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Title:
METHOD FOR OBTAINING POLYSUBSTITUTED PYRROLIDINES WITH HEPATITIS C INHIBITING ACTIVITY
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/121989
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a highly enantioselective method catalysed by small quantities of a chiral complex of cationic silver, which can be used to generate polysubstituted pyrrolidines which give rise to derivatives of substituted prolines following a three-step synthetic sequence. The invention also relates to a broad sampling of chiral complexes of cationic silver and to the use of different substituents in one of the components of the key step of the total synthesis.

Inventors:
NÁJERA DOMINGO, Carmen (Ctra. San Vicente del Raspeig, s/nSan Vicente del Raspeig, Alicante, E-03690, ES)
SANSANO GIL, José Miguel (Ctra. San Vicente del Raspeig, s/nSan Vicente del Raspeig, Alicante, E-03690, ES)
RETAMOSA HERNÁNDEZ, Maria de Gracia (Ctra. San Vicente del Raspeig, s/nSan Vicente del Raspeig, Alicante, E-03690, ES)
Application Number:
ES2009/000179
Publication Date:
October 08, 2009
Filing Date:
April 01, 2009
Export Citation:
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Assignee:
UNIVERSIDAD DE ALICANTE (Ctra. San Vicente del Raspeig, s/nSan Vicente del Raspeig, Alicante, E-03690, ES)
NÁJERA DOMINGO, Carmen (Ctra. San Vicente del Raspeig, s/nSan Vicente del Raspeig, Alicante, E-03690, ES)
SANSANO GIL, José Miguel (Ctra. San Vicente del Raspeig, s/nSan Vicente del Raspeig, Alicante, E-03690, ES)
RETAMOSA HERNÁNDEZ, Maria de Gracia (Ctra. San Vicente del Raspeig, s/nSan Vicente del Raspeig, Alicante, E-03690, ES)
International Classes:
C07F9/6571; C07D207/22; C07F1/10
Domestic Patent References:
WO2007039143A1
WO2006045615A1
Other References:
POLET D. ET AL.: 'Phosphoramidite ligands in iridium-catalyzed allylic substitution' CHEMISTRY A EUROPEAN JOURNAL vol. 12, 2006, pages 3596 - 3609
LONGMIRE J. ET AL.: 'Highly enantioselective Ag(I)-catalyzed [3+2] cycloaddition of azomethine ylides' JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY vol. 124, 2002, pages 13400 - 13401
NAJERA C. ET AL.: 'Diastereoselective 1,3-dipolar cycloaddition reactions between azomethine ylides and chiral acrylates. Synthesis of hepatitis C virus RNA- dependent RNA polymerase inhibitors' EUROPEAN JOURNAL ORGANIC CHEMISTRY 2007, pages 5038 - 5049
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Claims:

REIVINDICACIONES

1. Complejo metálico quiral de fórmula general A:

AgX

(a) (b) caracterizado por Ia coordinación de fosforamidito quiral (a) y de sal de plata catiónica (b); donde:

R 6 es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende un alquilo (Ci-C 6 ), un arilo (C 5 -C 1 4) o un arilalquilo;

R 7 es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende un alquilo (Ci-C 6 ), arilo (C 5 -C 14 ) o arilalquilo;

R 8 es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende alquilo (Ci-C 6 ), alcoxialquilo, (dialquilamino)alquilo (Ci-C 6 ) o arilo;

X se selecciona de Ia lista que comprende fluoruro, acetato, perclorato, trifuorometanosulfonato, tetrafluoroborato, nitrato, hexafluorofosfato o hexafluoroantimoniato; y ( — ) representa un enlace que puede existir o no.

2. Complejo metálico quiral según reivindicación 1 donde el enlace ( — ) existe y cuya fórmula general es (S a )-(lll) o (Ra)-(W):

R 6 a R 8 y X están descritos en Ia reivindicación 1.

3. Complejo metálico quiral según reivindicación 1 , donde el enlace (---) no existe y cuya fórmula general es (S a )-(IV) o (R a )-( IV):

(SaHTV) CiQ-(IV)

R >6 a,, D R8y X están descritos en Ia reivindicación 1.

4. Complejo metálico quiral de fórmula general B:

caracterizado por Ia coordinación de dos equivalentes fosforamidito quiral (a) y un equivalente de sal de plata catiónica (b), donde R 6 a R 8 y X se describen en Ia reivindicación 1.

5. Complejo metálico quiral según reivindicación 4 donde el enlace ( — ) existe y cuya fórmula general es 2(Sa)-( 11 O ° 2(Ka)-(IH):

6. Complejo metálico quiral según reivindicación 4 donde el enlace (--) no existe y cuya fórmula general es 2(S a )-(IV) o 2(R a )-{ IV):

7. Complejo metálico quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 donde R 6 y R 7 son arilalquilos.

8. Complejo metálico quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 donde R 8 es hidrógeno.

9. Complejo metálico quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 donde X es perclorato.

10. Procedimiento para Ia preparación de un complejo metálico según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 que comprende poner en contacto un equivalente de fosforamidito quiral (a) y un equivalente de sal de plata catiónica (b) en presencia de un disolvente orgánico y en ausencia de luz.

11. Procedimiento según reivindicación 10 donde el disolvente orgánico es tolueno y Ia reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.

12. Procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula general (C):

C

que comprende Ia reacción de un ¡minoester de fórmula (V) y un compuesto acrílico de fórmula (Vl) en presencia de un complejo metálico quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

R 3 R^N λ CO 2 R 2 W R4 ° C \= < VI) donde R 2 es un alquilo (C-I-Cθ), R 3 es un alquilo (Ci-C 6 ) o arilalquilo, R 4 es un radical que se selecciona de Ia lista que comprende alcoxi, alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R 5 es heteroarilo.

13. Procedimiento según reivindicación 12 para Ia preparación de un compuesto de fórmula general C con Ia configuración absoluta (2S,4S,5f?) o (2R4R.5S) tal y como se representa en las siguientes fórmulas:

R 2 a R 5 como se han descrito en Ia reivindicación 12.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13 que además comprende Ia adición de cantidades subestequiométricas de una base y donde Ia reacción se lleva a cabo en ausencia de luz y a temperaturas por debajo de los 0 0 C.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 donde R 2 es alquilo (C 1 -C 3 ), R 3 es isobutilo, R 4 es alcoxi y R 5 es tienilo.

16. Procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula general (D):

D donde R 1 es aroílo, y R 2 a R 5 como se han descrito en Ia reivindicación 12.; que comprende Ia reacción de un compuesto de fórmula general C 1 descrito anteriormente, con un cloruro de acriloílo.

17. Procedimiento según reivindicación 16 para Ia preparación de un compuesto de fórmula general D con Ia configuración absoluta (2S,4S,5R) o (2R,4R,5S) tal y como se representa en las siguientes fórmulas:

R 1 a R 5 como se han descrito en Ia reivindicación 16.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17 donde el cloruro de acriloílo es cloruro de 4-trifluorometilbenzoílo.

19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 donde R 1 es 4-(CF 3 )C 6 H 4 C(=O)-, R 2 es alquilo (C 1 -C 3 ), R 3 es ¡sobutilo, R 4 es alcoxi y R 5 es tienilo.

20. Procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula general (E):

E donde R 1 es aroílo, y R 3 y R 5 como se han descrito en Ia reivindicación 16; que comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula general D, como se ha descrito anteriormente, con ácido trifluoroacético seguido de una reacción de hidrólisis del éster en medio básico.

21. Procedimiento según reivindicación 20 para Ia preparación de un compuesto de fórmula general E con Ia configuración absoluta (2S,4S,5R) o (2R,4R,5S) tal y como se representa en las siguientes fórmulas:

R 1 es aroílo, R 3 y R 5 como se han descrito en Ia reivindicación 16.

22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 o 21 donde R 1 es 4-(CF 3 )C 6 H 4 C(=O)-, R 3 es isobutilo y R 5 es tienilo.

Description:

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIóN DE PIRROLID1NAS POLISUSTITUIDAS INHIBIDORAS DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C

La presente invención se refiere a un proceso altamente enantioselectivo catalizado por pequeñas cantidades de un complejo quiral de plata catiónica que permite generar pirrolidinas polisustituidas, las cuales dan lugar a derivados de prolinas sustituidas tras una secuencia sintética de tres pasos. La invención también se refiere a un amplio muestreo de complejos quirales de plata catiónica y a Ia utilización de distintos sustituyentes en uno de los componentes del paso clave de esta síntesis total.

ESTADO DE LATéCNICA ANTERIOR

El virus de Ia hepatitis C, cuya hebra de ARN pertenece a Ia familia Flaviridae, es el mayor agente causante de una infección crónica hepática no encasillada dentro de las hepatitis A y B y que afecta aproximadamente entre un 2% y un 3% de Ia población mundial. Este tipo de infecciones conduce, a menudo, a cirrosis, carcinoma hepatocelular, y fallos del hígado en etapas posteriores. Se ha estimado que, de toda Ia población infectada, un 20%, un 4% pueden desarrollar cirrosis hepática y cáncer de hígado, respectivamente, en Ia década siguiente. La terapia utilizada actualmente, y que más éxitos está cosechando, está basada en Ia combinación del interferón α pegilado con el agente antiviral ribavirina. El 50% de los pacientes sometidos a este tratamiento han sido capaces de combatir eficazmente a este virus, aunque con Ia desventaja de padecer efectos secundarios agudos como anemia, neutropenia, trombocitopenia, dolor muscular y fatiga, cefaleas, alteraciones psiquiátricas, insomnio, alopecia, anorexia, alergias, etc. Por estas razones el desarrollo de nuevas terapias para tratar y combatir esta infección es de importancia capital y en estos momentos Ia intensidad de las investigaciones en este área son un fiel reflejo de toda Ia inversión económica destinada a este fin. Otro inconveniente añadido a este tratamiento es Ia elevada cantidad de fármaco suministrado por kg de peso, Io cual acentúa mucho más estos efectos adversos.

El virus de Ia hepatitis C presenta un genoma, el cual es una mono-hebra de ARN, que codifica a una proteína grande que contiene entre 3010 y 3030 aminoácidos. Esta poliproteína es procesada y proporciona las proteínas estructurales del virus, siendo las denominadas NS2 y NS3 las responsables

de Ia producción de su polimerasa de ARN. Esta polimerasa, vital para Ia replicación del virus, es un enzima que se encuentra muy bien caracterizado y se han identificado los dominios activos que deben ser bloqueados por los inhibidores. De esta manera, los perfiles de estas sustancias inhibidoras pueden ser diseñados e incluso detectar Ia eficacia de éstas frente a posibles mutaciones (F. Pauwels et al., J. Virol. 2007, 81, 6909) (G. L. Warren, et al. Med. Chem. 2006, 49, 5912).

Uno de los mejores y más eficaces inhibidores descubiertos corresponde a Ia familia de pirrolidinas sustituidas como las que se describen en las estructuras generales (I) y (II) (G. Burton, T., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15,

1553). Aunque su nivel de ensayos no se ha realizado todavía en humanos, las pruebas realizadas a ratones infectados proporcionaron resultados espectaculares conociéndose que concentraciones de IC 50 0.3-0.5 μM son muy efectivas contra el virus de Ia hepatitis C.

Hasta ahora todas las síntesis realizadas de las mencionadas estructuras pirrolidínicas se basan en reacciones de cicloadición 1,3 dipolares (C. Nájera, J. M. Sansano, Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 6272) a temperaturas más o menos elevadas utilizando metalo-dipolos derivados de metales alcalinos y metales de transición. En todos los casos los productos obtenidos son mezclas racémicas (M. J. Slater, et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 897) (G. Burton, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1930) o una mezcla de diastereoisómeros en Ia que posteriormente se aisló por separado cada enantiómero aplicando las reacciones de hidrólisis correspondientes (C. Nájera, M. G. Retamosa, J. M. Sansano, A. de Cózar, F. P. Cossío, Eur. J. Org. Chem. 2007, 5038) y en ningún caso se ha documentado hasta ahora una metodología capaz de obtener estos compuestos enantioselectivamente. En las publicaciones o patentes donde se ha precisado aislar cada enantiómero por separado se ha recurrido a Ia técnica de HPLC quiral semi-preparativa o a Ia resolución del racemato empleando el ácido fosfórico derivado del 1 ,1'-binaft-2,2'-ol (D. Haigh, et al, PCT Int. Appl. 2007, WO 2007039143; Chem. Abstr. 2007, 146, 401814), (R. Guidetti, et al, S. A. Smith, PCT Int. Appl. 2006, WO 2006045615; Chem. Abstr. 2006, 144, 433104) y otras.

Este conjunto de moléculas ha representado desde hace unos años una esperanzadora alternativa para frenar el desarrollo del virus de Ia hepatitis C,

sin embargo en los procesos de obtención de los mismos se obtienen mezclas racémicas, o resuelven estos inconvenientes con otras moléculas quirales o bien empleando Ia técnica de HPLC semi-preparativa.

EXPLICACIóN DE LA INVENCIóN

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar complejos de plata catiónica con ligandos del tipo fosforamidito quirales (III) y (IV) y caracterizarlos en Ia medida que sea posible tanto en disolución como en estado sólido.

Así, un primer aspecto de Ia presente invención se refiere a un complejo metálico quiral de fórmula general A:

Complejo A

(a) (b) caracterizado por Ia coordinación de fosforamidito quiral (a) y de sai de plata catiónica (b); donde R 6 es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende un alquilo (Ci-C 6 ), un arilo (C 5 -C1 4 ) o un arilalquilo; R 7 es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende un alquilo (CrC 6 ), arilo (C5-C 14 ) o arilalquilo; R 8 es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende alquilo (CrC 6 ), alcoxialquilo, (dialquilamino)alquilo (CrC 6 ) o arilo; X se selecciona de Ia lista que comprende fluoruro, acetato, perclorato, trifuorometanosulfonato, tetrafluoroborato, nitrato, hexafluorofosfato o hexafluoroantimoniato; y ( — ) representa un enlace que puede existir o no.

Que el enlace ( — ) exista o no, da lugar a un fosforamidito quiral (a) de fórmula general (III) ó (IV):

En una realización preferida el complejo metálico quiral presenta cualquiera de las fórmulas generales siguientes (S a )-(lll) o (R 3 H 111 ) ° (Sa)-(IV) o (f? a )-(IV):

y donde los radicales R ϊ6 « a D R8y X se han definido anteriormente.

Otro aspecto de Ia presente invención se refiere al complejo metálico quiral que presenta Ia fórmula general B:

Complejo B (a) (b)

caracterizado por Ia coordinación de dos equivalentes del fosforamidito quiral (a) y un equivalente de sal de plata catiónica (b); donde R 6 a R 8 y X representan los radicales ya descritos anteriormente.

En una realización preferida el complejo metálico quiral de fórmula general B, presenta cualquiera de las fórmulas generales siguientes 2(S a )-(lll), 2(f? a )-(IH),

y donde los radicales R 6 a R 8 y X se han definido anteriormente.

A partir de ahora, se entenderá por complejo metálico quiral de Ia invención aquellos con estructuras englobadas en cualquiera de las formulas generales A V B.

Así, en una realización más preferida, los complejos metálicos quirales de Ia invención presentan las siguientes particularidades, los radicales R 6 y R 7 son alquilo (CrC 6 ) o arilalquilo y/o R 8 es hidrógeno y/o X es perclorato. Más preferiblemente R 6 y R 7 son un arialquilo de fórmula -CH(Me)Ph, R 8 es hidrógeno y X es perclorato.

Estos complejos se preparan poniendo en contacto un equivalente de fosforamidito quiral (a) y un equivalente de sal de plata catiónica (b) en

presencia de un disolvente orgánico y en ausencia de luz. Más preferiblemente el disolvente orgánico es tolueno y Ia reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.

Estos complejos se utilizan, bajo unas determinadas condiciones, en Ia reacción 1 ,3-dipolar enantioselectiva de iluros de azometino y alquenos electrofílicos. El conjunto de pasos sintéticos optimizados dan lugar a una serie de intermedios y productos finales que comparten las fórmulas generales (I) o

(II):

Donde los radicales R 1 a R 5 puede ser: R 1 un hidrógeno ó un aroílo, R 2 un hidrógeno o un alquilo (Ci-C 6 ), R 3 un alquilo (CrC 6 ) o arilalquilo, R 4 un radical que se selecciona de Ia lista que comprende hidroxi, alcoxi, alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R 5 un heteroarilo.

Los fosforamiditos quirales derivados de 1 ,1'-binaft-2,2'-ol presentan una estructura típica (III) o (IV) con un eje de simetría binario capaz de coordinarse con cationes de plata, procedentes de las correspondientes sales comercialmente asequibles, para dar lugar así a complejos quirales de plata catiónica.

Generalmente, las reacciones de cicloadición son muy atractivas desde el punto de vista de Ia síntesis asimétrica ya que en un mismo paso de reacción se consigue, como máximo, generar cuatro centros estereogénicos con una configuración absoluta determinada. Como una parte de las reacciones de cicloadición, las reacciones de cicloadición 1 ,3-dipolares enantioselectivas tienen lugar a través de metalo-dipolos generados con pequeñas cantidades de base y un ácido de Lewis quiral, que en esta invención será el complejo fosforamidito quiral/plata catiónica. De esta manera, se consiguen procesos altamente enantioselectivos pudiéndose utilizar bajas temperaturas de reacción hasta -60 0 C. Otro dato a tener en cuenta son las restricciones estructurales y

electrónicas de este tipo de transformaciones químicas puesto que una pequeña modificación en cualquiera de estos dos supuestos los resultados pueden variar de una manera extraordinaria. Por ejemplo, no es muy habitual en este tipo de reacciones que los dipolos derivados de aminoácidos distintos a Ia glicina proporcionen buenos rendimientos y elevados excesos enantioméricos.

Como se describe a continuación, Ia invención también se refiere a Ia optimización de Ia reacción 1 ,3-dipolar enantioselectiva de iluros de azometino derivados de iminoésteres (V) con sistemas acrílicos (Vl) catalizada por cantidades subestequiométricas de los citados complejos de plata quirales.

Donde R 2 es un alquilo (Ci-C 6 ), R 3 es un alquilo (CrCe) o arilalquilo, R 4 es un radical que se selecciona de Ia lista que comprende alcoxi, alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R 5 es heteroarilo. El producto así obtenido presenta una conversión muy elevada y un elevado exceso enantiomérico.

Tras purificar Ia pirrolidina intermedia, Ia invención también proporciona un procedimiento con los pasos sintéticos necesarios para obtener los agentes antivirales con estructura (I) ó (II) partiendo de las pirrolidinas enantioméricamente enriquecidas obtenidas en el objeto previo, por medio de la citada reacción de cicloadición, que comprende utilizar adecuadamente dos o tres pasos secuenciales que incluyen una reacción de amidación.

A continuación se distinguirán las pirrolidinas intermedias enantioméricamente puras (I) y (II) de los productos finales antivirales (I) y (II), ya que estas dos estructuras satisfacen ambos tipos de moléculas en distintas etapas de Ia síntesis. Las pirrolidinas intermedias enriquecidas enantioméricamente son compuestos con fórmula general (I) o (II), donde:

R 1 es hidrógeno, R 2 es alquilo (Ci-C 6 ), R 3 es alquilo (Ci-C 6 ) o arilalquilo, R 4 es alcoxi, alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R 5 es heteroarilo, mientras los compuestos antivirales derivados de prolina, enriquecidos enantioméricamente, presentan una fórmula general (I) o (II), donde R 1 es aroílo, R 2 es hidrógeno, R 3

es alquilo (CrC 6 ) o arilalquilo, R 4 es hidroxi, alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R 5 es heteroarilo.

El grupo aroílo, que presentan los compuestos antivirales, puede tener una importancia crucial en la actividad inhibidora del virus de Ia hepatitis C puesto que es Ia parte de Ia molécula que facilita Ia permeabilidad a través de las membranas celulares.

Por todo ello, un tercer aspecto de Ia presente invención se refiere a un procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula general (C):

C que comprende la reacción de un inminoester de fórmula (V) y un compuesto acrílico de fórmula (Vl) en presencia de un complejo metálico quiral de Ia invención.

donde R 2 es un alquilo (CrC 6 ), R 3 es un alquilo (Ci-C 6 ) o arilalquilo, R 4 es un radical que se selecciona de la lista que comprende alcoxi, alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R 5 es heteroarilo.

En una realización preferida, este procedimiento se utiliza para Ia preparación de un compuesto de fórmula general C con Ia configuración absoluta (2S,4S,5R) o (2R,4R,5S) tal y como se representa en las fórmulas C(I) ó C(II):

donde R 2 es un alquilo (CrC 6 ), R 3 es un alquilo (Ci-C 6 ) o arilalquilo, R 4 es un radical que se selecciona de Ia lista que comprende alcoxi, alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R 5 es heteroarilo.

En una realización más preferida el procedimiento además comprende Ia adición de cantidades subestequiométricas de una base y donde Ia reacción se lleva a cabo en ausencia de luz y a temperaturas por debajo de los 0 0 C.

En una realización aún más preferida R 2 es alquilo (Ci-C 3 ), R 3 es isobutilo, R 4 es alcoxi y R 5 es tienilo. Más preferiblemente R 2 es metilo, R 3 es isobutilo, R 4 es terc-butoxi y R 5 es 2-tienilo

De forma concreta, este paso se puede efectuar del siguiente modo: a una mezcla equimolar del iminoéster (V) (precursor del dipolo) y del correspondiente sistema acrílico (Vl) con un 8% en moles del citado complejo quiral de fosforamidito (lll)/plata catiónica o fosforamidito (IV)/plata catiónica entre 0 y -20 0 C usando tolueno como disolvente, se trata con un 8% en moles de una base. El producto así obtenido presenta una conversión muy elevada y un elevado exceso enantiomérico.

Como se especifica más adelante, tras purificar Ia pirrolidina intermedia, se deben completar dos o tres pasos secuenciales que incluyen Ia reacción de amidación con distintos cloruros de aroílo, realizada en diclorometano a reflujo y en presencia de un exceso de una base, Ia hidrólisis de los esteres (o del éster) ferc-butílicos en presencia de ácido trifluoroacético y, finalmente, una hidrólisis de los esteres residuales (metílicos, etílicos o isopropílicos) en presencia de hidróxido de potasio en metanol/agua. La purificación de los inhibidores del virus de Ia hepatitis C re realiza por recristalización en Ia mezcla de disolventes adecuado, obteniéndose los productos finales con purezas superiores al 98%.

Por tanto, otro aspecto de Ia presente invención se refiere a Ia preparación de un compuesto de fórmula general (D) a partir del compuesto (C):

D donde R 1 es aroílo, y R 2 a R 5 como se han descrito anteriormente; que comprende Ia reacción de un compuesto de fórmula general C, descrito anteriormente, con un cloruro de acriloílo. Preferiblemente el cloruro de acriloílo es el cloruro de 4-trifluorometilbenzoílo.

En otra realización preferida, el compuesto de fórmula general D presenta Ia configuración absoluta (2S,4S,5R) o (2R,4R,5S) tal y como se representa en las siguientes fórmulas D(I) o D(II):

R 1 a R 5 se han descrito anteriormente.

En una realización más preferida R 1 es 4-[(CF 3 )C 6 H 4 C(=O)]-, R 2 es alquilo (Cr C 3 ), R 3 es isobutilo, R 4 es alcoxi y R 5 es tienilo. Más preferiblemente R 2 es metilo, R 4 es ferc-butoxi y R 5 es 2-tienilo.

Por último, otro aspecto de Ia presente invención de refiere a Ia preparación, a partir de un compuesto de fórmula general (D), de un compuesto de fórmula general (E):

E

Donde R 1 , R 3 y R 5 se han descrito anteriormente; que comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula general D, con ácido trifluoroacético seguido de una reacción de hidrólisis del éster en medio básico.

En una realización preferida, el compuesto de fórmula general E presenta Ia configuración absoluta (2S,4S,5/?) o (2R,4R,5S) tal y como se representa en las siguientes fórmulas:

Donde R 1 , R 3 y R 5 se han descrito anteriormente. Más preferiblemente R 1 es 4- (CF3)C6H4C(=O)-, R 3 es isobutilo y R 5 es 2-tienilo.

Tal y como se utiliza en esta descripción, el término "alquil(o)", solo o en combinación, se refiere a un radical monovalente de cadena lineal o ramificada, de un hidrocarburo saturado de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, feπf-butilo, sec-butilo, n-pentilo, etc. Preferiblemente el alquilo tiene entre 1 y 3 átomos de carbono.

El término "aril(o)", solo o en combinación, se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo aromático por pérdida de un átomo de hidrógeno en un átomo de carbono del núcleo e incluye radicales mono-, bi- o policíclicos aromáticos y heteroaromáticos de entre 5 a 14 carbonos, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre grupos halo, alquilo (tal y como se ha definido previamente), metoxilo o nitro.

El término "arilalquil(o)", solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo, tal y como se ha definido con anterioridad, que contiene un grupo arilo, tal y como se ha definido previamente, como sustituyente.

El término "alcoxialquil(o)", solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo (descrito previamente) que contiene un grupo alcoxi. Este término "alcoxi", solo o en combinación, se refiere a un radical "alquil-oxi", donde el término alquil es el definido con anterioridad.

El término "(dialquilamino)alquil(o)", solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo (descrito previamente) que contiene un grupo dialquilamino. Este grupo "dialquilamino", solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula -NRR', donde R y R', independientemente entre sí, son hidrógeno o un grupo alquilo o arilalquilo tal y como se ha definido previamente.

Los términos "alquilamino" o "arilamino" hacen referencia a un sustituyente con estructura -NHR, donde R es un grupo alquilo o arilo, respectivamente, tal y como se han definido anteriormente.

El término "heteroaril(o)", solo o en combinación se refiere a un anillo aromático (o no aromático) de cuatro, cinco, seis o siete eslabones que contiene uno o varios heteroátomos. El término heteroátomo hace referencia a un átomo distinto al carbono, siendo los más frecuentes nitrógeno, oxígeno, y azufre.

El término "aroíl(o)", solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo con uno o varios sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo, alcoxi, halo y nitro (definidos previamente), unido a un grupo carbonilo C=O. Este término aroílo estaría representado por Ia fórmula arilo-C(=O)-.

El término "hidroxi", solo o en combinación, se refiere a un grupo cuya fórmula es -OH.

A Io largo de Ia descripción y las reivindicaciones Ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en Ia materia, otros objetos, ventajas y características de Ia invención se desprenderán en parte de Ia descripción y en parte de Ia práctica de Ia invención. Los siguientes ejemplos se

proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de Ia presente invención.

EJEMPLOS

A continuación se ¡lustrará Ia invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de manifiesto Ia efectividad del procedimiento descrito.

EJEMPL0 1

Complejos equimolares quirales de fosforamidito (lll)/sal de plata catiónica [R 6 = H, alquilo, arilo o arilalquilo; R 7 = H, alquilo, arilo o arilalquilo; R 8 = H, alquilo, alcoxialquilo, (dialquilamino) alquilo o arilo; X = fluoruro, acetato, perclorato, trifuorometanosulfonato, tetrafluoroborato, nitrato, hexafluorofosfato o hexafluoroantimoniato].

A una suspensión de perclorato de plata (0,2 mmol, 41 mg) en tolueno (2 ml_) se Ie añadió el fosforamidito quiral (S a )-(lll) [R 6 , R 7 = (R)-CH(Me)Ph, R 8 = H] (0,2 mmol, 110 mg) y Ia mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora en ausencia de luz. Al cabo de este tiempo el disolvente se evaporó a vacío (15 torr) obteniendo el complejo deseado.

EJEMPLO 2

Complejos equimolares quirales de fosforamidito (IV)/sal de plata catiónica [R 6 = H, alquilo, arilo o arilalquilo; R 7 = H, alquilo, arilo o arilalquilo; R 8 = H, alquilo, alcoxialquilo, (dialquilamino)alquilo o arilo; X = fluoruro, acetato, perclorato, trifuorometanosulfonato, tetrafluoroborato, nitrato, hexafluorofosfato o hexafluoroantimoniato].

A una suspensión de perclorato de plata (0,2 mmol, 41 mg) en tolueno (2 mL) se Ie añadió el fosforamidito quiral (S a )-(HI) [R 6 , R 7 = (R)-CH(Me)Ph, R 8 = H] (0,4 mmol, 220 mg) y Ia mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora en ausencia de luz. Al cabo de este tiempo el disolvente se evaporó a vacío (15 torr) obteniendo el complejo deseado. Estos complejos resultaron ser algo más inestables que los obtenidos siguiendo el mismo método descrito en el ejemplo 1.

EJEMPLO 3

Compuesto intermedio (C) [R 1 = H, R 2 = metilo, R 3 = isobutilo, R 4 = tere- butoxi, R 5 = 2-tienilo]

A una suspensión de perclorato de plata (0,02 mmol, 4,1 mg) en tolueno (2 ml_) se Ie añadió el fosforamidito quiral (S a )-(lll) [R 6 , R 7 = (R)-CH(Me)Ph, H 8 = H] (0,02 mmol, 11 mg) y Ia mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora en ausencia de luz. A continuación se adicionó a -20 0 C el iminoéster (V) [R 2 = metilo, R 3 = isobutilo, R 5 = 2-tienilo] (0,25 mmol, 60 mg), el sistema acrílico (Vl) [R 4 = terc-butoxi] (0,25 mmol, 37 μl_) y trietilamina (0,02 mmol, 3 μl_). La mezcla resultante se mantuvo con agitación a -20 0 C durante dos días y, transcurrido este periodo, el disolvente se evaporó a vacío (15 torr) Ia mezcla se purificó por cromatografía de columna utilizando gel de sílice, y el producto resultante (C) [R 1 = H, R 2 = metilo, R 3 = isobutilo, R 4 = terc-butoxi, R 5 = 2- tienilo] se obtuvo con una pureza del 98%, un rendimiento del 72% y una relación enantiomérica de 91 a 9 (según análisis realizado por HPLC quiral Chiralpak AD). En este paso es muy importante obtener el producto puro puesto que cualquier impureza afecta negativamente tanto al rendimiento como al aislamiento del producto antiviral final.

EJEMPLO 4

Compuesto intermedio (D) [R 1 = 4-(CF 3 )C 6 H 4 C(=O)-, R 2 = metilo, R 3 = isobutilo, R 4 = ferc-butoxi, R 5 = 2-tienilo]

A una disolución del compuesto (C) [R 1 = H, R 2 = metilo, R 3 = isobutilo, R 4 = ferc-butoxi, R 5 = 2-tienilo] (0,5 mmol, 184 mg) y trietilamina (0,7 mmol, 97 μL) en diclorometano (5 mL) se Ie añadió a 0 0 C cloruro de 4-trifuorometilbenzoílo (0,55 mmol, 81 μL). Finalizada Ia adición Ia mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 19 h. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de cloruro de amonio (1M), se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío (15 torr). El crudo resultante se purificó por cromatogafía de columna obteniendo el producto deseado (C) [R 1 = 4-(CF 3 )C 6 H 4 C(=O)-, R 2 = metilo, R 3 = isobutilo, R 4 = terc-butoxi, R 5 = 2-tienilo] con un rendimiento del 86%, una pureza del 97% y una relación enantiomérica de 94 a 6 (según análisis realizado por HPLC quiral, Chiralpak AD).

EJEMPLO 5

Compuesto final antiviral (E) [R 1 = 4-(CF 3 )C 6 H 4 C(=O)-, R 2 = H 5 R 3 = isobutilo, R 4 = H, R 5 = 2-tienilo]

Una disolución del producto (D) (obtenido en el ejemplo 4) (0,5 mmol, 270 mg) en una mezcla de diclorometano/ácido trifluoroacético (5 mL/2,5 rriL) se mantuvo agitando a temperatura ambiente durante 17 h. Finalizado este periodo el disolvente se evaporó a vacío (15 torr) y Ia mezcla resultante se disolvió de nuevo en acetato de etilo y Ia nueva fase orgánica se lavó con una disolución de cloruro de sodio (1M). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío (15 torr) resultando un producto crudo que fue disuelto en una mezcla de disolventes formada por cuatro partes (en volumen) de metanol y una parte en(en volumen) de una disolución acuosa 1M de hidróxido de potasio (20 mL). La disolución resultante se calentó a reflujo durante 17 h evaporando el metanol al finalizar dicho periodo. Se añadió diclorometano y se aciduló Ia mezcla hasta pH = 1 aproximadamente con ácido clorhídrico (1M). La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de cloruro de sodio (1M), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío (15 torr). El producto resultante se recristalizó en una mezcla de hexano/acetato de etilo obteniéndose el producto antiviral con un 79% de rendimiento, una pureza del 97% y una relación enantiomérica de 96 a 4 (según análisis realizado por HPLC quiral, Chiralpak AD). El producto cristaliza en forma de láminas incoloras (p. f. 126-127 0 C descompone), [α]o 20 = +95 (c 1 , MeOH).