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Title:
METHOD FOR OXIMATING ORGANIC CARBONYL COMPOUNDS AND/OR CH-ACID COMPOUNDS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2001/074760
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a method for oximating organic carbonyl compounds and/or CH-acid compounds, wherein at least one organic carbonyl compound and/or CH-acid compound in a liquid or dissolved form is mixed with at least one oximating agent in a liquid or dissolved form in at least one microreactor, is reacted during a residence time and the organic oxime thus formed is optionally isolated from the reaction mixture.

Inventors:
WURZIGER HANNS (DE)
STOLDT JOERAN (DE)
PIEPER GUIDO (DE)
SCHWESINGER NORBERT (DE)
Application Number:
PCT/EP2001/002513
Publication Date:
October 11, 2001
Filing Date:
March 06, 2001
Export Citation:
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Assignee:
MERCK PATENT GMBH (DE)
WURZIGER HANNS (DE)
STOLDT JOERAN (DE)
PIEPER GUIDO (DE)
SCHWESINGER NORBERT (DE)
International Classes:
B01J19/00; C07C249/08; C07C251/48; C07C291/06; C07D498/04; (IPC1-7): C07C249/08; B01J19/00; C07C249/06; C07C251/48
Domestic Patent References:
WO1996030113A11996-10-03
Foreign References:
US4323706A1982-04-06
Other References:
J. MARCH: "Advanced Organic Chemistry", MCGRAW-HILL, AUCKLAND, SECOND EDITION 1977, XP002170457
LEE, JONG IN ET AL: "An efficient synthesis of benzopyrano-2-isoxazolines", SYNTH. COMMUN. (1996), 26(17), 3201-3215, 1996, XP001006903
EHRFELD W ET AL: "POTENTIALS AND REALIZATION OF MICROREACTORS", DECHEMA MONOGRAPHIEN,VERLAG CHEMIE, WEINHEIM,,DE, VOL. 132, PAGE(S) 1-28, ISSN: 0070-315X, XP000925630
"MICROREACTIORS FIND NEW NICHES", CHEMICAL ENGINEERING,US,MCGRAW-HILL. NEW YORK, 1 March 1997 (1997-03-01), pages 30 - 31,33, XP000197691, ISSN: 0009-2460
HESSEL V ET AL: "POTENTIAL AND REALIZATION OF MICROREACTORS", PROCEEDINGS OF THE INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON MICROSYSTEMS, INTELLIGENT MATERIALS AND ROBOTS, 27 September 1995 (1995-09-27), XP000957521
Attorney, Agent or Firm:
MERCK PATENT GMBH (Frankfurter Strasse 250 Darmstadt, DE)
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Claims:
PATENTANS PRÜCHE
1. Verfahren zur Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CHacider Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine organische Carbonylverbindung und/oder wenigstens eine CHacide Verbindung in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Oximierungsmittel in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und das gebildete organische Oxim gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor über einen Auslaß mit einer Kapillare, vorzugsweise einer temperierbaren Kapillare verbunden ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumen des Mikroreaktors < 100, ul, vorzugsweise < 50, ul beträgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor temperierbar ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor Kanäle mit einem Durchmesser von 10 bis 1000 um, bevorzugt 20 bis 800 um, besonders bevorzugt 30 bis 400 um aufweist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch den Mikroreaktor mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01, ul/min bis 100 ml/min, vorzugsweise 1 , ul/min bis 1 ml/min durchströmt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verweilzeit der eingesetzten Verbindungen im Mikroreaktor, gegebenenfalls im Mikroreaktor und der Kapillaren < Stunden, vorzugsweise < Stunden, besonders bevorzugt s1 Stunde beträgt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von100 bis +250 °C, vorzugsweise von78 bis +150 °C, besonders bevorzugt von 0 bis +40 °C durchgeführt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10. dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsverlauf chromatographisch, vorzugsweise durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Carbonylverbindungen aus aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyden oder Ketonen ausgewählt werden.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die CHaciden Verbindungen aus aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Verbindungen ausgewählt werden.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Oximierungsmittel wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus Hydroxylamin, HydroxylaminOEthern, Salzen der salpetrigen Säure, organischen Nitriten oder ein Gemisch dieser Oximierungsmittel verwendet wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Nitrit tert.Butyinitrit, nPentyinitrit, isoPentylnitrit, iso Propyinitrit oder ein Gemisch daraus verwendet wird.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von Oximierungsmittel zu organischer Carbonylverbindung und/oder CHacider Verbindung äquimolar ist, oder daß das Oximierungsmittel in einem 1,2fachen bis 2fachen molaren Überschuß, besonders bevorzugt in einem 1,3fachen bis 1,9fachen, ganz besonders bevorzugt in einem 1,4fachen bis 1,8fachen Überschuß bezogen auf die organische Carbonylverbindung und/oder die CHacide Verbindung eingesetzt wird.
Description:
Verfahren zur Oximierung organischer Carbonviverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen.

Die Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen ist ein in der chemischen Industrie sehr häufig durchgeführtes Verfahren, dessen große Bedeutung sich auch in zahlreichen Veröffentlichungen zu diesem Thema widerspiegelt.

Die Durchführung von Oximierungen organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen im technischen Maßstab bringt jedoch Sicherheitsprobleme und Gefahren mit sich. Zum einen werden häufig größere Mengen hochgiftige chemische Substanzen eingesetzt, die für sich allein bereits ein erhebliches Risiko für Mensch und Umwelt darstellen und zum anderen verlaufen Oximierungen häufig sehr stark exotherm, so daß bei der Durchführung dieser Reaktionen im technischen Maßstab eine erhöhte Explosionsgefahr besteht. Die Erlangung einer behördlichen Genehmigung nach dem BimschG für das Betreiben von Anlagen zur Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen im technischen Maßstab ist daher mit einem beträchtlichen Aufwand verbunden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen zur Verfügung zu stellen, das die oben genannten Nachteile vermeidet. Dieses Verfahren soll insbesondere in einfacher, reproduzierbarer Weise mit erhöhter Sicherheit für Mensch und Umwelt sowie mit guten Ausbeuten durchführbar sein und die Reaktionsbedingungen sollen sehr gut kontrollierbar sein.

Die Lösung dieser Aufgabe gelingt überraschenderweise durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen, bei dem wenigstens eine organische Carbonylverbindung und/oder CH-acide Verbindung in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Oximierungsmittel in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und das gebildete organische Oxim gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.

Vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen beschrieben.

Erfindungsgemäß) werden einzelne organische Carbonylverbindungen, CH- acide Verbindungen oder Gemische dieser Verbindungen nach dem beanspruchten Verfahren oximiert. In einer bevorzugten Ausführungsform wird jeweils nur eine organische Carbonylverbindung oder CH-acide Verbindung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt.

Ein Mikroreaktor im Sinne der Erfindung ist ein Reaktor mit einem Volumen < 1000 pi in dem die Flüssigkeiten und/oder Lösungen wenigstens einmal innig vermischt werden. Vorzugsweise beträgt das Volumen des Reaktors s 100 NI, besonders bevorzugt : 50 pl.

Der Mikroreaktor wird bevorzugt aus dünnen, miteinander verbundenen Siliziumstrukturen hergestellt.

Vorzugsweise ist der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor, besonders bevorzugt ein statischer Mikromischer. Ganz besonders bevorzugt ist der MIKroreaktor ein statischer Mikromischer, wie er in der Patentanmeldung mit der internationalen Veröffentlichungsnummer WO

96/30113 beschrieben ist, die hiermit als Referenz eingeführt wird und als Teil der Offenbarung gilt.

Ein solcher Mikroreaktor weist kleine Kanäle auf, in denen Flüssigkeiten und/oder in Lösungen vorliegende, chemische Verbindungen durch die kinetische Energie der strömenden Flüssigkeiten und/oder Lösungen miteinander vermischt werden.

Die Kanäle des Mikroreaktors weisen vorzugsweise einen Durchmesser von 10 bis 1000 um, besonders bevorzugt 20 bis 800 pm und ganz besonders bevorzugt 30 bis 400 um auf.

Vorzugsweise werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen so in den Mikroreaktor gepumpt, daß sie diesen mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 ul/min bis 100 ml/min, besonders bevorzugt 1 ul/min bis 1 ml/min durchströmen.

Der Mikroreaktor ist erfindungsgemäß vorzugsweise temperierbar.

Erfindungsgemäß ist der Mikroreaktor vorzugsweise über einen Auslaß mit wenigstens einer Verweilstrecke, vorzugsweise einer Kapillare, besonders bevorzugt einer temperierbaren Kapillare verbunden. In diese Verweilstrecke bzw. Kapillare werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen nach ihrer Durchmischung im Mikroreaktor zur Veriängerung ihrer Verweilzeit geführt.

Die Verweilzeit im Sinne der Erfindung ist die Zeit zwischen der Durchmischung der Edukte und der Aufarbeitung der resultierenden Reaktionslösung zur Analyse bzw. Isolierung der (des) gewünschten Produkte (s).

Die erforderliche Verweilzeit bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hängt von verschiedenen Parametern ab, wie z. B. der Temperatur oder der Reaktivität der Edukte. Dem Fachmann ist es möglich, die Verweilzeit an diese verschiedenen Parameter anzupassen und so einen optimalen Reaktionsverlauf zu erzielen.

Die Verweilzeit der Reaktionslösung in dem zum Einsatz kommenden System aus wenigstens einem Mikroreaktor und gegebenenfalls einer Verweilstrecke kann auch durch die Wahl der Durchflußgeschwindigkeit der eingesetzten Flüssigkeiten und/oder Lösungen eingestellt werden.

Ebenfalls bevorzugt wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr in Reihe geschaltete Mikroreaktoren geführt. Hierdurch wird erreicht, daß auch bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Verweilzeit verlängert wird und die eingesetzten Komponenten der Oximierungsreaktion so umgesetzt werden, daß eine optimale Produktausbeute des (der) gewünschten organischen Oxims (Oxime) erreicht wird.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr parallel angeordnete Mikroreaktoren geleitet, um den Durchsatz zu erhöhen.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Zahl und die Anordnung der Kanäle in einem oder mehreren Mikroreaktor (en) so variiert, daß die Verweilzeit verlängert wird, so daß auch hier bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit eine optimale Ausbeute an dem (den) gewünschten organischen Oxim (en) erreicht wird.

Vorzugsweise beträgt die Verweilzeit der Reaktionslösung im Mikroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Verweilstrecke < Stunden, besonders bevorzugt < Stunden Stunden ganz besonders bevorzugt bevorzugt ! - 1 Stunde.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem sehr breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, der im wesentlichen durch die Temperaturbeständigkeit der zum Bau des Mikroreaktors, gegebenenfalls der Verweilstrecke, sowie weiterer Bestandteile, wie z. B. Anschlüsse und Dichtungen, eingesetzten Materialien und durch die physikalischen Eigenschaften der eingesetzten Lösungen und/oder Flüssigkeiten beschränkt ist. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei einer Temperatur von-100 bis +250 °C, besonders bevorzugt von-78 bis +150 °C und ganz besonders bevorzugt von 0 bis +40 °C durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird es kontinuierlich durchgeführt.

Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen ist es erforderlich, daß die Oximierungsreaktion möglichst in homogener flüssiger Phase, die keine oder nur sehr kleine Feststoffpartikel aufweist, durchgeführt wird, da sonst die in den Mikroreaktoren vorhandenen Kanäle verstopft werden.

Der Reaktionsverlauf der Oximierung in dem erfindungsgemäßen Verfahren kann mit verschiedenen dem Fachmann bekannten analytischen Methoden verfolgt und gegebenenfalls geregelt werden. Vorzugsweise wird der Reaktionsverlauf chromatographisch, besonders bevorzugt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt.

Die Kontrolle der Reaktion ist dabei bei dem erfindungsgemäßen Verfahren im Vergleich zu bekannten Verfahren deutlich verbessert.

Nach der Reaktion werden die gebildeten organischen Oxime gegebenenfalls isoliert. Vorzugsweise wird (werden) das (die) gebildete (n) Produkt (e) durch Extraktion und/oder Fällung aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Als organische Carbonylverbindungen oder CH-acide Verbindungen können alle dem Fachmann bekannten organischen Verbindungen der vorstehend genannten Substanzklassen eingesetzt werden, die sich als Substrat für Oximierungen eignen. Vorzugsweise werden die organischen Carbonylverbindungen oder CH-aciden Verbindungen aus aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyden, Ketonen oder CH-aciden Verbindungen ausgewählt.

Als aliphatische (s) Aldehyd, Keton oder CH-acide Verbindung können alle dem Fachmann bekannten aliphatischen Verbindungen der vorstehend aufgeführten Substanzklassen eingesetzt werden, die sich als Substrat für Oximierungen eignen. Dabei sind auch geradkettige, verzweigte, cyclische, gesättigte und ungesättigte Verbindungen umfaßt.

Als aromatische (s) Aldehyd, Keton oder CH-acide Verbindung können alle dem Fachmann bekannten aromatischen Verbindungen der vorstehend aufgeführten Substanzklassen eingesetzt werden, die sich als Substrat für Oximierungen eignen. Im Sinne der Erfindung werden damit Verbindungen und/oder Derivate umfaßt, die ein monocyclisches und/oder polycyclisches homoaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z. B. in Form von Substituenten, aufweisen.

Als heteraromatische (s) Aldehyd, Keton oder CH-acide Verbindung können alle dem Fachmann bekannten heteroaromatischen Verbindungen der vorstehend aufgeführten Substanzklassen eingesetzt werden, die sich als Substrat für Oximierungen eignen und die wenigstens ein Heteroatom

enthalten. Heteroaromatische Verbindungen im Sinne der Erfindung umfassen heteroaromatische Verbindungen und/oder deren Derivate, die wenigstens ein monocyclisches und/oder polycyclisches heteroaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z. B. in Form von Substituenten, aufweisen. Heteroaromatische Grundgerüste oder Teilstrukturen umfassen bevorzugt wenigstens ein Sauerstoff-, Stickstoff-und/oder Schwefelatom.

Als Oximierungsmittel können in dem erfindungsgemäßen Verfahren sämtliche, dem Fachmann bekannten, für Oximierungen von organischen Carbonylverbindungen und/oder CH-aciden Verbindungen geeigneten Oximierungsmittel oder eine Mischung aus mindestens zwei Komponenten eingesetzt werden. Vorzugsweise wird jeweils nur ein Oximierungsmittel eingesetzt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird wenigstens ein Oximierungsmittel ausgewählt aus Hydroxylamin, Hydroxylamin-O-Ethern, Salzen der salpetrigen Säure, organischen Nitriten oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Oximierungsmittel eingesetzt.

Beispiele für bevorzugte organische Nitrite umfassen tert.-Butyinitrit, n- Pentylnitrit, iso-Pentyinitrit, iso-Propyinitrit oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Nitrite.

Das molare Verhältnis von eingesetzter organischer Carbonylverbindung und/oder CH-acider Verbindung zu eingesetztem Oximierungsmittel hängt in dem erfindungsgemäß. en Verfahren von der Reaktivität der eingesetzten organischen Carbonylverbindungen, CH-aciden Verbindungen und der Oximierungsmittel ab. Vorzugsweise ist das molare Verhältnis von Oximierungsmittel zu organischer Carbonylverbindung und/oder CH-acider Verbindung äquimolar. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Oximierungsmittel in einem 1,2fachen bis 2fachen molaren Überschuß,

besonders bevorzugt in einem 1,3fachen bis 1,9fachen, ganz besonders bevorzugt in einem 1,4fachen bis 1,8fachen Überschuß bezogen auf die organische Carbonylverbindung und/oder die CH-acide Verbindung verwendet.

Die Selektivität der Reaktion selbst hängt außer von der Konzentration der eingesetzten Reagenzien von einer Reihe weiterer Parameter, wie z. B. der Temperatur, der Art des verwendeten Oximierungsmittels oder der Verweilzeit, ab. Dem Fachmann ist es möglich, die verschiedenen Parameter auf die jeweilige Oximierungsreaktion so abzustimmen, daß das (die) gewünschte (n) oximierte (n) Produkt (e) erhalten wird (werden).

Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es wesentlich, daß die eingesetzten organischen Carbonylverbindungen, CH-aciden Verbindungen und Oximierungsmittel entweder selbst flüssig sind oder in gelöster Form vorliegen.

Sofern diese Verbindungen nicht schon selbst in flüssiger Form vorliegen, müssen sie daher vor der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem geeigneten Lösungsmittel gelost werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Wasser, Ether, besonders bevorzugt Diethylether, Methyl-tert.- butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Lösungsmittel, besonders bevorzugt Toluol, Xylole, Ligroin oder Phenylether, halogenierte Lösungsmittel, besonders bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, 1,2- Dichlorethan oder 1,1,2,2-Tetrachlorethan oder deren Gemische eingesetzt.

Es ist auch möglich, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Oxime in wenigstens einem Mikroreaktor zu Nitriloxiden zu oxidieren, die in situ in intra-oder intermolekularen 1,3-dipolaren Cycloadditionen mit geeigneten Dipolarophilen oder dipolarophilen Gruppen unter Bildung von Heterocyclen weiterreagieren.

Als Dipoiarophile können alle dem Fachmann bekannten Dipolarophile, die sich für 1,3-dipolare Cycloadditionen eignen, umgesetzt werden.

Im erfindungsgemäßen Sinne ist auch umfaßt, daß sämtliche dem Fachmann bekannten organischen Carbonylverbindungen und/oder CH-aciden Verbindungen zu Nitriloxiden umgesetzt werden können, die wenigstens eine dipolarophile funktionelle Gruppe, die in 1,3-dipolaren Cycloadditionen reagieren kann, enthalten. Dabei kann nur eine dipolarophile Gruppe bzw. 1,3- dipolare Gruppe oder eine Kombination aus mindestens zwei dipolarophilen bzw. dipolarophilen Gruppen, die jeweils gleich oder verschieden sein können, in der betreffenden organischen Verbindung vorhanden sein. Vorzugsweise ist nur eine 1,3-dipolare und nur eine dipolarophile funktionelle Gruppe vorhanden.

Diese Gruppen können in intramolekularen 1,3-dipolaren Cycloadditionen oder falls die intramolekulare Reaktion z. B. aus sterischen Gründen nicht möglich ist, in intermolekularen Cycloadditionen unter Bildung von Heterocyclen reagieren.

Verschiedene der auf diesem Weg gebildeten Heterocyclen können in der Synthese organischer Verbindungen, die sich sehr gut als Ausgangsstoffe für die Suche nach neuen pharmazeutischen Wirkstoffen mittels kombinatorischer Chemie eignen, eingesetzt werden.

Als Oxidationsmitteln zur Überführung der Oxime in Nitriloxide sind alle dem Fachmann bekannten Verbindungen, die als Oxidationsmittel in der vorstehend genannten Reaktion verwendet werden können, umfaßt. Die Oxidationsmittel können sowohl in reiner Form als auch in Form von Gemischen eingesetzt werden. Bevorzugt wird jeweils nur ein Oxidationsmittel bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden als Oxidationsmittel der Oxime N-halogenierte Succinimide, besonders bevorzugt solche Succinimide, die mit Cl-, Br-oder J-Atomen substituiert sind, freie Halogene, besonders bevorzugt Cl2, Br2 oder J2 oder Salze der unterhalogenigen Säuren, besonders bevorzugt Natriumhypochlorit oder ein Gemisch der vorstehend genannten Verbindungen eingesetzt.

Desweiteren kann (können) der (die) Mikroreaktor (en), in dem die Oximierungsreaktion durchgeführt wurde, direkt mit wenigstens einem Mikroreaktor verbunden werden, in dem die Oxidation des gebildeten Oxims zu dem entsprechenden Nitriloxid und die 1,3-dipolare Cycloaddition unter Bildung der Heterocyclen erfolgt ohne daß das intermediär gebildete Oxim isoliert wird.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Gefahr für Mensch und Umwelt durch austretende Chemikalien erheblich verringert, so daß die Sicherheit beim Umgang mit Gefahrstoffen erhöht wird. Die Oximierung aliphatischer, aromatischer oder heteroaromatischer organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ermöglicht ferner eine bessere Kontrolle der Reaktionsbedingungen, wie z. B.

Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur, als dies in den herkömmlichen Verfahren möglich ist. Weiterhin ist die Gefahr von Explosionen bei sehr stark exothermen Oximierungsreaktionen bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens deutlich vermindert. Die Temperatur kann in jedem Volumenelement des Systems individuell gewählt und konstant gehalten werden. Der Reaktionsverlauf der Oximierungen ist in dem erfindungsgemäßen Verfahren sehr schnell und genau regelbar. Die resultierenden oximierten Produkte lassen sich so in sehr guten und reproduzierbaren Ausbeuten erhalten.

Besonders vorteilhaft ist auch, daß das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann. Hierdurch ist es im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren schneller und kostengünstiger und es ist ohne großen Meß-und Regelungsaufwand möglich, beliebige Mengen der oximierten organischen Verbindungen herzustellen. Die Oxime lassen sich in wenigstens einem weiteren Mikromischer entweder nach Isolierung des im ersten Reaktionsschritt gebildeten Oxims oder durch direkte Umsetzung dieses Oxims ohne zwischenzeitliche Isolierung sehr effektiv und mit hoher Reinheit in Heterocyclen überführen. Verschiedene dieser Heterocyclen sind wichtige Vorstufen für die Synthesen von Verbindungen, die sich sehr gut für die Suche nach neuen Wirkstoffen mittels kombinatorischer Chemie eignen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Beispiele dienen lediglich der Erläuterung der Erfindung und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Beispiele Beispiel 1 Oximierung von 5-Brom-2-alivioxybenzaldehyd zu 5-Brom-2- alivioxabenzaldoxim Die Oximierung von 5-Brom-2-allyloxybenzaldehyd mittels Hydroxylaminhydrochlorid erfolgte in einem statischen Mikromischer (Technische Universität tlmenau, Fakultät Maschinenbau, Dr.-Ing. Norbert Schwesinger, Postfach 100565, D-98684,11menau) mit einer Baugröße von 40 mm x 25 mm x 1 mm, der insgesamt 11 Mischstufen mit einem Volumen von jeweils 0,125 pi aufwies. Der Gesamtdruckverlust betrug circa 1000 Pa.

Der statische Mikromischer war über einen Auslaß und eine Omnifit

Mitteldruck-HPLC-Verbindungskomponente (Omnifit, Großbritannien) an eine Teflon-Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,49 mm und einer Länge von 0,5 m verbunden. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt oder bei 10 °C. Im letzteren Fall wurde der statische Mikromischer und die Teflon-Kapillare in einem mit Ethanol gefüllten auf 10 °C thermostatisierten Doppeimantelgefäß temperiert.

Es wurde eine 2 ml Einweginjektionsspritze mit einem Teil einer Lösung aus 0,8 g (12 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 75 ml 1 N Natriumhydroxidlösung und eine weitere 2 mi Spritze mit einem Teil einer Lösung von 2,2 g (9 mmol) 5-Brom-2-allyloxybenzaldehyd in 75 mi Dioxan befüllt. Anschließend wurde der Inhalt beider Spritzen mit einer Dosierpumpe (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA) in den statischen Mikromischer überführt. Die Versuchsanordnung wurde vor der Durchführung der Reaktion in Bezug auf die Abhängigkeit der Verweilzeit von der Pumpenflußrate kalibriert. Die Pumprate wurde so eingestellt, daß eine Verweilzeit von 5,10 oder 20 Minuten erreicht wurde. Die Reaktionen wurden mit Hilfe eines Merck Hitachi LaChrom HPLC-Instruments verfolgt. Das durch diese Reaktion erhaltene Verhältnis von Edukt zu Produkt wurde ebenfalls mit Hilfe der HPLC auf dem vorstehenden Gerät bestimmt.

Beispiel 2 Oxidation von 5-Brom-2-allyloxvbenzaldoxim zu 5-Brom-2-allyloxy- benzonitriloxid und 1.3-dipolare Cycloaddition zu 8-Brom-3a. 4-dihvdro-3H-f11- benzopyrano-f4, 3-clisoxazol Das in Beispiel 1 hergestellte 5-Brom-2-allyloxybenzaldoxim wurde in einem Mikroreaktor mit den in Beispiel 1 angegebenen Charakteristika jeweils bei Raumtemperatur, 10 °C und 0 °C mit einer Natriumhypochloritlösung oxidiert

und in einer intramolekularen 1,3-dipolaren Cycloaddition umgesetzt. Bei den beiden letzteren Temperaturen wurde der statische Mikromischer und die Teflon-Kapillare in einem mit Ethanol gefüllten, auf 10 °C oder 0°C thermostatisierten Doppelmantelgefäß temperiert.

Es wurde eine 2 ml Einweginjektionsspritze mit einem Teil einer Lösung aus 0,5 g (2 mmol) 5-Brom-2-allyloxybenzaldoxim und 10 mi Dichlormethan und eine weitere 2 ml Spritze mit einer circa 10 %-igen wäßrigen Natriumhypochloritlösung befüllt. Anschließend wurde der Inhalt beider Spritzen mit einer Dosierpumpe (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA) in den statischen Mikromischer überführt. Eine Bestimmung der Ausbeute in Abhängigkeit von der Verweilzeit war im Falle der vorliegenden Reaktion nicht möglich, da die Oxidation des Aldoxims zu dem entsprechenden Nitriloxid extrem schnell verlief. Die Ausbeute und die Reinheit des gewünschten Produktes wurde mittels HPLC auf einem Merck Hitachi LaChrom HPLC-lnstrument bestimmt.

Beispiel 3 Kombinierte Oximierung von 5-Brom-2-allyloxvbenzaldehvd zu 5-Brom-2- aliyioxybenzaldoxim. Oxidation zu 5-Brom-2-allyloxvbenzonitriloxid und 1, 3- dipolare Cvcloaddition zu 8-Brom-3a. 4-dihydro-3H- (11-benzopvrano 4. 3c1-2- isoxazolin Die Oximierung wurde wie in Beispiel 1 angegeben bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Pumprate wurde so eingestellt, daß eine Verweilzeit von 25 Minuten resultierte. Die mit dem Reaktor verbundene Auslaßkapillare wurde mit dem ersten Einlaß eines zweiten statischen Mikromischers verbunden. Der zweite Einlaß wurde mit einer Spritze verbunden, die wie in Beispiel 2 beschrieben mit Natriumhypochoritlösung befüllt war. Diese Lösung wurde mit einer weiteren Pumpe vom vorstehend genannten Typ in den zweiten Reaktor

überführt. Deren Pumprate wurde auf einen Wert eingestellt, der um einen Faktor zwei höher war als die Pumprate der ersten Pumpe. Die technischen Daten der beiden hintereinandergeschalteten Reaktoren waren wie in Beispiel 1.

Die Ausbeute und die Reinheit des gewünschten Produktes wurde mittels HPLC auf einem Merck Hitachi LaChrom HPLC-Instrument bestimmt.