulcherrima e água de coco em pó caracterizado por compreender as seguintes etapas de:

a) Homogeneização dos componentes da solução filmogênica;

b) Centrifugação da solução filmogênica;

c) Adição de conservantes à solução filmogênica;

d) Evaporação do solvente; e,

em que a solução filmogênica compreende a mistura da matriz de galactomanna e água de coco em pó (ACP) em água destilada.

2. Processo de obtenção de blenda polimérica, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado pela água de coco em pó estar entre 100 a 300% em relação à matriz de galactomanana de C. pulcherrima .

3. Processo de obtenção de blenda, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelas concentrações dos componentes estarem na faixa de pelo menos 1 % de galactomanana, entre 1 e 3% de água de coco em pó, entre 0,01 e 0,1 % de cetrimida e água destilada em quantidade suficiente para completar 100% da solução homogeneizada.

4. Processo de obtenção de blenda polimérica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pela etapa (a) ocorrer em água destilada com auxílio de um agitador em hélice com velocidade de 500 a 2000 RPM por um período de 1 a 2 horas.

5. Processo de obtenção de blenda polimérica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela etapa (b) ocorrer a uma faixa de temperatura de 25 a 27 QC e de 8000 a 10.000 x g por um período de 30 a 60 minutos.

6. Processo de obtenção de blenda polimérica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado o dito conservante adicionado na etapa (c) ser brometo de cetil trimetil amónio 0,1 %.

7. Processo para obtenção de blenda polimérica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pela solução filmogênica ser vertida em placas de Petri e o solvente ser evaporado na etapa (d) em estufa de aquecimento ou liofilizadores sob temperaturas de 55 a 65°C por um período de 12 a 24h.

8. Blenda polimérica caracterizada por ser obtida a partir do processo de obtenção de blenda polimérica de galactomanana de Caesalpinia pulcherrima e água de coco em pó, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

9. Blenda polimérica, conforme definida na reivindicação 8, caracterizada por compreender :

- De 25 a 75 % em peso de Galactomanana de Caesalpinia pulcherrima;

- De 50 a 75% em peso de água de coco em pó (ACP);

- De 0,05 a 0,1 % em peso de conservante; e

- opcionalmente, um plastificante.

10. Blenda polimérica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo conservante ser brometo de cetil amónio e o plastificante opcional ser glicerol.

1 1. Uso da blenda polimérica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado por ser como um produto farmacêutico ou cosmético.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo dito produto farmacêutico ou cosmético ser um cicatrizante.

13. Uso da blenda polimérica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado por ser para preparação de um produto farmacêutico para tratar osteorradionecrose.

Description:
Relatório Descritivo de Patente de Invenção

PROCESSO DE OBTENÇÃO DE BLENDA POLIMÉRICA DE GALACTOMANANA DE CAESALPINIA PULCHERRIMA E ÁGUA DE COCO EM PÓ, BLENDA

POLIMÉRICA E USO DE BLENDA POLIMÉRICA COMO PRODUTO FARMACÊUTICO OU COSMÉTICO

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção descreve uma blenda polimérica que compreende galactomanana de Caesalpinia pucherrima, água de coco em pó (ACP), um conservante e, opcionalmente, um plastificante. A presente invenção se situa nos campos da biotecnologia, farmácia, mais precisamente, a presente invenção se situa no campo de preparações para finalidades médicas e odontológicas.

Antecedentes da Invenção

[0002] Atualmente existe uma demanda por alternativas para tratamento de osteorradionecrose, principalmente no que diz respeito à cicatrização. Pacientes portadores de osteorradionecrose (ORN) nos seus diferentes estágios nos ossos maxilares, principalmente na mandíbula, tanto com exposição intra como extraoral, que compromete, respectivamente, mucosa e pele necessitam de tratamentos específicos.

[0003] Pacientes portadores de osteorradionecrose (ORN) dos maxilares apresentam em geral perda do tecido cutâneo e/ou da mucosa de revestimento da boca que progride até a consequente exposição do tecido ósseo necrótico após um período mínimo, em geral de três a seis meses, mas que pode surgir depois do tratamento em tempo indeterminado podendo levar a complicações tanto bucais quanto de seu estado geral, por ser esta região comprometida, um meio propicio para proliferação de alguns tipos de bactérias, fungos e vírus, tendo como consequência aumento da debilidade física, repercussões sistémicas, redução na qualidade de vida e até interrupções no tratamento antineoplásico. Consequentemente, os pacientes apresentam perdas de tecidos adjacentes, tanto duro, como mole, dentro e ou fora da boca, comunicando-se com o meio externo, através de fistula que compromete o tecido cutâneo, sendo esta forma mais agravante, devido a presença constante de micro-organismos do meio bucal, os quais prejudicam a cicatrização.

[0004] A ORN dos maxilares apresenta-se lentamente e suas formas de tratamento mais enfatizadas são cirúrgica, radioterapia, antibioticoterapia e oxigenoterapia hiperbárica (OHB), visto que a hipóxia tecidual é o fator primordial do seu desenvolvimento.

[0005] Apesar dos bons resultados no tratamento paliativo ou curativo de neoplasias malignas em região de cabeça e pescoço, infelizmente vários efeitos colaterais induzidos pela radioterapia (RT) podem manifestar-se durante o tratamento, ou tardiamente, após sua realização destacando-se no primeiro caso, a hiperemia e a morte celular, e como exemplos de efeitos tardios ocorrência de fibrose, hipovascularização, trombose e hipocelularidade, destaca-se que a gravidade das complicações varia de acordo com quantidade de radiação administrada, campo de irradiação, hábitos do paciente, preparo odontológico recebido e grau de conscientização prévia ao tratamento radioterápico, além do tempo decorrido desde o término da RT. A radioterapia apesar de apresentar a vantagem de preservar a estrutura dos tecidos, acarreta em inúmeras reações adversas que se manifestam na cavidade bucal. Na mucosa bucal, além de causar mudanças histofisiológicas, pode propiciar o desenvolvimento de alterações estruturais e funcionais dos tecidos de suporte, incluindo glândulas salivares e ossos. Da mesma forma, a pele localizada no campo irradiado poderá sofrer alterações como descamação, formação de bolhas, eritema, necrose, como também dor e ardência nos casos mais severos.

[0006] O uso de antibioticoterapia sistémica é controverso, tendo em vista que o índice de antibiótico que atinge o local da ferida irradiada é muito pequeno devido à baixa vascularização no local irradiado e consequente redução na tensão de oxigénio abaixo de 30 mm Hg dificultando a função antimicrobiana do antibiótico. A explicação decorre de que a eficácia dos linfócitos na eliminação de bactérias ocorre normalmente, apenas quando há demanda suficiente de oxigénio acarreta a impossibilidade dos linfócitos polimorfos nucleados eliminarem bactérias.

[0007] Dentre os tratamentos propostos, a OHB vem sendo indicada com grande frequência, consistindo-se na presença do paciente em uma câmera, onde este respira oxigénio em alta pressão atmosférica, produzindo maior concentração deste elemento nos tecidos, melhorando a cicatrização da área afetada, devendo ser utilizada como um coadjuvante do tratamento cirúrgico, induzindo intensa angiogênese da região afetada pelo aumento da oxigenização, devendo ser ressaltado que este procedimento pelas próprias características de utilização, tais como de disponibilidade do equipamento e equipes qualificadas para seu uso, bem como altos custos quanto ao seu emprego, dificilmente pode ter sua indicação para a maioria dos pacientes acometidos.

[0008] O papel do oxigénio na homeostase normal tecidual e na cicatrização de feridas é fundamental para manter ou restaurar a integridade tanto dos tecidos moles como duros. A síntese de colágeno, a formação óssea, a atividade bactericida dos leucócitos, e deposição de matriz por neoangiogênese, estão sob o efeito de citocinas fisiológicas e tensões de oxigénio em tecidos. A OHB se constitui na única modalidade conhecida que pode reverter as alterações de radiação em tecidos prejudicados através da geração de gradientes de oxigénio entre os tecidos normais e irradiados, sendo que o efeito cumulativo da OHB restaura a celularidade e vascularização do tecido irradiado para cerca de 70 a 80% do normal. Essas melhoras apoiam favoravelmente qualquer tentativa de tratamento cirúrgico da O RN e eventualmente a reconstrução óssea.

[0009] A exposição óssea causada pela osteorradionecrose é geralmente acompanhada de outros sinais e sintomas clínicos, como por exemplo, fístulas orais e/ou cutâneas, trismos, drenagem de secreção purulenta, dor, desconforto, dificuldades mastigatórias e fraturas patológicas. Trata-se da manifestação de maior gravidade resultante da RT em que o sítio anatômico mais acometido é a mandíbula, devido ao fato de esta apresentar uma estrutura óssea mais compacta e densa e um aporte menor de fluxo sanguíneo em relação à maxila.

[0010] O tratamento radioterápico destrói as células tumorais e sempre causa a morte de células sadias, sendo estas alterações oriundas da ação da radiação ionizante do tecido ósseo que ensejam o desenvolvimento da ORN, considerada a mais grave complicação da RT na região de cabeça e pescoço. A maioria dos pacientes submetidos à RT recebe uma dose total de 50-70 Gy como dose curativa.

[0011] A radiação do osso resulta em danos irreparáveis aos osteócitos e ao sistema microvascular e o osso afetado torna-se hipóxido, hipocelular e hipovascularizado e altas doses de radiação em extensos campos que irão incluir a cavidade bucal, maxila, mandíbula e glândulas salivares frequentemente resultam em diversas reações indesejadas, tais como hipossalivação com redução das células de defesa presentes na saliva e aumento da redução do número de osteoblastos em relação aos osteoclastos.

[0012] O processo de cicatrização se inicia imediatamente após a ocorrência de uma lesão para que o tecido lesionado seja substituído por um tecido conjuntivo vascularizado, o que irá promover o reestabelecimento da homeostase tecidual e assim, os eventos que desencadeiam a cicatrização são intercedidos e sustentados por mediadores bioquímicos, descritos em diferentes fases, que correspondem aos principais episódios observados em determinado período de tempo.

[0013] O tratamento sempre é demorado e de alto custo, justificando a procura de uma opção terapêutica de fácil uso e de menor custo sem prejuízo da excelência do tratamento de qualidade em que o paciente poderá fazer o curativo o que contribuirá na elevação da sua autoestima, tendo em vista que houve um resultado cicatricial rápido e com melhora satisfatória do paciente, proporcionando a regressão dos exsudatos locais e do processo de cicatrização.

[0014] Na busca pelo estado da técnica em literaturas científica e patentária, foram encontrados os seguintes documentos que tratam sobre o tema:

[0015] O documento não patentário intitulado “Filmes Biodegradáveis de Galactomana: Uso na conservação de frutos” é uma Tese de doutorado, apresentada em 2012, por Ed. Carlos Morais dos Santos, que se refere à obtenção de filmes biodegradáveis de galactomanana a partir de sementes de Caesalpinia pulcherrina. Por outro lado, diferentemente da presente invenção, a tese visa a obtenção de um filme biodegradável que é utilizado como um filme de revestimento para melhorar a conservação de frutas. Desse modo, a tese não descreve nem sugere sobre a produção e utilização de blendas poliméricas como revela a presente invenção.

[0016] O documento não patentário intitulado“Galactomanana de sementes de Caesalpinia ferrea var. ferrea: estrutura, modificação química e caracterização de propriedades” é uma dissertação de mestrado, apresentada por Clayton Fernandes de Souza em 2014, que se refere à extração e caracterização do biopolímero (GMPF) a partir das sementes da espécie Caesalpinea Ferrea Var. Ferrea. No tópico 1.3 e 1.3.1 é feita uma explanação da galactomananas e suas propriedades químicas e bioquímicas, também, é descrito que as galactomananas são polissacarídeos comumente encontrados no endosperma das sementes de algumas leguminosas, podendo ser encontrados, portanto a partir da Caesalpinia pulcherrina. A dissertação, difere- se da presente invenção por descrever sementes da Caesalpinia Ferrea Var. Ferrea. Além disso, tal como o documento anterior, a dissertação não descreve nem sugere sobre a produção e utilização de blendas poliméricas como revela a presente invenção.

[0017] O documento não patentário “Galactomananas de sementes de espécies brasileiras: otimização da extração, caracterização físico-química e por espalhamento de luz” é uma dissertação de mestrado, apresentada por Marina de Oliveira Salvalaggio em 2010, que tem como objetivo avaliar os processos diretos e sequenciais na extração de galactomananas de sementes de plantas. O processo não revela a extração a partir de sementes de plantas do gênero Caesalpinea. Ainda, embora a dissertação de Clayton Fernandes de Souza, em 2014, descreva que as galactomananas são polissacarídeos comumente encontrados no endosperma das sementes de algumas leguminosas, o documento não descreve nem sugere sobre a produção e utilização de blendas poliméricas como revela a presente invenção.

[0018] O documento não patentário intitulado“ Rheological characterization of galactomannans extracted from seeds of Caesalpinia pulcherrima’’ é um estudo descrito por Nilima A. Thombre e Paraag S. Gide em 2013, que se refere às propriedades físicos químicas e a reologia de uma goma obtida da Caesalpinia pulcherrina. Ainda o estudo revela um método de extração, purificação por precipitação, utilizando álcool, para a obtenção do objeto de estudo (CP gum). O documento não descreve nem sugere sobre a produção e utilização de blendas poliméricas como revela a presente invenção.

[0019] O documento BR10 2013 006970 descreve sobre o desenvolvimento de materiais plásticos biodegradáveis, obtidos através de um delineamento de mistura de hemiceluloses endospérmicas, álcool polivínilico e glicerol. O documento não descreve nem sugere sobre a produção e utilização de blendas poliméricas como revela a presente invenção.

[0020] Dessa forma, a inventividade da presente invenção é reforçada pelo fato que não há relatos sobre um processo de produção de blendas poliméricas com os mesmos ingredientes que a presente invenção para a preparação de filmes biodegradáveis com a mesma finalidade que a aqui descrito.

[0021] O documento PI0505920-8 é uma patente que usa a água de coco em pó (ACP) em uma composição farmacêutica para a obtenção de melhorias no processo de cicatrização de feridas. No documento, é revelado que para o tratamento de feridas, a água de coco em pó aparece como uma alternativa, por ser um material bioativo; ainda, que a ACP não apresenta efeitos colaterais. Entretanto, embora o documento descreva sobre as vantagens da utilização da água de coco, não descreve ou sugere sobre a combinação dos ingredientes aqui revelados para a preparação de blendas poliméricas biodegradáveis. Tão pouco, descreve os processos descritos na presente invenção para obter as ditas blendas poliméricas, assim como, a blenda polimérica não é aplicada da mesma forma que a presente invenção .

[0022] Assim, do que se depreende da literatura pesquisada, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos da presente invenção, de forma que a solução aqui proposta possui novidade e atividade inventiva frente ao estado da técnica.

Sumário da Invenção

[0023] Dessa forma, a presente invenção tem por objetivo resolver os problemas constantes no estado da técnica a partir do processo de obtenção de uma blenda polimérica de galactomanana de Caesalpinia pulcherrima, e água de coco em pó (ACP), cuja blenda obtida é útil como um produto farmacêutico ou cosmético, mais especificamente, um produto farmacêutico ou cosmético cicatrizante. Adicionalmente, a blenda polimérica obtida é útil para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento de osteorradionecrose (ORN), nos seus diferentes estágios nos ossos maxilares, principalmente mandíbula.

[0024] Ao fazer uso da blenda polimérica à base de água de coco em pó (ACP) associada à galactomanana de C. pulcherrima como cicatrizante em pacientes portadores de ORN nos seus diferentes estágios nos ossos maxilares, principalmente na mandíbula, tanto com exposição intra como extraoral, comprometendo respectivamente mucosa e pele, a presente invenção apresenta resultado cicatricial rápido e com melhora satisfatória do paciente, proporcionando a regressão dos exsudatos locais e no processo de cicatrização. [0025] O baixo custo da blenda polimérica cicatrizante e a sua facilidade de aplicação, associado à melhora e rapidez significativa na resposta ao tratamento, demonstram sua viabilidade mercadológica.

[0026] A presente invenção tem como conceitos inventivos os seguintes objetos:

[0027] A presente invenção apresenta como primeiro objeto um processo de obtenção de blenda polimérica de galactomanana de Caesalpinia pulcherrima e água de coco em pó que compreende as seguintes etapas:

a) Homogeneização dos componentes da solução filmogênica;

b) Centrifugação da solução filmogênica;

c) Adição de conservantes à solução filmogênica;

d) Evaporação do solvente; e,

em que a solução filmogênica compreende a mistura da matriz de galactomanna e água de coco em pó (ACP) em água destilada.

[0028] A presente invenção apresenta como segundo objeto uma blenda polimérica obtida a partir do processo de obtenção de blenda polimérica de galactomanana de Caesalpinia pulcherrima e água de coco em pó.

[0029] A presente invenção apresenta como terceiro objeto uma blenda polimérica conforme definida no segundo objeto que compreende:

- De 25 a 75 % em peso de Galactomanana de Caesalpinia pulcherrima;

- De 50 a 75% em peso de água de coco em pó (ACP);

- De 0,05 a 0,1 % em peso de conservante; e

- Opcionalmente, um plastificante.

A presente invenção apresenta como quarto objeto o uso da blenda polimérica, conforme definida no segundo ou no terceiro objeto, como um produto farmacêutico ou cosmético.

[0030] A presente invenção apresenta como quinto objeto o uso da blenda polimérica, conforme definida no segundo ou no terceiro objeto para a preparação de um produto farmacêutico para tratar osteorradionecrose.

[0031] Este e outros objetos da invenção serão imediatamente valorizados pelos versados na arte e serão descritos detalhadamente a seguir.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção descreve uma blenda polimérica que compreende galactomanana de Caesalpinia pulcherrima, água de coco em pó, um conservante e, opcionalmente, um plastificante, seu processo de obtenção e seu uso como produto farmacêutico ou cosmético, especificamente como um cicatrizante. Adicionalmente, blenda polimérica pode ser usada para preparação de um produto farmacêutico para tratar osteorradionecrose (ORN) nos seus diferentes estágios nos ossos maxilares, principalmente na mandíbula, além de outras aplicações farmacêuticas e cosméticas.

[0032] Para obtenção da blenda polimérica, a galactomanana é dissolvida em água destilada, adicionada de água de coco em pó (ACP) e quando distribuídas em superfícies, tem o solvente evaporado a 60 °C em estufas de aquecimento. As blendas poliméricas formadas são capazes de serem esterilizadas sob luz UV e com características estruturais de interesse da indústria farmacêutica para o tratamento da ORN.

[0033] A água de coco em pó (ACP) compreendida na blenda polimérica cicatrizante está em uma faixa de 100% a 300% em peso em relação à matriz de galactomanana. E, é utilizada em uma faixa 50% a 75% em relação ao peso total.

[0034] Em um primeiro objeto, a presente invenção apresenta um processo de obtenção de blenda polimérica de galactomanana de Caesalpinia pulcherrima e água de coco em pó que compreende as seguintes etapas:

a) Homogeneização dos componentes da solução filmogênica;

b) Centrifugação da solução filmogênica;

c) Adição de conservantes à solução filmogênica;

d) Evaporação do solvente; e,

em que a solução filmogênica compreende a mistura da matriz de galactomanna e água de coco em pó (ACP) em água destilada. [0035] Em uma concretização, a água de coco em pó está entre 100 a 300% em relação à matriz de galactomanana de C. pulcherrima .

[0036] Em uma concretização, as concentrações dos componentes estarem na faixa de pelo menos 1 % de galactomanana, entre 1 e 3% de água de coco em pó, entre 0,01 e 0,1 % de cetrimida e água destilada em quantidade suficiente para completar 100% da solução homogeneizada.

[0037] Em uma concretização, a etapa (a) ocorre em água destilada com auxílio de um agitador em hélice com velocidade de 500 a 2000 RPM por um período de 1 a 2 horas.

[0038] Em uma concretização, a etapa (b) ocorre a uma faixa de temperatura de 25 a 27 Q C e de 8000 a 10.000 x g por um período de 30 a 60 minutos.

[0039] Em uma concretização, o dito conservante adicionado na etapa (c) é brometo de cetil trimetil amónio 0,1 %.

[0040] Em uma concretização, a solução filmogênica é vertida em placas de Petri e o solvente é evaporado na etapa (d) em estufa de aquecimento ou liofilizadores sob temperaturas de 55 a 65°C por um período de 12 a 24h.

[0041] Em um segundo objeto, a presente invenção apresenta uma blenda polimérica obtida a partir do processo de obtenção de blenda polimérica de galactomanana de Caesalpinia pulcherrima e água de coco em pó.

[0042] Em um terceiro objeto, a presente invenção apresenta uma blenda polimérica conforme definida no segundo objeto que compreende:

- De 25 a 75 % em peso de Galactomanana de Caesalpinia pulcherrima;

- De 50 a 75% em peso de água de coco em pó (ACP);

- De 0,05 a 0,1 % em peso de conservante; e

- Opcionalmente, um plastificante.

[0043] Em uma concretização, o conservante é brometo de cetil amónio e o plastificante opcional é glicerol.

[0044] Em um quarto objeto a presente invenção apresenta o uso da blenda polimérica conforme definida no segundo ou terceiro objeto como um produto farmacêutico ou cosmético. [0045] Em uma concretização, o produto farmacêutico ou cosmético é um cicatrizante.

[0046] Em um quinto objeto a presente invenção apresenta, o uso da blenda polimérica conforme definida no segundo ou terceiro objeto para a preparação de um produto farmacêutico para tratar osteorradionecrose.

[0047] Na presente invenção a galactomanana pode ser melhor entendida como uma hemicelulose vegetal composta por moléculas de manose unidas por ligações b(1 -4) em uma cadeia principal e ramificações de galactose ligadas a(1 -6).

[0048] Na presente invenção, a blenda polimérica pode ser melhor entendida como uma conglomeração de bactérias ou outros microrganismos aderidos em uma matriz de substâncias poliméricas extracelulares.

[0049] A blenda polimérica obtida na presente invenção, apresenta microfissuras causadas pela ACP na matriz, tornando sua superfície altamente permeável ao vapor de água e gases, fator importante para a pele e mucosa lesada em processo de cicatrização. Além de ser um polímero biodegradável, autorizado pelo Food and Drug Administration para uso em alimentos, é facilmente absorvido pela pele, sem necessidade de troca da bandagem quando sobre a ferida.

[0050] A presente invenção é vantajosa por resultar em um avanço no manejo clínico do paciente portador de ORN dos maxilares e estruturas circunvizinhas. Além disso, é uma opção terapêutica de fácil uso e de menor custo em que o paciente poderá fazer o curativo o que contribuirá na elevação da sua autoestima e não acarretará em prejuízos ao tratamento.

Exemplos

[0051] Os exemplos aqui mostrados têm o intuito somente de exemplificar uma das inúmeras maneiras de se realizar a invenção, contudo, sem limitar o escopo da mesma.

Exemplo 1. Processo de obtenção da blenda polimérica

Obtenção da galactomanana de Caesaloinia oulcherrima [0052] Preferencialmente, a galactomanana da presente invenção é obtida através das sementes de Caesalpinia pulcherrima, uma vez que a espécie apresenta rendimento médio de 27% em relação à massa seca de sementes e média de produção das mesmas com seis meses após plantio.

[0053] A galactomana de Caesalpinia pulcherrima foi obtida pelo processo descrito a seguir:

[0054] Inicialmente, as sementes de C. pulcherrima foram coletadas e retiradas de suas vagens, limpas e estocadas. Em seguida, foram fragmentadas em moinho de lâminas. Posteriormente, os endospermas foram separados e aquecidos durante em uma solução etanólica 66% (v/v) por 20 minutos, para inativação das enzimas presentes. Finalizado o aquecimento, os endospermas das sementes de C. pulcherrima; foram lavados sucessivamente com água destilada e as sementes foram intumescidas em água em uma proporção de 1 :10 (m:v) por 12h a 4°C.

[0055] Após o período de 12h, o material obtido é homogeneizado e filtrado em filtro de nylon seguindo uma precipitação em etanol da solução obtida dos endospermas das sementes na proporção 1 :3 (extrato bruto:etanol).

[0056] O precipitado obtido é lavado sucessivas vezes em acetona e deixado secar em fluxo de ar frio, obtendo-se a galactomanana. Após secagem, a galactomanana é triturada e passada em peneira 40 mesh para estocagem e posterior utilização.

[0057] Por fim, em uma etapa opcional, a galactomanana pode ser identificada, por dados como: nitrogénio total, onde este é associado ao teor de proteínas na amostra; massa molar, determinada por cromatografia de exclusão molecular; parâmetros viscosimétricos; e determinação da razão monossacarídica por cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas.

[0058] Em um experimento a galactomanana apresentou rendimento em relação à massa seca de sementes de 21 ,33% e 0,13% de proteínas. Foram encontrados valores médios de viscosidade intrínseca em torno de 9,64 dl/g, massa molar 1 ,34 x 107 g/mol e razão 4:1 (manose: galactose).

Obtenção da Blenda polimérica

[0059] As blendas poliméricas foram obtidas no Laboratório de Produtos Naturais da Universidade de Fortaleza, blendas poliméricas de ACP em matriz de galactomanana de C. pulcherrima (ACP-501 ). Adicionalmente, a tabela 1 abaixo, descreve a composição da água de coco em pó.

Tabela 1 - composição da água de coco em pó, estabelecidos mediante análises em laboratórios de referência certificados pela ANVISA e INMETRO (ITAL e CQA, Campinas-SP, 2010).

[0060] Na elaboração dos filmes de ACP-501 , um delineamento de composto central (DCCR) foi utilizado a fim de se estudar a influência da água de coco em pó na matriz de galactomanana de C. pulcherrima e encontrar as melhores formulações para aplicações. Valores entre 100 e 300% de ACP em relação à matriz em base seca foram utilizados, usando glicerol como plastificante.

[0061] Para obtenção da blenda polimérica, a galactomanana a 1 % (matriz) é dissolvida em água destilada, adicionada de água de coco em pó (ACP) na faixa de 1 a 3%, formando uma solução filmogênica.

[0062] Inicialmente, a galactomanana e a água de coco em pó (APC) são homogeneizadas, em água destilada, por processos de agitação mecânica em qualquer equipamento que promova a mistura dos componentes. Nesta concretização, a agitação foi realizada pelo auxilio de um agitador com hélice a uma velocidade de rotação de 2000 rpm por 2 horas.

[0063] A solução filmogênica obtida foi centrifugada a uma temperatura de, 25°C , 10000 x g por 30 minutos, para remoção de partículas insolúveis.

[0064] Em seguida, é adicionado um conservante, para manter a conservação contra agentes biológicos compreendido na blenda polimérica. Nessa concretização foi adicionado a solução filmogênica brometo de cetil trimetil 0,1 %, Entretanto, para concretização da presente invenção, conservantes diferentes podem ser utilizados, de maneira não limitativa, contanto que não haja reação com nenhum dos componentes da blenda.

[0065] Após a adição do conservante, o material é vertido em placas, como por exemplo, plásticas de Petri, e o solvente evaporado em estufa a 60°C por 24h. Alternativamente, podem ser utilizados liofilizadores para evaporação.

[0066] As blendas formadas são capazes de serem esterilizadas sob luz UV e com características estruturais de interesse da indústria farmacêutica para o tratamento da ORN.

[0067] Dessa forma, são obtidas blendas poliméricas com os seguintes componentes e proporções, conforme descrito na tabela 2: Tabela 2- composição da blenda polimérica cicatrizante

_ Componente _ Concentração % (m/m)

Galactomanana 25 a 75

Água de Coco em pó (ACP) 50 a 75

Conservante 0,05 a 0,1

[0068]Adicionalmente, a blenda polimérica ainda pode, opcionalmente, conter outros componentes tais como: plastificantes, tais como o glicerol.

[0069] A formulação contendo 300% de ACP em matriz de galactomanana com ausência de plastificante foi selecionada para aplicação e caracterizações físico-químicas foram determinadas.

[0070] A blenda polimérica apresentou microfissuras causadas pela ACP na matriz, tornando sua superfície altamente permeável ao vapor de água e gases, uma característica importante para a pele e mucosa lesada em processo de cicatrização.

Exemplo 2 - Estudo Clínico Fase sobre a eficácia do blenda polimérica

ACP-501.

[0071] O experimento consistiu na realização de dois estudos, um retrospectivo e o outro prospectivo.

[0072] Os estudos foram desenvolvidos no Hospital Geral de Fortaleza (HGF) da Secretaria de Saúde do Ceará, da rede do Sistema Único de Saúde (SUS), que possui 525 leitos divididos em diferentes especialidades tais como: Clínica Médica, Cirúrgica Geral, Traumato-Ortopedia, Cirurgia e Traumatologia Buco Maxilo Facial, Endocrinologia, Reumatologia, Gastroenterologia, Nefrologia, Neurologia, Hematologia, Cirurgia Vascular, Urologia, dentre outras, prestando assistência a nível terciário.

[0073] O Serviço de Cirurgia e Traumatologia Buco Maxilo Facial (SCTBMF) do Setor de Odontologia, dispõe de atendimento em nível ambulatorial e de internamento hospitalar, oferecendo assistência a pacientes com sequelas de fraturas faciais, alterações de desenvolvimento da face, atenção aos portadores de cistos e tumores do complexo maxilofacial e de sequelas consequentes dos tratamentos de RT para o CA de cabeça e pescoço, e que dentre estas estão as ORNs.

[0074] Particularmente no que diz respeito ao citado acima, o SCTBMF, é referência no Ceará, para o atendimento destas manifestações, existindo inclusive o termo de compromisso firmado com os principais serviços que tratam o CA de cabeça e pescoço no Estado, de encaminhamento a pacientes para realização destes estudos.

[0075] Todos os pacientes foram submetidos a exame radiográfico pré, trans e pós- terapia, tipo panorâmico da face (ortopantomografia) além de biopsia incisional ao iniciar tratamento para comprovação do diagnóstico de ORN através da leitura histológica.

[0076] O primeiro estudo do tipo qualitativo, descritivo, analítico e retrospectivo, realizado através de dados obtidos dos prontuários de 28 pacientes portadores de ORN, alguns deles com atendimento no Serviço de Cirurgia e Traumatologia Buco Maxilo Facial do Setor de Odontologia (SETOD) do FIGF desde junho de 2004, os quais foram coletados e agrupados em uma ficha para obtenção e registro de informações. Neste estudo retrospectivo foi avaliada a incidência dos fatores que foram usados no estudo prospectivo a fim de melhor planejamento dos detalhes da alocação de grupos experimentais.

[0077] O estudo retrospectivo teve dois grupos sendo grupo (I) de Curados; e grupo (II) de Não Curados.

[0078] Com uso ou não de OFIB, sendo subdivididos em: Vivos; Óbitos; Abandono do tratamento. Estes valores podem ser melhor visualizados na tabela 3 abaixo:

Tabela 3. Número de pacientes avaliados no estudo retrospectivo.

[0079] O segundo estudo foi prospectivo, experimental do tipo ensaio clínico fase II. Desde o início do tratamento a conduta realizada seguiu protocolo que constava de anamnese, exame físico do paciente, solicitação de relatório de encaminhamento anexado a declaração do tipo de lesão e da dosagem de radiação recebida, coleta de secreção e solicitação de cultura e antibiograma quando existiu evidência de processo infeccioso, curetagem de tecido amorfo, e biopsia para comprovação do diagnóstico de ORN. Quanto ao número de sessões de OHB solicitadas o mínimo foi de 30, sendo aumentada conforme a gravidade e a resposta à terapia.

[0080] A população-alvo foi composta de todos os pacientes com diagnóstico de ORN por tratamento do CA de cabeça e pescoço que já eram assistidos no HGF ou que venham a ser referenciados ao mesmo.

[0081] A intervenção foi a utilização da blenda polimérica produzida com água de coco em pó e galactomanana (ACP-501 ) sobre os ossos maxilares acometidos de ORN, sendo que os resultados foram mensurados através da melhora clínica dos tecidos moles e do aspecto imaginológico das estruturas ósseas em tratamento. Os 10 (dez) pacientes foram divididos, sendo que cada grupo constou de cinco pacientes (Tabela 4).

Grupo 1 : tratamento convencional + OHB (controle);

Tabela 4: Número de pacientes avaliados no estudo prospectivo.

[0082] Os pacientes compareceram semanalmente e depois quinzenalmente, conforme a evolução do tratamento para acompanhamento e aplicação de blenda polimérica.

[0083] As blendas poliméricas eram estéreis e foram observados visualmente pelo pesquisador se não havia presença de fungos, sendo acondicionados em placas tipo Petri de material plástico até o momento de sua aplicação no paciente.

[0084] Dada a cronicidade do processo e a longa duração do tratamento, foi incluído no estudo os pacientes que já estavam em tratamento tendo a devida cautela para avaliar a inclusão de cada um deles, inclusive no que diz respeito aos requisitos da ética.

[0085] Assim, para o estudo prospectivo, a amostra foi composta na medida do possível por estes pacientes citados acima e que já estavam em tratamento e pelos que foram encaminhados ao Serviço com diagnóstico comprovado de ORN, entre 01/05/2013 a 31/08/2013, período este destinado ao tratamento a que foram submetidos.

[0086] Os critérios de inclusão utilizados foram:

a) Idade a partir de 18 anos e se menor ter o consentimento do responsável; Vale ressaltar que na amostra não houve pacientes menores e isto se justifica inclusive porque, na maioria dos caos, o CA de cabeça e pescoço atinge paciente com idade superior a 30 anos; b) Ser portador de osteorradionecrose nos maxilares;

c) Estar em tratamento convencional no Serviço ou estar por iniciá-lo; d) Assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

[0087] Todos pacientes foram orientados quanto à troca do curativo, intra e extrabucal, sendo que para os que fizerem uso da blenda polimérica na ferida, constou de aposição de cera óssea esterilizada do tipo laminar para proteção do blenda polimérica, o qual permaneceu em contato direto com o osso.

[0088] Para o tratamento utilizando-se a blenda polimérica ACP-501 foram avaliados uma melhora maior e mais rápida no processo de cicatrização, conforme o tempo e medida do tamanho da exposição óssea a cada retorno semanal inicialmente e depois quinzenalmente, bem como da presença ou não de exsudato purulento, na perspectiva de análise de acordo com as seguintes hipóteses:

[0089] Hipótese HO: O tratamento experimental não é melhor que o convencional.

[0090] Hipótese H1 : O tratamento experimental é melhor que o convencional.

[0091] Ressaltando que o controle foi o tratamento sem uso da blenda polimérica, ou seja, o uso da blenda polimérica ACP-501 , o tratamento experimental, sendo que o tratamento controle constou de limpeza sistemática da ferida com remoção de qualquer corpo estranho no local e que pudesse vir a interferir no processo de cicatrização, realizada através de irrigação com solução de iodopovidine e soro fisiológico a 0,9%.

[0092] Quanto ao uso de OHB para todos os pacientes, o protocolo utilizado quanto ao número de sessões realizadas foi de acordo com a gravidade da lesão e o planejamento do tratamento ambulatorial e cirúrgico, estabelecido conforme as seguintes condições tanto para os pacientes submetidos a tratamento convencional como para os que fizeram uso de blenda polimérica: a) Lesões apenas de mucosa, o número de OHB indicada foi de 30 sessões com 20 iniciais e 10 pós-cirurgia se esta estiver indicada a qual se estabeleceu como tratamento central associada à antibioticoterapia, antissépticos bucais, se estendendo o tratamento até a total cicatrização da ferida;

b) Os casos com fistulas oro-cutâneas e/ou necrose óssea em que a cirurgia estivesse indicada, foram a princípio realizadas 30 sessões antes do procedimento e 30 sessões imediatamente no pós-operatório;

c) A extensão do tratamento com mais sessões de OHB foi realizado de acordo com a avaliação de evolução do paciente.

[0093] A avaliação dos resultados da melhora das feridas dos pacientes, em ambos os estudos (retrospectivo e prospectivo), foi baseada em parâmetros de avaliação tais como coloração e tamanho da área da mucosa e óssea na cavidade oral ou na pele da face ulceradas, área de osso exposto, gravidade de inflamação e infecções associadas, presença de fístulas, existência e tamanho de bordos sangrantes, além do tempo de evolução para cicatrização.

[0094] A mensuração da melhora do aspecto clínico e imaginológico das estruturas ósseas em tratamento foi realizada baseada nos parâmetros de avaliação propostos acima. O estudo foi iniciado pelo estudo retrospectivo e parâmetros adicionais foram incluídos a partir deste estudo para utilização no prospectivo. Para avaliação de alguns dos parâmetros propostos foram criadas escalas apropriadas, como por exemplo, para avaliação da gravidade de infecções associadas, é levada em consideração a quantidade de micro- organismos patogênicos, quantidade de material necrótico e inflamação associada.

[0095] Considerando como análise a comparação dos desfechos nos dois grupos estudados, sendo que cada grupo foi analisado de acordo com sua alocação.

[0096] Alguns parâmetros de avaliação não puderam ser incluídos no estudo retrospectivo, mas foram incluídos no prospectivo. Mesmo assim, todos os casos foram fotografados antes e durante a terapia, sendo possível, através de programa de computador, ampliar a fotografia para o tamanho normal do paciente.

[0097] O resultado da terapia foi avaliado por um cirurgião buco maxilo facial não envolvido na aplicação do tratamento que acompanhou o paciente do início ao final do mesmo. Foi realizada comparação entre os desfechos nos dois grupos estudados, sendo que cada grupo foi analisado de acordo com sua alocação nos grupos.

Resultado: Pacientes recebendo OHB + tratamento convencional:

[0098] Paciente 1 - Sexo masculino, 65 anos. Doença base e localização: carcinoma espinocelular em orofaringe e base de língua esquerda; tendo sido submetido a 25 sessões de RT com dose total de 5000 cGy. História da ORN: ocorreu um ano após a cirurgia de enxerto, de forma espontânea, com exposição óssea extra oral em parassínfise e corpo mandibular esquerdo, com secreção de aspecto purulento e fistula; com classificação nível II de ORN, segundo Schwartz e Kagan; referindo como outro tratamento para ORN à antibioticoterapia; fumante durante 30 anos, fumando 30 cigarros comerciais por dia, além de ingestão de álcool durante o fim de semana por 30 anos. Portava diabetes do tipo II. Quanto às arcadas dentárias, portador de arcada dentária parcial inferior e desdentado superior. Foi submetido a 90 sessões de OHB. Relato do Avaliador: No dia 01 observa-se uma pequena área de exposição óssea em região de sínfise de mandíbula e uma pequena fístula na região de corpo de mandíbula sem secreção. No dia 1 17 observa-se o fechamento total da fístula, tecidos de coloração normal e não mais exposição óssea na região de sínfise de mandíbula. Tempo total de tratamento: 1 17 dias corridos. Discussão dos Resultados e Acompanhamento: paciente com ORN em parassínfise e corpo mandibular esquerdo, com exposição óssea extrabucal nas regiões correspondentes da pele. A ORN surgiu um ano após RT, com acentuado comprometimento da pele e exposição externa do osso cortical inferior sem vitalidade, conferindo aspecto desfavorável devido a pouca vascularização óssea na região, além de perda de substância de tecido mole. Aspecto radiográfico não apresenta sequestro ósseo e constata pequena perda da densidade óssea. Tempo anterior de tratamento: 1 176 dias.

[0099] Paciente 2 - Sexo masculino, 49 anos. Doença base e localização: carcinoma espinocelular em assoalho bucal; tendo sido submetido a 33 sessões de RT com dose total de 6600 cGy e seis ciclos de QT. História da ORN: ocorreu sete meses ano após a RT, de forma espontânea, com exposição óssea extra oral em parassínfise mandibular direita, com fístula e sem secreção de aspecto purulento; com classificação nível I de ORN, segundo Schwartz e Kagan; referindo como outro tratamento para ORN à antibioticoterapia; fumante durante 32 anos, fumando 20 cigarros comerciais por dia, além de ingestão diária de álcool por 30 anos. Não portava doenças sistémicas, tais como Diabetes, Lúpus Eritematoso e Líquen Plano. Quanto às arcadas dentárias, portador de arcada dentária desdentada total. Foi submetido a 60 sessões de OHB. Relato do Avaliador: No dia 01 observa-se a presença de um ponto de fístula na região de parassínfise com as bordas avermelhadas e a presença de secreção salivar. No dia 157 não há mais exposição dessa fístula com o fechamento da ferida, contração cicatricial e os tecidos estão com coloração normal da pele. Tempo total de tratamento: 157 dias corridos. Discussão dos Resultados e Acompanhamento: paciente com ORN que surgiu sete meses após RT, em parassínfise mandibular em região de pouca irrigação sanguínea, no lado direito, com exposição intra e extra bucais, com fístula, mas sem evidência de infecção. Aspecto radiográfico constata perda da densidade e de substância óssea alveolar e comprometimento cortical apenas superior. Tempo anterior de tratamento: 413 dias.

[0100] Paciente 3 - Sexo masculino, 69 anos. Doença base e localização: carcinoma espinocelular de língua; tendo sido submetido a 36 sessões de RT com dose total de 7200 cGy. História da ORN: ocorreu logo após a RT, de forma espontânea, com exposição óssea intraoral em parassínfise mandibular direita, com secreção de aspecto purulento e fístula; com classificação nível I de ORN, segundo Schwartz e Kagan; referindo como outro tratamento para ORN à antibioticoterapia; fumante durante 40 anos, fumando 20 cigarros comerciais por dia, além de ingestão diária de álcool por 40 anos. Não portava doenças sistémicas, tais como Diabetes, Lúpus Eritematoso e Líquen Plano. Quanto às arcadas dentárias, portador de arcada dentária desdentada total. Foi submetido a 60 sessões de OHB. Relato do Avaliador: No dia 01 observa-se tecido de granulação na região submandibular lado direito com uma crosta, sem secreção purulenta no lado direito e no lado esquerdo; observa-se a presença de uma fístula com bordas bem avermelhadas, medindo aproximadamente 0,5 cm. No dia 184 não se observa mais a presença de fístula e observa-se a presença de pele com coloração normal. Tempo total de tratamento: 184 dias corridos. Discussão dos Resultados e Acompanhamento: paciente com ORN em parassínfise mandibular lado direito, com exposição extrabucal em área de pouca irrigação sanguínea. ORN imediata após RT. Apresenta evidencia de infecção local. Aspecto radiográfico evidencia áreas mal definidas de radio lucidez e diminuição da densidade óssea com perda de trabeculado e envolvimento das corticais. Tempo anterior de tratamento: 253 dias.

[0101] Paciente 4 - Sexo masculino, 47 anos. Doença base e localização: carcinoma espinocelular de assoalho bucal e rebordo alveolar direito; tendo sido submetido a 30 sessões de RT com dose total de 6200 cGy. História da ORN: ocorreu um ano após a RT, de forma espontânea, com exposição óssea intraoral região de sínfise mandibular, com secreção de aspecto purulento e sem fístula; com classificação nível II de ORN, segundo Schwartz e Kagan; referindo como outro tratamento para ORN à antibioticoterapia; fumante durante um ano, fumando cinco cigarros de fumo preto por dia, além de ingestão de álcool nos finais de semana por um ano e meio. Não portava doenças sistémicas, tais como Diabetes, Lúpus Eritematoso e Líquen Plano. Quanto às arcadas dentárias, portador de arcada dentária parcial superior e desdentado inferior. Foi submetido a 60 sessões de OHB. Relato do Avaliador: No dia 01 observa-se a presença de uma fístula intrabucal com secreção salivar. No dia 132 observa-se a presença dessa fístula com menor diâmetro e a coloração normal da mucosa em volta. Não foi observada mais a presença de secreção no local. Tempo total de tratamento: 132 dias corridos. Discussão dos Resultados e Acompanhamento: paciente com ORN associada a processo infeccioso em corpo e parassínfise mandibular lado direito, com exposição intrabucal de enxerto ósseo. Material de fixação rígido, posteriormente removido, permanecendo os cotos ósseos. Exame radiográfico apresenta área de osteotomia com comprometimento total das corticais. Tempo anterior de tratamento: 161 dias.

[0102] Paciente 5 - Sexo masculino, 67 anos. Doença base e localização: carcinoma espinocelular de assoalho bucal; tendo sido submetido a 33 sessões de RT em 2001 e 30 sessões em 201 1 com dose total de 7000 cGy em cada ano. História da ORN: ocorreu logo após cirurgia, de forma espontânea, com exposição óssea intra e extra oral região de corpo de mandíbula esquerda, com fístula e secreção de aspecto purulento; com classificação nível III de ORN, segundo Schwartz e Kagan; fumante durante 40 anos, fumando 20 cigarros comerciais por dia, além de ingestão de álcool nos finais de semana por 50 anos. Não portava doenças sistémicas, tais como Diabetes, Lúpus Eritematoso e Líquen Plano. Quanto às arcadas dentárias, portador de arcada dentária desdentada total. Foi submetido a 60 sessões de OHB. Relato do Avaliador: Na foto extrabucal do dia 01 observa-se a presença de uma fístula com tecido necrótico de aproximadamente 0,5 cm, com a presença de pele escurecida em volta da lesão. No dia 136 foi observada a presença de exposição óssea na região do corpo mandibular do lado esquerdo; presença de fístula com mais ou menos 2 cm de diâmetro com tecido necrótico ao fundo, sem a presença de secreção purulenta. Na foto intrabucal do dia 01 observa-se uma fístula intrabucal medindo aproximadamente 1 cm sem secreção e no dia 136 foi observada a presença da mesma fístula com aumento de diâmetro, aproximadamente de 2 cm, sem presença de secreção purulenta. Tempo total de tratamento: 136 dias corridos. Discussão dos Resultados e Acompanhamento: paciente com ORN associada a processo infeccioso em corpo e parassínfise mandibular lado direito, com exposição intrabucal de enxerto ósseo. Material de fixação rígido, posteriormente removido, permanecendo os cotos ósseos. Exame radiográfico apresenta área de osteotomia com comprometimento total das corticais. Tempo anterior de tratamento: 70 dias.

Resultados: Pacientes recebendo OHB + tratamento ACP:

[0103] Paciente 1 - Sexo masculino, 60 anos. Doença base e localização: carcinoma espinocelular borda lateral direita de língua; tendo sido submetido a 36 sessões de RT com dose total de 6080 cGy. História da ORN: ocorreu um ano após a RT, de forma espontânea, com exposição óssea intraoral em corpo mandibular direito, com secreção com aspecto purulento e sem fístula; com classificação nível II de ORN, segundo Schwartz e Kagan; referindo como outro tratamento para ORN à antibioticoterapia; fumante durante 22 anos, fumando 15 cigarros comerciais por dia, além de ingestão de álcool duas vezes por semana por 40 anos. Não portava doenças sistémicas, tais como Diabetes, Lúpus Eritematoso e Líquen Plano. Quanto às arcadas dentárias, portador de arcada dentária parcial inferior e superior. Foi submetido a 144 sessões de OHB. Relato do Avaliador: No dia 01 foi observada a presença de exposição óssea com aproximadamente 1 cm, sem secreção purulenta, com bordos da ferida bem avermelhadas. No dia 77 não foi observada mais a exposição óssea nem a presença de secreção purulenta; foram observadas bordas da ferida inicial avermelhada e com tecido de granulação ao fundo. Tempo total de tratamento: 77 dias corridos. Discussão dos Resultados e Acompanhamento: paciente com ORN em corpo mandibular esquerdo, com exposição óssea extrabucal nas regiões correspondentes da pele. A ORN surgiu um ano após RT em localização de pouca vascularização, com comprometimento intrabucal e da pele, com fístula ativa, conferindo aspecto desfavorável para cicatrização devido a pouca vascularização óssea na região, além de perda de substância de tecido mole. Aspecto radiográfico apresenta áreas mal definidas de radio lucidez com perda de trabeculado e destruição total da cortical constando sequestro ósseo e perda da densidade óssea. Tempo de tratamento anterior: 1324 dias.

[0104] Paciente 2 - Sexo masculino, 52 anos. Doença base e localização: carcinoma espinocelular borda lateral esquerda de língua; tendo sido submetido a 30 sessões de RT com dose total de 6000 cGy. História da ORN: ocorreu três anos após a RT, de forma espontânea, com exposição óssea extra oral em corpo mandibular esquerdo, com secreção com aspecto purulento e fístula; com classificação nível III de ORN, segundo Schwartz e Kagan; referindo como outro tratamento para ORN à antibioticoterapia; fumante durante 25 anos, fumando 20 cigarros comerciais por dia, além de ingestão diária de álcool por 25 anos. Não portava doenças sistémicas, tais como Diabetes, Lúpus Eritematoso e Líquen Plano. Quanto às arcadas dentárias, portador desdentado total. Foi submetido a 90 sessões de OHB. Relato do Avaliador: No dia 01 o paciente apresentava, na região submentoniana, área de exposição óssea com discreta secreção purulenta, bordos avermelhados medindo aproximadamente 1 ,5 cm; um pouco mais posterior há um orifício fistuloso de aproximadamente 1 cm, com os bordos levemente avermelhados. No dia 161 foi observado o fechamento da exposição óssea; uma lesão adjacente apresentava diminuição de seu tamanho, aproximadamente 0,5 cm, com bordos pouco avermelhados, mas com aspectos de cicatrização. Tempo total de tratamento: 161 dias corridos. Discussão dos Resultados e Acompanhamento: paciente com ORN em corpo mandibular esquerdo, com exposição óssea extrabucal nas regiões correspondentes da pele. A ORN surgiu espontaneamente três anos após RT em localização de pouca vascularização, com comprometimento intrabucal e da pele, com fístula ativa e de exposição extrabucal na região paramentoniana, além de perda de substância desse tecido mole. Aspecto radiográfico apresenta áreas mal definidas de radio lucidez com perda de trabeculado e comprometimento de ambas corticais constando sequestro ósseo e perda da densidade óssea e zonas de radiopacidade. Tempo anterior de tratamento: 546 dias. [0105] Paciente 3 - Sexo masculino, 55 anos. Doença base e localização: carcinoma espinocelular borda lateral direita de língua e assoalho bucal; tendo sido submetido a 30 sessões de RT com dose total de 6000 cGy. História da ORN: ocorreu três meses após cirurgia por cicatrização inadequada, com exposição óssea intra e extra oral em corpo mandibular direito e região submentoniana, com secreção com aspecto purulento e fístula; com classificação nível II de ORN, segundo Schwartz e Kagan; referindo como outro tratamento para ORN à antibioticoterapia; fumante durante 31 anos, fumando 15 cigarros comerciais por dia, além de ingestão de álcool diariamente por 31 anos. Não portava doenças sistémicas, tais como Diabetes, Lúpus Eritematoso e Líquen Plano. Quanto às arcadas dentárias, portador de arcada dentária desdentada total. Foi submetido a 90 sessões de OHB. Relato do Avaliador: Na foto do dia 01 , na visão extrabucal, região de corpo de mandíbula, observa-se a presença de uma fístula com secreção serosanguinolenta medindo aproximadamente 1 cm. Na foto do dia 1 14 não se observou mais a existência dessa fístula; sem presença de secreção; sem exposição óssea; e com coloração normal dos tecidos. Na foto do dia 93, na visão intrabucal da região posterior do lado direito há uma fístula, sem secreção, de aproximadamente 1 cm. Na foto do dia 1 14, na visão intrabucal da região posterior do lado direito, aparentemente houve o fechamento da fístula e a mucosa apresenta coloração normal com depressão cicatricial no local. Tempo total de tratamento: 1 14 dias corridos. Discussão dos Resultados e Acompanhamento: paciente com ORN que surgiu três meses após RT em parassínfise mandibular lado direito, com exposição óssea intra e extra bucais, acompanhada de quadro de infecção e fístula ativa. Aspecto radiográfico apresenta perda de trabeculado e comprometimento da cortical superior e perda moderada da densidade óssea. Tempo anterior de tratamento: 359 dias.

[0106] Paciente 4 - Sexo masculino, 51 anos. Doença base e localização: carcinoma espinocelular borda lateral direita de língua; tendo sido submetido a 30 sessões de RT com dose total de 6000 cGy. História da ORN: ocorreu logo após segunda cirurgia de enxerto por cicatrização inadequada, com exposição óssea extra oral em corpo mandibular direito e região submentoniana, com secreção de aspecto purulento e fístula; com classificação nível III de ORN, segundo Schwartz e Kagan; referindo como outro tratamento para ORN à antibioticoterapia; fumante durante 25 anos, fumando 20 cigarros comerciais por dia, além de ingestão de álcool diariamente por 30 anos. Não portava doenças sistémicas, tais como Diabetes, Lúpus Eritematoso e Líquen Plano. Quanto às arcadas dentárias, portador de arcada dentária parcial superior e desdentado inferior. Foi submetido a 60 sessões de OHB. Relato do Avaliador: No dia 01 se observa a presença de extensa área de exposição óssea que vai desde a sínfise até o corpo da mandíbula, com área epitelializada e nova exposição óssea na região do ângulo da mandíbula. O paciente foi submetido a um retalho para fechamento de exposição e, no dia 178 se observa na região de sínfise ainda um pouco de exposição óssea com tecido de granulação. Observa-se a presença do retalho ainda no período de cicatrização, na região de ângulo de mandíbula, com extensa área de tecido de granulação no dia 57. Já no dia 178 se observou tecido epitelializado na região de ângulo mandibular sem tecido de granulação e sem secreção purulenta na área. Tempo total de tratamento: 178 dias corridos. Discussão dos Resultados e Acompanhamento: paciente com ORN desde região posterior do corpo mandibular até sínfise no lado direito, com exposição extrabucal de ósseo cortical inferior desvitalizada e quadro infeccioso. Início da ORN após procedimento cirúrgico de enxertia. Aspecto radiográfico sem sequestro ósseo e constata comprometimento cortical total. Grande perda de substância de pele e grande rigidez da mesma, devido à ausência local de tecido adiposo. Tempo anterior de tratamento: 546 dias.

[0107] Paciente 5 - Sexo masculino, 64 anos. Doença base e localização: carcinoma espinocelular borda lateral direita de língua; tendo sido submetido a 30 sessões de RT com dose total de 6000 cGy e QT com seis ciclos. História da ORN: ocorreu um ano após a RT, com exposição óssea intra e extra oral em região submentoniana, com secreção de aspecto purulento e fístula; com classificação nível II de ORN, segundo Schwartz e Kagan; referindo como outro tratamento para ORN à antibioticoterapia; fumante durante 40 anos, fumando 30 cigarros comerciais por dia, além de ingestão de álcool diariamente por 40 anos. Não portava doenças sistémicas, tais como Diabetes, Lúpus Eritematoso e Líquen Plano. Quanto às arcadas dentárias, portador de arcada dentária desdentada total. Foi submetido a 90 sessões de OHB. Relato do Avaliador: No dia 01 , foi observada uma comunicação na região de mento, sem secreção purulenta e com as bordas com coloração normal da pele. No dia 168 se observa a presença ainda de uma fístula com diminuição no seu diâmetro, porém com bordos avermelhados, e bordas adjacentes a fistula estão avermelhados. Na foto intrabucal do dia 01 se observa a presença de exposição óssea e fístula de aproximadamente 0,5 cm com os bordos avermelhados. No dia 168 se observa diminuição do tamanho dessa fístula, sem exposição óssea com coloração normal da mucosa. Tempo total de tratamento: 168 dias corridos. Discussão dos Resultados e Acompanhamento: paciente com ORN intrabucal em parassínfise e ângulo mandibular lado direito e fístula extrabucal submentoniana, apresentando quadro infeccioso. Aspecto radiográfico de áreas mal definidas de radio lucidez e porções de radiopacidade sugerindo sequestros ósseos. Tempo anterior de tratamento: 3229 dias.

[0108] Os versados na arte valorizarão os conhecimentos aqui apresentados e poderão reproduzir a invenção nas modalidades apresentadas e em outras variantes e alternativas, abrangidas pelo escopo das reivindicações a seguir.