Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden der allgemeinen Teilformel I

woπn X das CD-Ringsystem von Steroiden der Androstanreihe oder Pregnanreihe symbolisiert aus Steroiden der allgemeinen Teilformel II

woπn X die oben genannte Bedeutung besitzt, oder den 3-Enolethern dieser Steroide und Formaldehyd, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Umsetzung in Gegenwart primärer oder sekundärer Amine durchführt.

In der EP-B 0034115 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden der allgemeinen Teilformel I aus Steroiden der allgemeinen Teilformel II und Formaldehyd beschrieben.

Dieses vorbekannte Verfahren wird vorzugsweise unter Verwendung von Phosphorsäure- Derivaten, wie Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid als Kondensationsmittel durchgeführt. Dies hat zur Folge, daß bei der Aufbereitung der Reaktionsmischung phosphathaltige Abwässer anfallen, deren Entsorgung unter ökonomisch

tragbaren Bedingungen bekanntlich recht problematisch ist. Ein weiterer schwerwiegender Nachteil des vorbekannten Verfahrens ist es, daß es bei der Umsetzung von Steroiden mit einer freien llß-Hydroxygruppe nur sehr unbefriedigende Ausbeuten an gewünschtem Verfahrensprodukt liefert (SYNTHESIS, 1982, p 34-40, speziell Tabelle 1, Nr. 6n).

Demgegenüber hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorzug, daß bei ihm derartig umweltbelastende Abwässer nicht anfallen. Ferner hat es den Vorzug, daß es auch bei der

Umsetzung von Steroiden mit einer llß-Hydroxygruppe befriedigende Ausbeuten an Verfahrensprodukt liefert.

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können im CD-Ring¬ system X die gleichen Substituenten enthalten, wie das vorbekannte Verfahren. Von besonderer Bedeutung ist das erfindungsgemäße Verfahren aber im Rahmen der Synthese von hochwirksamen 6α-Methylkortikoiden. (EP-B 0054786, EP-B 0072547, EP-A 0095894, EP- B 0100874, EP-B 0110041, EP-B 0112467, EP-B 0149222 und EP-B 0149464). Gerade zur Synthese dieser Verbindungen ist es besonders vorteilhaft, daß das erfindungsgemäße Verfahren auch mit solchen Steroiden als Ausgangssubstanz durchgeführt werden kann, die in der llß-Position eine freie Hydroxygruppe besitzen, denn derartige Substanzen, wie zum Beispiel das Hydrocortison sind oft handelsübliche Präparate. Bei den vorbekannten Verfahren muß man entweder von Steroiden mit einer geschützten llß-Hydroxygruppe ausgehen, deren Abspaltung meist nicht unproblematisch ist oder die llß-Hydroxygruppe nachträglich auf mikrobiologischem Wege einführen, was sehr aufwendig ist und erhebliches know how erfordert.

Im Sinne dieser gewerblichen Verwertbarkeit sind solche Steroide der allgemeinen Teilformel II besonders bevorzugt, die als CD-Ringsystem X solche der allgemeinen Teilformel III

woπn n die Ziffern 1 oder 2 bedeuten, Y und Z gemeinsam eine Oxogruppe darstellen oder

Y ein Wasserstoffatom symbolisiert und Z ein Wasserstoffatom oder eine freie oder geschützte Hydroxygruppe bedeutet, worin R* ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt und worin R2 und R3 gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder eine

Alkylidendioxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen symbolisiert und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, enthalten.

Als geschützte llß-Hydroxygruppen können die Ausgangsverbindungen beispielsweise die gleichen Schutzgruppen enthalten, wie bei denjenigen des vorbekannten Verfahrens. Es wurde aber bereits erwähnt, daß derartige Schutzgruppen zur Druchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht erforderlich sind.

Als Acyloxygruppen R- und R2 dieser Substanzen seien beispielsweise die Benzoyloxygruppe oder geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppen, wie die Acetoxygruppe, die Propionyloxygruppe, die Butyryloxygruppe, die 1-Methylpropionyl- oxygruppe, die 1,1-Dimethylpropionyloxygruppe oder die Hexanoyloxygruppe erwähnt.

Als Alkylidendioxygruppe sei die Isopropylidendioxygruppe erwähnt.

Diese Verbindungen können direkt als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden. Andererseits ist es aber auch möglich, diese Substanzen durch Umsetzung mit den entsprechenden Orthoameisensäureestern und niederen .Alkoholen intermediär in die entsprechenden 3-Enolether der allgemeinen Teilformel IV

woπn

R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatoemen darstellt, zu überführen und diese dann in die 6-Methylensteroide der allgemeinen Teilformel I umzuwandeln.

Ebenso wie das vorbekannte Verfahren kann auch das erfmdungsgemäße Verfahren unter Verwendung wässriger Formaldehydlösung oder unter Verwendung von Kondensationsprodukten des Formaldehyds, wie das 1,3,5-Trioxan oder der Paraformaldehyd, aus denen im Reaktionsverlauf intermediär Formaldehyd gebildet wird, verwendet werden.

Erfindungsgemäß wird das Verfahren in Gegenwart von primären oder sekundären Aminen durchgeführt. Es entspricht dem ReaJ tionstyp, der unter der Bezeichnung Aminomethylierung oder Mannich-Reaktion bekannt ist.

Zur Durchführung derartiger Mannich-Reaktion kann man bekanntlich die unterschiedlichsten primären oder sekundären Amine anwenden (SYNTHESIS 1973, 703- 775).

Geeignete Amine sind beispielsweise solche der allgemeinen Teilformel V ^*

worin R5 und Rg gemeinsam die Gruppierung -(CH2)2-Q-(CH2)2~ mit Q in der Bedeutung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, einer Methylengruppe oder eines Sauerstoffatoms darstellen oder worin

R5 eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder einen gegebenenfalls durch bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe oder

Alkoxygruppen und/oder Fluoratome oder Chloratome substituierten Phenylrest bedeutet und Rg die gleiche Bedeutung wie R5 besitzt oder ein Wasserstoffatom symbolisiert.

Bei den bislang durchgeführten Versuchen wurde das N-Methylanilin als Aminkomponente verwendet, es kann aber als sicher angesehen weden, daß auch weitere Amine, wie zum Beispiel das Pyrrolidin, das Piperidin, das Morpholin, das Diethylamin, das Diisopropylamin oder das N-Methylbenzylamin zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet sind.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Komponenten in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise einem Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.) oder einem Chlorkohlenwasserstoff, (wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,1,2,2- Tetrachlorethan etc.) gelöst oder suspendiert.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Säuren als Katalysatoren (z.B. Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder vorzugsweise starken organischen Säuren, wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel 0 °C bis 120 °C.

Im übrigen sind die Reaktionsparameter die gleichen, die man bei Mannich-Reaktionen üblicherweise anwendet.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens und zur Verwendung des Verfahrensproduktes.

I. Beispiele für das erfindungsgemäße Verfahren:

Beispiel 1

2.4 g 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion (Hydrocortisonacetat) werden in 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 980 mg Paraformaldehyd sowie 6.34 g N- Methylaniliniumtrifluoracetat 2_5 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt, 3 mal mit IN-Salzsäure extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 3.6 g rohes 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6-methyIen-pregn-4-en- 3,20-dion, das an 400 g Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert wird. Man erhält 1.2 g reines 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6-methylen-pregn-4-en-3,20-di on vom Schmelzpunkt 205 °C.

Beispiel 2

5 g 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion (Hydrocortisonacetat) werden in 50 ml Tetrahydrofuran, 15 ml Triethylorthoformiat sowie 15 ml Ethanol suspendiert und mit 500 mg Pyridiniumtosylat 1 Stunde bei 40 °C Badtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 5.5 ml N-Methylanilin und 6.5 ml 40 iger Formaldehydlösung eine weitere Stunde bei 40 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird mit weinsaurem Eiswasser/Kochsalz gefallt, in Dichlormethan aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 5.8 g rohes 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6-methylen-pregn-4-en-3,20-di on, das an 600 g Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert wird. Man erhält 2.1 g reines 21- Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6-methylen-pregn-4-en-3,20-dion vom Schmelzpunkt 205 °C.

II. Beispiel für die Verwendung des Verfahrensproduktes

a) 2.1 g 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6-methylen-pregn-4-en-3,20-di on werden in 9 ml Cyclohexen und 14 ml Ethanol vorgelegt und mit 170 mg 10% Palladium auf Kohle 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abgesaugt und mit Ethanol nachgewaschen, das Filtrat wird mit 2 Tropfen konz. Salzsäure versetzt, im Vakuum auf 1/3 eingeengt, mit Eis/Kochsalz gefallt, abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum bei 70 °C getrocknet. Nach dem Umkristallisieren des Rohprodukts aus Aceton-Hexan erhält man 1.78 g reines 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy- 6α-methyl-pregn-4-en-3,20-dion vom Schmelzpunkt 208-9 °C; [a]τ ₎ =+137° in Pyridin.

b) 1.78 g reines 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6α-methyl-pregn-4-en-3,20-di on werden in 18 ml Dioxan gelöst und mit 1.8 g Dichlordicyanobenzochinon 14 Stunden bei 120 °C

Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Dichlordicyano- benzochinon abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand an Kieselgel mit einem Dichlormethan/Aceton-Gradienten (0-20% Aceton) gereinigt. Man isoliert 1.23 g 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6α-methyl-pregna-l,4-dien-3, 20-dion. Schmelzpunkt 227-8 °C; [ά ) +100° in Pyridin.

1.4 g 21-Acetoxy-llß,17α-dihydroxy-6α-methyl-pregna-l,4-dien-3, 20-dion werden in 7 ml 0.2 N methanolischer Kaliumhydroxidlösung suspendiert und 1 Stunde bei 25 °C gerührt. Dann wird mit Eis/Kochsalz gefallt, abgesaugt, mit Wasser neutralgewaschen und im Vakuum bei 70 °C getrocknet. Man erhält 1.1 g llß,17α,21-Trihydroxy-6α-methyl- pregna-l,4-dien-3,20-dion.