Certains hydrofluoroalcanes comme notamment le 1, 1, 1, 2- tétrafluoroéthane et le 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropane sont utilisables, en raison de leurs propriétés physiques et de leur toxicologie favorable dans des applications pharmaceutiques, notamment comme gaz propulseur dans des aérosol médicaux.

La production industrielle de tels hydrofluoroalcanes fournit cependant un produit qui contient des impuretés saturées et insaturées. Ces impuretés étant souvent toxiques, des standards sévères sont susceptibles d'être adoptés limitant la teneur, par exemple, en impuretés oléfiniques à moins de 5 ppm en volume (Voir par exemple le projet de standard de la FDA (Food and Drug Administration, Center for Drug and Evaluation and Research, Octobre 1998) concernant la teneur en dites impuretés de 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane pour des produits MDI).

En conséquence il est nécessaire d'épurer l'hydrofluoroalcane de qualité industrielle afin d'obtenir un produit de qualité pharmaceutique. Il est également nécessaire de disposer de méthodes d'analyse permettant de détecter et d'identifier des traces d'impuretés organiques insaturées et saturées dans l'hydrofluoroalcane. Ceci pose des problèmes notamment lorsque ces impuretés ont un point d'ébullition proche de l'hydrofluoroalcane.

La demande de brevet WO-A-90/8750 concerne un procédé d'épuration de 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane en impuretés oléfiniques selon lequel on soumet le 1, 1, 1, 2-tétrafluoréthane à une hydrogénation catalytique. Selon ce procédé connu, on observe des teneurs allant jusqu'à 10 ppm en une seule impureté oléfinique, à savoir le 1, 1-difluoro-2-chloroéthylène. Selon la demande de brevet, la limite détection de 1, 1-difluoro-2-chloroéthylène est de 10 ppm. De plus, ce procédé connu ne permet pas une épuration satisfaisante en toutes les impuretés organiques saturées et insaturées. Notamment, ce procédé connu ne permet pas d'éliminer le 1, 1, 2, 2-tétrafluoroéthane (HFC-134). La présence de

quantités substantielles de HFC-134 dans du 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane pour applications pharmaceutiques n'est pas souhaitable dès lors que sa toxicité a été peu examinée.

Il était dès lors souhaitable de disposer d'un procédé de fabrication efficace permettant d'accéder à un hydrofluoroalcane épuré, de préférence, de qualité pharmaceutique. Il était particulièrement souhaitable de disposer d'un procédé de fabrication permettant une réduction efficace de la teneur en chaque impureté organique individuelle tout en atteignant des teneurs globales en impuretés organiques très basses.

L'invention concerne dès lors un procédé pour l'obtention d'un hydrofluoroalcane épuré selon lequel on soumet l'hydrofluoroalcane comprenant des impuretés organiques à au moins deux distillations, la deuxième distillation étant effectuée à une pression supérieure à celle de la première distillation, et on récupère, en sortie de la deuxième distillation, au moins une fraction constituée d'hydrofluoroalcane épuré en impuretés organiques. Le plus souvent, cette fraction est directement utilisable pour des applications pharmaceutiques. Le procédé selon l'invention n'exclut cependant pas une ou plusieurs étapes de finition supplémentaires.

Le procédé selon l'invention convient particulièrement bien pour l'obtention d'un hydrofluoroalcane épuré utilisable pour des applications pharmaceutiques.

Dans une première variante du procédé selon l'invention, les impuretés lourdes sont séparées de l'hydrofluoroalcane dans la première distillation et les impuretés légères sont séparées de 1'hydrofluoroalcane dans la deuxième distillation.

Dans une deuxième variante du procédé selon l'invention, qui est préférée, les impuretés légères sont séparées de l'hydrofluoroalcane dans la première distillation et les impuretés lourdes sont séparées de l'hydrofluoroalcane dans la deuxième distillation. Dans ce cas, on récupère la fraction constituée d'hydrofluoroalcane épuré en impuretés organiques en tête de la deuxième distillation.

Par impureté légère on entend désigner une impureté présentant, à la pression de la distillation, un point d'ébullition inférieur à celui de l'hydrofluoroalcane. Par impureté lourde, on entend désigner une impureté présentant, à la pression de la distillation, un point d'ébullition supérieur à celui de l'hydrofluoroalcane.

Il a été trouvé, de manière surprenante, que le procédé selon l'invention permet une épuration extrêmement efficace d'hydrofluoroalcane en impuretés organiques saturées et insaturées, fournissant ainsi de l'hydrofluoroalcane présentant une basse teneur en lesdites impuretés organiques, notamment en ce qui concerne sa teneur en impuretés saturées et, le cas échéant, en (chloro) fluoroéthènes et (chloro) fluoropropènes.

Le procédé selon l'invention s'applique à tout hydrofluoroalcane. Il s'applique en particulier aux hydrofluoroalcanes susceptibles d'être utilisés dans des applications pharmaceutiques. Citons, par exemple, les hydrofluoroéthanes, les hydrofluoropropanes et les hydrofluorobutanes présentant, de préférence, une faible toxicité pour l'homme. Des exemples spécifiques de tels hydrofluoroalcanes sont le 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane, le 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3- heptafluoropropane, le 1, 1, 1, 3, 3-pentafluoropropane et le 1, 1, 1, 3, 3- pentafluorobutane. Parmi ces hydrofluoroalcanes, le procédé selon l'invention s'applique de manière préférée au 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane et au 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3- heptafluoropropane. Le procédé selon l'invention s'applique de manière tout particulièrement préférée à l'obtention de 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane de qualité pharmaceutique.

La pression dans la première distillation est généralement inférieure à 10 bar absolus. Souvent elle est d'au plus 9 bar. De préférence elle est d'au plus 8 bar. Généralement la pression dans la première distillation est d'au moins 1 bar.

Souvent elle est d'au moins 1, 5 bar. De préférence elle est d'au moins 2 bar.

La pression dans la deuxième distillation est généralement supérieure à 10 bar absolus. Souvent elle est d'au moins 12 bar. De préférence elle est d'au moins 15 bar. De manière particulièrement préférée, elle est d'au moins 17 bar.

De manière tout particulièrement préférée, elle est d'au moins 19 bar.

Généralement la pression dans la deuxième distillation est d'au plus 40 bar.

Souvent elle est d'au plus 30 bar. De préférence elle est d'au plus 25 bar.

Dans la présente description, toute référence à la pression correspond à la pression absolue mesurée en tête de la colonne de distillation.

La température à laquelle s'effectue la première ou la deuxième distillation correspond de manière approximative à la température d'ébullition de l'hydrofluoroalcane à la pression choisie pour la distillation respective.

Chacune des deux distillations peut être réalisée dans une ou plusieurs colonnes de distillation. De préférence, on utilisera une seule colonne par distillation.

Les colonnes de distillation utilisables dans le procédé selon l'invention sont connues en elles-mêmes. On peut utiliser, par exemple, des colonnes à plateaux conventionnels ou des colonnes à plateaux de type « dual-flow » ou encore des colonnes à empilage en vrac ou structuré.

Le nombre de plateaux théoriques dans la première distillation est généralement d'au moins 10. Souvent il est d'au moins 15. Un nombre d'au moins 20 donne de bons résultats.

Le nombre de plateaux théoriques dans la deuxième distillation est généralement d'au moins 20. Souvent il est d'au moins 30. Un nombre d'au moins 40 donne de bons résultats.

Le taux de reflux molaire dans la première distillation est généralement d'au moins 50.

Le taux de reflux molaire dans la deuxième distillation est généralement d'au moins 5.

Il a été trouvé que le procédé selon l'invention permet une épuration extrêmement efficace de l'hydrofluoroalcane en impuretés organiques saturées et insaturées, fournissant ainsi de l'hydrofluoroalcane présentant une basse teneur en lesdites impuretés organiques, notamment en ce qui concerne, le cas échéant, sa teneur en (chloro) fluoroéthènes, (chloro) fluoropropènes et en impuretés saturées. En effet le procédé selon l'invention permet l'obtention d'un hydrofluoroalcane dans lequel la teneur en chaque impureté organique individuelle a été fortement réduite.

L'invention concerne dès lors aussi un hydrofluoroalcane présentant une teneur individuelle en chaque impureté organique de moins de 10 ppm molaire.

De préférence cette teneur individuelle est d'au plus 8 ppm. De manière particulièrement préférée cette teneur individuelle est d'au plus 5 ppm. Une teneur individuelle d'au plus 2, 8 ppm est tout particulièrement préférée. Une teneur individuelle d'au plus 1 ppm est encore plus préférée.

Les teneurs en impuretés dans l'hydrofluoroalcane selon l'invention peuvent être déterminées, de manière avantageuse, selon la méthode décrite dans l'exemple 4. L'hydrofluoroalcane selon l'invention est, de préférence, utilisable pour des applications pharmaceutiques.

La teneur totale en impuretés organiques dans l'hydrofluoroalcane selon l'invention est généralement d'au plus 200 ppm molaire. Souvent cette teneur totale est d'au plus 100 ppm. Plus souvent la teneur totale est d'au plus 50 ppm.

De préférence la teneur totale est d'au plus 30 ppm. De manière particulièrement

préférée, la teneur totale est d'au plus 25 ppm. Une teneur totale d'au plus 20 ppm est encore plus préférée. La teneur totale peut être même d'au plus 5 ppm.

La teneur totale en impuretés organiques insaturées dans l'hydrofluoroalcane selon l'invention est généralement d'au plus 5 ppm molaire.

Souvent cette teneur est d'au plus 3 ppm. Plus souvent la teneur est d'au plus 2 ppm. De préférence la teneur est d'au plus 1, 8 ppm. De manière particulièrement préférée, la teneur est d'au plus 1, 7 ppm.

De préférence, 1'hydrofluoroalcane est le 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane.

La teneur en fluoropropènes déterminée dans le 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane selon l'invention est généralement moins de 1, 4 ppm molaire. Souvent cette teneur est d'au plus 1, 2 ppm. Plus souvent, la teneur est d'au plus 1, 0 ppm. De préférence la teneur est d'au plus 0, 9 ppm. De manière particulièrement préférée, la teneur est d'au plus 0, 8 ppm.

La teneur en 1, 1, 2, 2-tétrafluoroéthane dans le 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane selon l'invention est généralement moins de 10 ppm molaire. De préférence la teneur est d'au plus 8 ppm. De manière particulièrement préférée, la teneur est d'au plus 5 ppm. De manière encore plus préférée, la teneur est d'au plus 2 ppm.

L'invention concerne également une méthode d'analyse de la teneur en impuretés organiques d'un hydrofluoroalcane dans laquelle (a) on soumet l'hydrofluoroalcane à une opération de chromatographie et ; (b) on effectue une opération de détection des impuretés organiques par spectrométrie de masse.

La méthode selon l'invention permet, de manière surprenante de déterminer en une seule opération d'analyse la nature et, la quantité d'un grand nombre d'impuretés organiques présentes dans un hydrofluoroalcane. La méthode selon l'invention permet même d'effectuer une détection quantitative de plusieurs impuretés organiques présentant entre elles le même temps de rétention dans l'opération de chromatographie. De manière particulièrement surprenante, la méthode selon l'invention permet également la détection quantitative d'impuretés qui présentent le même temps de rétention dans l'opération de chromatographie que l'hydrofluoroalcane.

Il a également été trouvé que le HCFC-124 (1, 1, 1, 2-tétrafluoro-2- chloroéthane) qui est une impureté pouvant être présente dans le 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3- heptafluoropropane et qui ne pouvait pas être déterminé simultanément avec d'autres impuretés organiques préalablement à la présente invention, peut être

analysé en une même opération avec les autres impuretés organiques grâce à la méthode selon l'invention.

L'opération de chromatographie est, de préférence, une opération de chromatographie gazeuse.

La phase stationnaire dans l'opération de chromatographie est généralement non-polaire. Souvent, on met en oeuvre un polymère de type polysiloxane à titre de phase stationnaire. Une phase stationnaire constituée de polydiméthylsiloxane, éventuellement réticulé, a donné de bons résultats. Dans le cas d'une chromatographie gazeuse, de bons résultats ont été obtenus avec une colonne de chromatographie gazeuse Ré-1, commercialisée par la société Restek Corp.

Dans une variante, la phase stationnaire présente une polarité moyenne.

Une telle phase stationnaire peut être composée, par exemple, par un mélange de polymère non-polaire tel que décrit plus haut avec un polymère polaire. De tels polymères polaires sont choisis par exemple, parmi les polymères fonctionnalisés par des groupements polaires, en particulier parmi les polyoléfines ou les polyalkylsiloxanes fonctionnalisés. Le groupement polaire peut être choisi, par exemple, parmi hydroxyle, éther, ester, phénoxy et, de préférence, nitrile. Un polysiloxane de formule générale dans laquelle R est un groupement alkyle en C1 à C4, de préférence, un groupement méthyle est particulièrement préféré à titre de polymère polaire.

Dans la variante décrite ci-avant, la teneur en polymère polaire est généralement supérieure ou égale à 1% en poids de la phase stationnaire. Souvent cette teneur est supérieure ou égale à 2% en poids. De préférence, elle est supérieure ou égale à environ 5% en poids. La teneur en polymère polaire est généralement inférieure ou égale à 15% en poids de la phase stationnaire. Souvent la teneur est inférieure ou égale à 10% en poids. De préférence, elle est inférieure ou égale à environ 8% en poids.

La température initiale de l'opération de chromatographie est généralement réglée au plus à 40°C. Souvent cette température est réglée au plus à 0°C. Plus souvent, cette température est réglée au plus à-20°C. De préférence, cette température est réglée au plus à-40°C. En règle générale, elle est d'au moins -80°C.

Dans l'opération de chromatographie on travaille généralement avec au moins une étape à gradient de température constant qui assure une hausse de température contrôlée au départ de la température initiale. Ce gradient de température est généralement d'au moins 0, 1°C/min : De préférence il est d'au moins 0, 5°C/min.

Le gradient de température est généralement d'au plus 10°C/min. De préférence il est d'au plus 2°C/min.

La colonne est, de préférence une colonne capillaire. La longueur de la colonne est généralement d'au plus 200 m. Souvent la longueur est d'au plus 120 m. La longueur de la colonne est généralement d'au moins 20 m.

L'injection peut être effectuée en mode « split » ou « splitless ». Une injection en mode « split » est préférée.

Le gaz porteur est souvent choisi parmi l'hélium et l'hydrogène. L'hélium est préféré.

Le diamètre intérieur de la colonne est généralement d'au plus 0, 32 mm. _.

Souvent le diamètre est d'au plus 0, 25 mm. De préférence, le diamètre est d'au plus 0, 20 mm. Souvent le diamètre intérieur de la colonne est d'au moins 0, 10 mm. De préférence, le diamètre est d'au moins 0, 15 mm.

L'épaisseur du film de phase stationnaire déposé à l'intérieur de la colonne est généralement d'au moins 0, 5, um. De préférence, l'épaisseur est supérieure ou égale à environ lum. L'épaisseur du film de phase stationnaire déposé à l'intérieur de la colonne est généralement d'au plus 511m.

Une variante particulière de la méthode selon l'invention s'applique de manière préférée lorsque le diamètre intérieur et l'épaisseur du film se situent à l'intérieur des gammes préférées.

La longueur de la colonne est dans cette variante de manière avantageuse d'au moins 30m. De manière plus particulièrement préférée, elle est supérieure ou égale à environ 40m. La longueur de la colonne est de manière avantageuse d'au plus 100m. De manière plus particulièrement préférée, elle est inférieure ou égale à environ 60m.

Dans cette variante le gradient de température tel que décrit plus haut est généralement d'au moins 10°C/min. De préférence il est d'au moins 20°C/min.

De manière plus particulièrement préférée le gradient est supérieur ou égal à environ 40°C. Le gradient de température dans cette variante est généralement d'au plus 50°C/min.

La température initiale dans cette variante est généralement d'au plus-10 °C. De préférence, elle est inférieure ou égale à-20°C. La température initiale dans cette variante est généralement d'au moins-50 °C.

Cette variante de la méthode selon l'invention permet, de manière surprenante, d'accélérer davantage l'opération d'analyse tout en conservant les autres avantages de la méthode selon l'invention, en particulier quant à la détection et détermination simultanée des impuretés organiques.

Des colonnes de chromatographie gazeuse préfabriquées permettant la mise en oeuvre de la méthode selon l'invention sont commercialement disponibles par exemple Btx-624 de la société Restec et DB@-624 de la société J&W.

La détection par spectrométrie de masse s'effectue, de préférence, en mode ion ciblé (selected ion monitoring (SSI)).

Dans une autre variante préférée, la détection par spectrométrie de masse s'effectue en mode temps-de-vol (TOF). Des spectromètres de masse pour la détection en mode temps-de-vol préférés dans la méthode selon l'invention, permettent d'enregistrer un nombre élevé de spectre de masse par seconde, à savoir environ 1 à 500, de préférence 100 à 500 spectres par seconde. Des spectromètres utilisables pour mettre en oeuvre la méthode selon l'invention sont par exemple, ceux commercialisées par la société LECO Corporation sous le nom PEGASUS II et ceux commercialisés par la société THERMOQUEST sous le nom TEMPUS TM.

Les hydrofluroalcanes dont la teneur en impuretés organiques peut être analysée par la méthode selon l'invention, sont les mêmes que ceux obtenus selon le procédé selon l'invention. La méthode selon l'invention s'applique, de préférence, à l'analyse de 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane ou de 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3- heptafluoropropane. Elle s'applique, en particulier, à l'analyse de 1, 1, 1, 2- tétrafluoroéthane.

La méthode selon l'invention est particulièrement efficace, car la détermination de la teneur en l'ensemble des impuretés organiques peut être obtenue par une seule opération d'analyse. Dès lors seule cette opération doit être validée, c'est à dire étalonnée et vérifiée. Aussi la calibration éventuellement nécessaire entre l'analyse de différents échantillons est simplifiée.

La méthode selon l'invention permet d'atteindre une durée très courte nécessaire pour l'analyse, qui peut être effectuée typiquement en moins de deux heures, souvent en moins d'une heure. On peut arriver à une analyse complète

des impuretés dans une durée d'environ 10 minutes. Cette efficacité permet en particulier d'améliorer la performance de procédés industriels de fabrication nécessitant un contrôle de qualité d'un hydrofluoroalcane. En effet il est possible de satisfaire avec plus de flexibilité et rapidité des commandes urgentes d'hydrofluoroalcane et de réduire les temps de stockage d'hydrofluoroalcane.

L'invention concerne dès lors aussi un procédé de fabrication d'un hydrofluoroalcane, comprenant l'utilisation de la méthode d'analyse selon l'invention pour contrôler la qualité de l'hydrofluoroalcane.

Dans une variante, l'hydrofluoroalcane est un hydrofluoroalcane épuré.

Dans cette variante le procédé de fabrication d'un hydrofluoroalcane comprend souvent une étape d'épuration. De préférence, ce procédé comprend (a) une utilisation de la méthode selon l'invention pour l'analyse d'un hydrofluoroalcane brut ; (b) une épuration de l'hydrofluoroalcane brut pour obtenir un hydrofluoroalcane épuré ; (c) et une seconde utilisation de la méthode selon l'invention pour l'analyse de l'hydrofluoroalcane épuré.

Le cas échéant, l'épuration peut être effectuée, par exemple selon le procédé d'obtention selon l'invention. Le procédé dé fabrication d'un hydrofluoroalcane selon l'invention s'applique de manière préférée aux hydrofluoroalcanes cités plus haut.

L'invention concerne aussi un procédé de fabrication d'un aérosol pharmaceutique comprenant au moins un hydrofluoroalcane de qualité pharmaceutique, comprenant l'utilisation de la méthode d'analyse selon l'invention pour contrôler la qualité de l'hydrofluoroalcane de qualité pharmaceutique.

Le procédé de fabrication d'un aérosol pharmaceutique selon l'invention convient particulièrement pour la fabrication d'un aérosol pharmaceutique pour inhalation, comprenant au moins un hydrofluoroalcane liquéfié sous pression et un médicament. Le médicament est présent, de préférence sous la forme d'une poudre à l'état de suspension. L'hydrofluoroalcane est présent à titre de gaz propulseur.

Le procédé de fabrication d'un aérosol pharmaceutique est particulièrement intéressant, car la méthode d'analyse permet d'effectuer le contrôle de qualité sévère imposé pour des applications pharmaceutiques de manière particulièrement efficace.

L'invention concerne également l'utilisation de l'hydrofluoroalcane selon l'invention comme gaz propulseur dans des aérosols pharmaceutiques.

L'invention concerne encore l'utilisation de l'hydrofluoroalcane selon l'invention en industrie électronique.

La figure 1 représente un schéma d'installation utilisable pour mettre en oeuvre la variante préférée du procédé d'obtention selon l'invention. Les numéros font référence à la figure 1. L'hydrofluoroalcane contenant des impuretés organiques est introduit par la voie (1) dans une première colonne de distillation (2). En tête (3) de cette colonne (2) on obtient une fraction comprenant des impuretés légères (point d'ébullition inférieur mais voisin), et celles qui forment à cette pression un azéotrope à température minimum. En pied (4) de cette colonne (2) on obtient une fraction contenant de l'hydrofluoroalcane avec une teneur réduite en impuretés légères que l'on introduit par la voie (5) dans la deuxième colonne de distillation (6) fonctionnant à pression plus élevée que la colonne (2). On récupère, en pied (7) de la deuxième colonne (6), une fraction enrichie en impuretés lourdes qui présentent un point d'ébullition supérieur par rapport à celui de l'hydrofluoroalcane. En tête (8) de la deuxième colonne (6), on obtient de l'hydrofluoroalcane épuré en impuretés organiques.

Les exemples donnés ci-après entendent illustrer, de manière non limitative, le procédé, la méthode d'analyse et un hydrofluoroalcane selon l'invention.

Exemple 1 (conforme à l'invention) On a mis en oeuvre une fraction impure de 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane contenant 57, 2 ppm molaire d'impuretés organiques saturées et 10, 6 ppm molaire d'impuretés organiques insaturées. On a introduit cette fraction au niveau du 7 ème plateau théorique dans une première colonne de distillation comprenant 20 plateaux théoriques. La pression dans la première colonne était de 6. 75 bars abs. On a assuré un taux de. reflux de 250. On a soutiré en tête une fraction correspondant à 10 % de l'alimentation et contenant 51, 4 ppm molaire d'impuretés organiques saturées et 3, 9 ppm molaire d'impuretés organiques insaturées. En pied on a récupéré une fraction constituée de 1, 1, 1, 2- tétrafluoroéthane épuré en impuretés « légères » contenant 41, 5 ppm molaire d'impuretés organiques saturées et 34. 9 ppm d'impuretés organiques insaturées que l'on a introduit au niveau du 13 ème plateau dans une deuxième colonne de distillation contenant 20 plateaux théoriques. La pression de cette deuxième colonne de distillation était de 19, 3 bars absolu. On a assuré un taux de reflux de

14, 8. En pied de colonne on a soutiré 10 % de l'alimentation de la première colonne et contenant 320 ppm molaire d'impuretés organiques saturées et 9, 8 ppm molaire d'impuretés organiques insaturées En tête de cette colonne on a soutiré une fraction constituée de 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane épuré en impuretés lourdes contenant 10, 7 ppm molaire d'impuretés organiques saturées et 1, 3 ppm molaire d'impuretés organiques insaturées.

Exemple 2 (non conforme à l'invention) On a mis en oeuvre une fraction impure de 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane contenant 2750 ppm molaire d'impuretés organiques saturées et 75 ppm molaire d'impuretés organiques insaturées. On a introduit cette fraction au niveau du 14 ème plateau théorique dans une première colonne de distillation comprenant 20 plateaux théoriques. La pression dans la première colonne était de 13 bars abs.

On a assuré un taux de reflux de 50. On a soutiré en tête une fraction correspondant à 10% de l'alimentation et contenant 1950 ppm molaire d'impuretés organiques saturées et 150 ppm molaire d'impuretés organiques insaturées. En pied on a récupéré une fraction constituée de 1, 1, 1, 2- tétrafluoroéthane épuré en impuretés « légères » contenant 2950 ppm molaire d'impuretés organiques saturées et 40 ppm d'impuretés organiques insaturées que l'on a introduit au niveau du 14 ème plateau dans une deuxième colonne de distillation contenant 20 plateaux théoriques. La pression de cette deuxième colonne de distillation était de 12 bars absolu. On a assuré un taux de reflux de 12, 5. En pied de colonne on a soutiré 10% de l'alimentation de la première colonne et contenant 15500 ppm molaire d'impuretés organiques saturées et 50 ppm molaire d'impuretés organiques insaturées En tête de cette colonne on a soutiré une fraction constituée de 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane épuré en impuretés lourdes contenant 275 ppm molaire d'impuretés organiques saturées et 31 ppm molaire d'impuretés organiques insaturées.

Exemple 3 (non conforme à l'invention) On a mis en oeuvre une fraction impure de 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane contenant 2950 ppm molaire d'impuretés organiques saturées et 50 ppm molaire d'impuretés organiques insaturées. On a introduit cette fraction au niveau du 14 ème plateau théorique dans une première colonne de distillation comprenant 20 plateaux théoriques. La pression dans la première colonne était de 7, 5 bars abs.

On a assuré un taux de reflux de 50. On a soutiré en tête une fraction correspondant à 10% de l'alimentation et contenant 1830 ppm molaire d'impuretés organiques saturées et 200 ppm molaire d'impuretés organiques

insaturées. En pied on a récupéré une fraction constituée de 1, 1, 1, 2- tétrafluoroéthane épuré en impuretés « légères » contenant 3200 ppm molaire d'impuretés organiques saturées et 32 ppm d'impuretés organiques insaturées que l'on a introduit au niveau du 14 ème plateau dans une deuxième colonne de distillation contenant 20 plateaux théoriques. La pression de cette deuxième colonne de distillation était de 6, 5 bars absolu. On a assuré un taux de reflux de 12, 5. En pied de colonne on a soutiré 10% de l'alimentation de la première colonne et contenant 27500 ppm molaire d'impuretés organiques saturées et 50 ppm molaire d'impuretés organiques insaturées En tête de cette colonne on a soutiré une fraction constituée de 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane épuré en impuretés lourdes contenant 200 ppm molaire d'impuretés organiques saturées et 28 ppm molaire d'impuretés organiques insaturées.

Exemple 4 On a effectué une analyse de 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane de qualité pharmaceutique obtenu selon un procédé d'obtention conforme à l'invention.

Pour ce faire, on a effectué une chromatographie gazeuse sur une colonne de chromatographie gazeuse Rtx@-l commercialisée par la société RESTEK Corp, comprenant à titre de phase stationnaire 100% de diméthylpolysiloxane réticulé par le procédé Crossbond@. Les dimensions de la colonne étaient 105m x 0, 25 mm x 1, 0 micron. On a utilisé un programme de température comprenant 2 étapes, la première commençant à-50°C et on a fait monter la température à une vitesse de 1°C/min jusqu'à une température de 0°C. Ensuite, dans une deuxième étape on a fait monter la température à une vitesse de 10°C/min jusqu'à 250°C.

La détection a été effectuée par spectrométrie de masse en mode ciblage sur ion caractéristique (selected ion monitoring (SIM)) en utilisant un spectromètre de masse HP 5972 commercialisé par la société Hewlett Packard. On a effectué un étalonnage en mettant en oeuvre un mélange étalon gazeux constitué de 10 ppm de chaque impureté à analyser.

Le tableau ci-après montre la teneur en différentes impuretés du 1, 1, 1, 2- tétrafluoroéthane selon l'invention et du 1, 1, 1, 2-tétrafluoroéthane brut qui a été mis en oeuvre dans le procédé selon l'invention. La limite de détection de la méthode d'analyse selon l'invention est également indiquée. Cette limite de détection a été validée par un étalonnage statistique sur 5 concentrations de 1 à 10 ppm en chaque impureté individuelle. Les valeurs obtenues ont été corrigées en fonction de la pureté de chacune des impuretés présentes dans le mélange d'étalonnage.

Le tableau reprend en plus les valeurs contenues dans le projet de standard de FDA cité plus haut. Toutes les valeurs sont exprimées en ppm molaire, hormis la valeur « assay » qui est exprimée en pourcent. Un champ vide signifie que l'impureté en question n'a pas été observée. Impureté Formule Limite de Projet de HFC-134a HFC- organique Détection Standard Brut 134a de la FDA Invention méthode selon. l'invention HFC-23 CHF3 0. 2 5 CFC-13 CCIF3 0. 3 5 < HFC-32 CH2F2 0. 2 5 HFC-125 CHF2-CF3 0. 3 5 50 HFC-143a CH3-CF3 0. 4 10 124 HFC-32 CH2F2 0.2 5 HFC-125 CHF2-CF3 0.3 5 50 HFC-143a CH3-CF 0.4 10 124 CFC-115 CCIF2-CF3 0.2 5 0.3 HFC-1123 CHF=CF2 0.2 5 HFC- CF3-CF=CF-CF 0.7 5 HFC-CF3-CF=CF-CF3 0. 7 5 1318my-cit, HFC-CF3-CF=CF-CF3 0. 3 5 < < 1318my-tic (1) HFC-245cb CF3-CF2-CH3 0. 2 5 0. 3 HFC-1234 CH2=CF-CF3 0. 3 5 1. 3 HFC-134 CHF2-CHF2 0. 4 1000 2824 < HFC-152a CH3-CHF2 0. 2 300 1. 3 HFC-217ba CF3-CCIF-CF3 0. 5 5* 2. 4 0. 5 HFC-161 CH3-CH2F 0.2 30 HFC-1225ye CHF=CF-CF3 0.2 5 1.8 HFC-1243zf CH2=CH-CF3 0. 4 5 7. 3 0. 9 HFC-1132 CHF=CHF 0. 4 5 < C3H2F4 (2) 0. 3 5* 11. 8 HCFC-22 CHCIF2 0. 2 50 0. 2 HFC-CF3-CH=CH-CF3 0. 5 5 1336mzz CFC-12 CCI2F2 0. 2 100 0. 2 HCC-40 CH3CI 0. 4 5 4. 0 HCFC-124a CHF2-CCIF2 0. 2 5 HCFC-124 CHCIF-CF3 0. 4 100 36 HCFC-1122 CHCI=CF2 0. 3 5 28 0. 3 HCFC-31 CH2CIF 0. 4 5 0. 4 CFC-114 CCIF2-CCIF2 0. 1 5 CFC-114a CCl2F-CF3 0.1 25 19 HFC-152 CH2F-CH2F 0. 5 5 HCFC-CHF=CCIF 0.3 5* 4. 6 1122a c/t (3) HCFC-CHF=CCIF 0. 3 5* < 1122a c/t(3 HCFC-133a CH2CI-CF3 0. 4 5 0. 4 HCFC-CHCI=CHF 0. 5 5* 10. 3 0. 2 1131trans HCFC-CHCI=CHF 0. 5 5* 1131cis CFC-12B1 CCIBrF2 0. 2 5 CFC-1112a CF2=CCI2 0. 3 5 HCFC-123 CHC12-CF3 0. 4 5 CFC-11 CC13F 0. 3 5 HCFC-123a CHCIF-CCIF2 0. 3 5 HCFC-1121 CHCI=CCIF 0. 2 5 c/t HCC-30 CH2CI2 0. 6 5* < HCFC-132b CCIF2-CH2CI 0. 6 5 CFC-113 CCIF2-CC12F 0. 4 5 HCC-1120 CHCl=CCl2 0.8 58 < < Somme 1000 3127. 6 1. 9 d'impuretés organiques Somme 5 65. 1 1. 4 d'oléfines Assay 99. 9% 100% < inférieur à la limite de détection Les impuretés dont la teneur est inférieure à la limite de détection n'ont pas été prises en compte pour le calcul des sommes d'impuretés.

(1) valeur estimée (2) valeur calculée en prenant en compte le facteur de réponse du HFC-1234yf (3) isomères E/Z, valeur calculée en prenant en compte le facteur de réponse du HCFC-1122 * Composé non cité individuellement dans le projet de standard FDA.

Il apparaît que le 1, 1, 2, 2-tétrafluoroéthane selon l'invention, obtenu conformément au procédé selon l'invention présente une teneur en impuretés organiques, extrêmement basse et largement inférieure aux valeurs du projet de standard FDA. De plus, la teneur d'aucune impureté organique individuelle ne dépasse 1 ppm molaire.

Il apparaît également que la méthode selon l'invention permet de détecter et d'identifier, avec une sensibilité extrêmement élevée toutes les impuretés incluses dans le projet de standard de la FDA.