本发明涉及一种化合物的合成， 具体涉及一种手性 -1-叔丁氧羰基 -3- 羟基哌啶的制备以及手性翻 背景技术

(S)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶是一种重要的医药中间体。 现今文 献中报道的其合成方法主要如下：

方法一 （不对称合成）：

,、、ΟΗ

主要文献： Tetrahedron, 63, 331 -336; 2007。 方

主要文献： Organic Letters, 11 (6), 1245- 1248 ; 2009。 方法三 （化学拆分法）:

主要文献： WO2004064730 ; WO2004072086。 化学拆分法中， 由于 3-羟基哌啶的水溶性而不易纯化获得， 较难工业 化的问题。 同时拆分过程中容易存在手性杂质。 发明内容 本发明的目的是提供一种新的手性 1-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶的制备 方法。 该合成路线未见文献报道， 反应条件温和， 适合工业化大生产。

具体地， 本发明提供一种手性 -1-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶的制备方法， 主要包含步骤：

1 ) 以式 I 的 N-苄基 -3-羟基哌啶为原料， 经手性樟脑磺酸 CSA的作 用下拆分得式 Π s的 (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐或式 II r 的 (R)-l-节 基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐；

2)步骤 1 )所述的式 II s的 (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐或式 II r 的 (R)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐经碱游离，得式 III s的 （S) -1-苄基 -3- 羟基哌啶或式 Ill r的 (R)-l-苄基 -3-羟基哌啶；

3 )步骤 2)所述的式 III s的 （S) -1-苄基 -3-羟基哌啶或式 Ill r的 (R)-l- 苄基 -3-羟基哌啶经钯炭催化氢化脱苄， 同时用叔丁氧酸酐羰基保护得式 IVs的 (S)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶或式 IV r的 (R) -1-叔丁氧羰基 -3-羟基 哌啶

III IV

其中，步骤 1 )中的拆分反应的拆分剂为手性右旋樟脑磺酸 D-CSA或 左旋樟脑磺酸 L-CSA, 所述手性右旋樟脑磺酸 D-CSA 或左旋樟脑磺酸 L-CSA与原料 N-苄基 -3-羟基哌啶的摩尔比为 0〜0.6： 1， 优选： 0.3〜0.5： 1。

其中， 步骤 1 ) 中的拆分反应的溶剂体系为： 如甲醇、 乙醇、 异丙醇 的有机醇类溶剂、如醋酸乙酯、醋酸异丙酯的 有机酯类溶剂； 如 2—丁酮、 丙酮的有机酮类溶剂； 如 THF、 异丙醚， 甲基叔丁基醚的有机醚类溶剂； 或其中的任意组合。

其中， 步骤 2 )所述的碱为氢氧化钠、 氢氧化锂、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾或碳酸氢钾， 其中上述碱与原料 N-苄基 -3-羟基哌啶的 摩尔比为 1〜10： 1， 优选 1〜1.5： 1。

其中， 步骤 3 ) 反应的溶剂体系为： 如甲醇、 乙醇、 异丙醇的有机醇 类溶剂； 如醋酸乙酯、 醋酸异丙酯的有机酯类溶剂； 如 THF、 异丙醚， 甲 基叔丁基醚的有机醚类溶剂； 或其中的任意组合。

其中，步骤 3 )中钯炭与底物式 III s的 （S) -1-苄基 -3-羟基哌啶或式 III r的 (R)-l-苄基 -3-羟基哌啶的重量比为 0.01〜0.5： 1 ;反应温度在 0°C〜80°C 之间； 所述的反应压力为 latm〜30atm _; 其中叔丁氧羰基酸酐与底物式 III s的 （S) -1-苄基 -3-羟基哌啶或式 III r的 (R)-l-苄基 -3-羟基哌啶的摩尔比为 1〜2： 1。

本发明还提供上述的手性 -1-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶的手性翻转方 法， 主要包含步骤：

4 ) 以式 V r的 (R) -1-取代 -3-羟基哌啶或式 V s的 (S)-l-取代 -3-羟基哌 啶 （V) 为原料， 在取代磺酰氯的作用下酰化得式 VI r的 (R) -l-取代 -3-羟 基哌啶磺酸酯或 VI s的 (S) -1-取代 -3-羟基哌啶磺酸酯；

5 ) 步骤 4 ) 所述的式 VI r的 (R) -1-取代 -3-羟基哌啶磺酸酯或 VI s的 (S) -1-取代 -3-羟基哌啶磺酸酯被取代羧酸盐取代， 结构翻转得式 VII s的 (S) -1-取代 -3-羟基哌啶羧酸酯或式 VII r的 (R) -1-取代 -3-羟基哌啶羧酸酯；

6 )步骤 5 )所述的式 VII s的 （S) -1-取代 -3-羟基哌啶羧酸酯或式 VII r 的 (R) -1-取代 -3-羟基哌啶羧酸酯经碱水解得式 VIII s 的 (S) -1-取代 -3-羟基 哌啶或式 VIII r 的 (R) -l-取代 -3-羟基哌啶；

其中， R是苄基、 苄氧羰基或叔丁氧羰基;

Ri, 是( 1~ 3的低级垸烃， 取代苯基；

其中， 所述的手性 -1-取代 -3-羟基哌啶为权利要求 1的步骤 2)所述的 式 III s的 （S) -1-苄基 -3-羟基哌啶或式 III r的 (R)-l-苄基 -3-羟基哌啶；或权 利要求 1步骤 3 ) 所述的式 IVs的 (S)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶或式 IV r 的 (R) -1-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶。

其中， 步骤 4) 中所述的磺酰氯为甲基磺酰氯、 对甲基苯磺酰氯、 对 硝基苯磺酰氯或对溴苯磺酰氯； 酰化反应的溶剂体系为： 如醋酸乙酯、 醋 酸异丙酯的有机酯类溶剂： 如二氯甲垸、 三氯甲垸、 二氯乙垸、 氯苯的有 机氯代类溶剂： 如异丙醚， 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃的有机醚类溶剂。

其中， 步骤 5 ) 中所述的羧酸盐为醋酸钠或苯甲酸钠； 取代翻转反应 的溶剂体系为： 如 DMF、 甲酰胺的有机酰胺类溶剂； 如醋酸乙酯、 醋酸 异丙酯的有机酯类溶剂； 如二氯甲垸、 三氯甲垸、 二氯乙垸、 氯苯的有机 氯代类溶剂； 如异丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃的有机醚类溶剂； 如甲 醇、 乙醇的有机醇类溶剂： 或包括上述溶剂的一类或几类混合溶剂以及和 水的混合溶剂体系。

其中， 步骤 6) 中的水解反应的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢 氧化钾; 碳酸钠、碳酸钾或氨水； 其中上述碱与步骤 4)所述的原料 N-苄基 -3-羟基 哌啶的摩尔比为 1〜100： 1。 水解反应的溶剂为水； 如甲醇、 乙醇的有机 醇类溶剂； 如四氢呋喃的有机醚类溶剂； 或包括其混合溶剂体系。

本发明的上述方法解决了化学拆分法中， 由于 3-羟基哌啶的水溶性而 不易纯化获得，较难工业化的问题。同时解决 拆分过程中手性杂质的利用。 该合成路线未见文献报道， 反应清洁， 适合工业化大生产。

为让本发明的上述和其它目的、 特征和优点能更明显易懂， 下文特举 较佳实施例， 作详细说明如下。 具体实施方式 以下是本发明的具体实施例， 对本发明的技术方案作进一步的描述， 但本发明并不限于此实施例。

步骤 1 ) (S)或 (R)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐的合成

实施例 1 : (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐的合成

( 1 ) (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐的合成 （一）

1000 ml三口瓶中， 加入 N-苄基 -3-羟基哌啶 （95.6 g， 0.5 mol) , 异 丙醇 478 ml滴加 L-CSA (58 g, 0.25 mol) 的 116 ml 异丙醇溶液， 室温 搅拌 1小时， 析出固体出现， 0°C保温 2小时， 过滤， 冷异丙醇 30 ml洗 涤，干燥得 (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐 75 g。（ee: 95% ) (理论： 105.9 g)。 95 %ee值的 (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐以 3倍量的异丙醇重结 晶， 可以得到 (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐 （99%ee)。

(2) (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐的合成 （二）

1000 ml三口瓶中， 加入 N-苄基 -3-羟基哌啶 （95.6 g， 0.5 mol) , 乙 酸乙酯 478ml滴加 L-CSA (58 g, 0.25 mol) 的 290 ml 乙酸乙酯溶液， 室温搅拌 1小时， 析出固体出现， 0°C保温 2小时， 过滤， 乙酸乙酯 30 ml 洗涤， 干燥得 (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐 95 g。 (ee: 88% ) (理论： 105.9 g)。

( 3 ) (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐的合成 （三）

1000 ml三口瓶中， 加入 N-苄基 -3-羟基哌啶 (95.6 g， 0.5 mol) , 2- 丁酮 478 ml滴加 L-CSA (58 g, 0.25 mol) 的 290 ml 2-丁酮溶液， 室温 搅拌 1小时， 析出固体出现， 0°C保温 2小时， 过滤， 2-丁酮 30 ml洗涤， 干燥得 (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐 88g。 (ee: 93% ) (理论： 105.9 g)。

(4) (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐的合成 （四）

1000 ml三口瓶中， 加入 N-苄基 -3-羟基哌啶 (95.6 g， 0.5 mol) , 2- 丁酮 478 ml滴加 L-CSA (69.6 g, 0.3 mol) 的 290 ml 2-丁酮溶液， 室温 搅拌 1小时， 析出固体出现， 0°C保温 2小时， 过滤， 2-丁酮 30 ml洗涤， 干燥得 (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐 108 g。 (ee: 75% ) (理论： 105.9 g)。

(5 ) (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐的合成 （五）

1000 ml三口瓶中， 加入 N-苄基 -3-羟基哌啶 (95.6 g， 0.5 mol) , 2- 丁酮 478 ml滴加 L-CSA (52.2 g, 0.225 mol) 的 290 ml 2-丁酮溶液， 室 温搅拌 1小时， 析出固体出现， 0°C保温 2小时， 过滤， 2-丁酮 30 ml洗 涤，干燥得 (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐 83 g。 (ee: 95% ) (理论： 95.3 g)。

(6) (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐的合成 （六）

1000 ml三口瓶中， 加入 N-苄基 -3-羟基哌啶 (95.6 g, 0.5 mol) , THF 478 ml, 滴加 L-CSA (58 g， 0.25 mol) 的 290 ml THF溶液， 室温搅拌 1 小时，析出固体出现， 0°C保温 2小时，过滤， THF 30 ml洗涤，干燥得 (S)-l- 苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐 83g。 (ee: 92% ) (理论： 105.9 g)。

实施例 2: (R)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐的合成

1000 ml三口瓶中， 加入 N-苄基 -3-羟基哌啶 (95.6 g, 0.5 mol) , 异 丙醇 478 ml滴加 D-CSA (58 g, 0.25 mol) 的 116 ml异丙醇溶液， 室温 搅拌 1小时， 析出固体出现， 0°C保温 2小时， 过滤， 冷异丙醇 30 ml洗 涤，干燥得 (R)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐 75g。 (ee: 95% ) (理论： 105.9 g)。 95 %ee值的 (R)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐以 3倍量的异丙醇重结 晶， 可以得到 (R)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐 （99%ee)。 步骤 2) (S)或 (R)-l-苄基 -3-羟基哌啶的合成

实施例 3: (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶的合成

(1) (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶的合成 （一）

1000ml三口瓶中， 加入 实施例 1中 （1)、 （2)、 (3) 中任一制备的 (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟脑磺酸盐 (99%ee ， 84.7 g， 0.2 mol), 二氯甲垸 423 ml, 滴加 1N氢氧化钠水溶液（210 ml), 室温搅拌 1小时， 分去水相， 有机相无水硫酸钠干燥， 浓缩得 (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶 38g。 (ee: 99%； LC-MS: m/e = 191.3) (理论： 38.25 g)。

(2) (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶的合成 （二）

1000 ml三口瓶中，加入实施例 1中（4)、（5)、（6)中任一制备的(S)-l- 苄基-3-羟基哌啶樟脑磺酸盐（99%ee ， 84.7 g， 0.2 mol), 乙酸乙酯 423ml， 滴加 IN碳酸钾水溶液（150 ml), 室温搅拌 1小时， 分去水相， 有机相无 水硫酸钠干燥， 浓缩得 (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶 36g。 (ee: 99%； LC-MS: m/e = 191.3) (理论： 38.25 g)。

实施例 4: (R)-l-苄基 -3-羟基哌啶的合成

1000 ml三口瓶中， 加入实施例 2中制备的 （R)-l-苄基 -3-羟基哌啶樟 脑磺酸盐（99%ee ， 84.7 g， 0.2 mol), 二氯甲垸 423 ml, 滴加 IN氢氧化 钠水溶液 （210 ml), 室温搅拌 1小时， 分去水相， 有机相无水硫酸钠干 燥， 浓缩得 (R)-l-苄基 -3-羟基哌啶 38g。 (ee: 99%； LC-MS: m/e = 191.3) (理论： 38.25 g)。

步骤 3): (S)或 (R)-l-叔丁氧幾基 -3-羟基哌啶的合成

实施例 5: (S)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶的合成

(1) (S)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶的合成 （一）

lOOOmL高压反应釜中， 加入实施例 3中 （1) 制备的 (S)-l-苄基 -3-羟 基哌啶 （38.25 g， 0.2 mol), 甲醇 200 ml, 加入 10%钯炭 （3.8 g)， 以及 叔丁氧羰基酸酐（43.6g， 0.2 mol),氢气氛围，控制压力〜 5 atm， 〜40°C， 反应 15小时， HPLC原料（(S)-l-苄基 -3-羟基哌啶） < 0.2%; 反应液冷却 至室温， 停止反应， 过滤， 回收钯炭， 滤液减压浓缩至干， 加乙酸乙酯 / 正己垸重结晶，析出固体，过滤；固体以少量 正己垸洗涤；干燥得产品 (S)-l- 叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶〜 36 g。 （理论： 40.2 g) (HPLC含量〜 99% ; ee: 99%; LC-MS: m/e = 201.3 )。

(2) (S)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶的合成 （二）

1000 mL高压反应釜中， 加入实施例 3中 （2) 制备 (S)-l-苄基 -3-羟基 哌啶 （38.25 g， 0.2 mol), 乙酸乙酯 200 ml, 加入 10%钯炭 （1.9 g)， 以 及叔丁氧羰基酸酐 （48 g， 0.22 mol) , 氢气氛围， 控制压力〜 10 atm， 〜 50°C， 反应 15小时， HPLC原料（(S)-l-苄基 -3-羟基哌啶） < 0.2%； 反应 液冷却至室温， 停止反应， 过滤， 回收钯炭， 滤液减压浓缩至 1/2， 加正 己垸重结晶， 析出固体， 过滤； 固体以少量正己垸洗涤； 干燥得产品 (S)-l- 叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶〜 37 g， （理论： 40.2 g) (HPLC含量 〜99 %； ee: 99%; LC-MS: m/e = 201.3 )。

(3 ) (S)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶的合成 （三）

1000 mL高压反应釜中， 加入实施例 3中 （2) 制备 (S)-l-苄基 -3-羟基 哌啶 (38.25g, 0.2mol)， THF 200ml, 加入 10%钯炭 (0.95g)， 以及叔丁 氧羰基酸酐 (54.5g， 0.25mol)， 氢气氛围， 控制压力〜 20atm， 〜40°C， 反应 15小时， HPLC原料（(S)-l-苄基 -3-羟基哌啶） <0.2%； 反应液冷却 至室温， 停止反应， 过滤， 回收钯炭， 滤液减压浓缩至干， 加乙酸乙酯 / 正己垸重结晶，析出固体，过滤；固体以少量 正己垸洗涤；干燥得产品 (S)-l- 叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶〜 38g， (理论: 40.2g) (HPLC含量〜 99% ; ee: 99%; LC-MS: m/e=201.3 )。

实施例 6: (R)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶的合成

1000 mL高压反应釜中， 加入实施例 4中制备的 (R)-l-苄基 -3-羟基哌 啶 (38.25 g, 0.2 mol), 甲醇 200 ml, 加入 10%钯炭 （0.95 g)， 以及叔丁 氧羰基酸酐 （43.6 g， 0.2 mol), 氢气氛围， 控制压力〜 5 atm， 〜60°C， 反应 15小时， HPLC原料 （(R)-l-苄基 -3-羟基哌啶） < 0.2%; 反应液冷 却至室温， 停止反应， 过滤， 回收钯炭， 滤液减压浓缩至干， 加乙酸乙酯

/正己垸重结晶，析出固体，过滤；固体以� �量正己垸洗涤；干燥得产品 (R)- 1 - 叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶〜 36 g。 （理论： 40.2 g) (HPLC含量〜 99% ; ee: 99%; LC-MS : m/e = 201.3 )。

步骤 4) (R)或 (S) -1-取代 -3-羟基哌啶磺酸酯的合成

实施例 7:

( 1 ) (R)-l-叔丁氧羰基 -3-甲磺酸基哌啶的合成 （一）

500 ml三口瓶中， 加入实施例 6中制备的 (R)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌 啶 (30.2 g, 0.15 mol) , 二氯甲垸 180 ml, 三乙胺 ( 18.2 g; 0.18 mol) , 控 制 0〜10°C， 滴加甲磺酰氯 ( 18.9 g, 0.165 mol) , 室温搅拌 1小时， 加水 淬灭， 分去水相， 有机相水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得 (R)-l-叔丁氧羰 基 -3-甲磺酸基哌啶 39.8g。 (yield: 95%； LC-MS : m/e = 279.1 ) (理论: 41.9 g

(2) (R)-l-叔丁氧羰基 -3-甲磺酸基哌啶的合成 （二）

500 ml三口瓶中， 加入实施例 6中制备的 (R)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌 啶 (30.2 g, 0.15 mol) , 醋酸异丙酯 180 ml, 三乙胺 ( 18.2 g _; 0.18 mol) , 控制 0〜10°C， 滴加甲磺酰氯 （18.9g， 0.165mol)， 室温搅拌 1 小时， 加 水淬灭， 分去水相， 有机相水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得 (R)-l-叔丁氧 羰基 -3-甲磺酸基哌啶 39.8g。 (yield: 95%； LC-MS : m/e = 279.1 ) (理论: 41.9 g

实施例 8: (R)-l-苄基 -3-甲磺酸基哌啶的合成

500 ml 三口瓶中， 加入实施例 4 中制备的 (R)-l-苄基 -3-羟基哌啶 (28.7g, 0.15mol)， 二氯甲垸 180 ml, 三乙胺（18.2g; 0.18mol)，控制 0〜 10°C， 滴加甲磺酰氯 （18.9g， 0.165mol)， 室温搅拌 1小时， 加水淬灭， 分去水相， 有机相水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得 (R)-l-苄基 -3-甲磺酸基 哌啶 37.2g。 (yield: 92%； LC-MS: m/e=269.4) (理论: 40.4g)。 实施例 9: (R)-l-叔丁氧羰基 -3-对硝基苯磺酸基哌啶的合成

500 ml三口瓶中， 加入实施例 6中制备的 (R)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌 啶 (30.2 g, 0.15 mol), 二氯甲垸 180 ml, 三乙胺 (18.2 g; 0.18 mol), 控 制 0〜10°C， 滴加对硝基苯磺酰氯 （36.6 g， 0.165 mol) 的二氯甲垸溶液， 室温搅拌过夜， 加水淬灭， 分去水相， 有机相水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓 缩得 (R)-l-叔丁氧羰基 -3-对硝基苯磺酸基哌啶 54.5 go(yield:94% _; LC-MS: m/e = 386.4) (理论： 58.0 g)。

实施例 10: (R)-l-叔丁氧羰基 -3-对甲基苯磺酸基哌啶的合成

500 ml 三口瓶中， 加入实施例 6中制备的 (R)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基 哌啶 (30.2 g, 0.15 mol), 二氯乙垸 180 ml, 三乙胺 (18.2 g; 0.18 mol), 室温滴加对甲基苯磺酰氯（31.4 g， 0.165 mol)的二氯乙垸溶液， 50〜60°C 反应过夜， 加水淬灭， 分去水相， 有机相水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得 (R)-l-叔丁氧羰基 -3-对甲基苯磺酸基哌啶 48.0 g。 (yield: 90%； LC-MS: m/e = 355.5) (理论： 53.3 g)。

实施例 11: (S)-l-叔丁氧羰基 -3-甲磺酸基哌啶的合成

500 ml三口瓶中， 加入实施例 5 (1) (2) (3) 中任一制备的 (S)-l-叔 丁氧羰基 -3-羟基哌啶（30.2 g， 0.15 mol), 二氯甲垸 180ml， 三乙胺（18.2 g; 0.18 mol), 控制 0〜10°C， 滴加甲磺酰氯 （18.9 g， 0.165 mol), 室温 搅拌 1小时， 加水淬灭， 分去水相， 有机相水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩 得 (S)-l-叔丁氧羰基 -3-甲磺酸基哌啶 39.8g。 （yield: 95%； LC-MS: m/e = 279.1) (理论： 41.9 g)。

步骤 5)翻转得 (S)或 (R) -1-取代 -3-羟基哌啶羧酸酯

实施例 12: (S)-l-叔丁氧羰基 -3-乙酰氧基哌啶的合成

500 ml三口瓶中， 加入实施例 7中 （1) 或 （2) 制备的 (R)-l-叔丁氧 羰基 -3-甲磺酸基哌啶 (27.9 g, 0.1 mol), DMFlOOml, 醋酸钠 (16.4 g; 0.2 mol), 60°C反应过夜， 加水淬灭， 乙酸乙酯提取， 有机相水洗， 浓缩 得 (S)-l-叔丁氧羰基 -3-乙酰氧基哌啶粗品。 （yield: 〜100%； LC-MS: m/e = 243.3 ) (理论: 24.3 g) o

实施例 13:

( 1 ) (S)-l-叔丁氧羰基 -3-苯甲酰氧基哌啶的合成 （一）

500 ml三口瓶中， 加入实施例 7中 （1 ) 或 （2) 制备的 (R)-l-叔丁氧 羰基 -3-甲磺酸基哌啶 (27.9 g, O.l mol) , DMF lOO ml, 苯甲酸钠 (28.8 g; 0.2 mol)， 80°C反应过夜， 反应液冷却， 加水淬灭， 二氯甲垸提取， 有机 相水洗，浓缩得 (S)-l-叔丁氧羰基 -3-苯甲酰氧基哌啶粗品。（yield:〜100%； LC-MS: m/e = 305.4) (理论： 30.5 g)。

(2) (S)-l-叔丁氧羰基 -3-苯甲酰氧基哌啶的合成 （二）

500 ml三口瓶中， 加入实施例 9中制备的 (R)-l-叔丁氧羰基 -3-对硝基 苯磺酸基哌啶（38.6 g， 0.1 mol)， DMF 100 ml,苯甲酸钠（28.8 g; 0.2 mol)， 80°C反应过夜， 反应液冷却， 加水淬灭， 二氯甲垸提取， 有机相水洗， 浓 缩得 (S)-l-叔丁氧羰基 -3-苯甲酰氧基哌啶粗品。 （yield: 〜100%； LC-MS: m/e = 305.4) (理论： 30.5 g)。

(3 ) (S)-l-叔丁氧羰基 -3-苯甲酰氧基哌啶的合成 （三）

500 ml 三口瓶中， 加入实施例 10中制备的 (R)-l-叔丁氧羰基 -3-对甲 基苯磺酸基哌啶（35.5g， O.lmol), DMF lOO ml,苯甲酸钠（28.8g; 0.2mol)， 90°C反应过夜， 反应液冷却， 加水淬灭， 二氯甲垸提取， 有机相水洗， 浓 缩得 (S)-l-叔丁氧羰基 -3-苯甲酰氧基哌啶粗品。 （yield: 〜100%； LC-MS: m/e = 305.4) (理论： 30.5g)。

实施例 14: (S)-l-苄基 -3-苯甲酰氧基哌啶的合成

500 ml 三口瓶中， 加入实施例 8中制备的 (R)-l-苄基 -3-甲磺酸基哌啶 (26.9 g, O.l mol), DMF lOO ml, 苯甲酸钠 (28.8 g; 0.2 mol), 90°C反 应过夜，反应液冷却，加水淬灭，二氯甲垸提 取，有机相水洗，浓缩得 (S)-l- 苄基 -3-苯甲酰氧基哌啶粗品。 (yield: -100%； LC-MS: m/e = 295.4) (理 论： 29.5 g)。 实施例 15: (R)-l-叔丁氧羰基 -3-乙酰氧基哌啶的合成

500 ml 三口瓶中， 加入实施例 11 中制备的 (S)-l-叔丁氧羰基 -3-甲磺 酸基哌啶 (26.9 g, O.l mol) , DMF 100 ml, 乙酸钠 ( 16.4 g; 0.2 mol), 90°C反应过夜， 反应液冷却， 加水淬灭， 二氯甲垸提取， 有机相水洗， 浓 缩得 (R)-l-叔丁氧羰基 -3-乙酰氧基哌啶粗品。 （yield: 〜100%； LC-MS: m/e = 233.3 ) (理论： 23.3 g)。

步骤 6): 碱水解得 (S)或 (R) -l-取代 -3-羟基哌啶

实施例 16: (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶的合成

500 ml三口瓶中， 加入实施例 14中制备的 （S)-l-苄基 -3-苯甲酰氧基 哌啶粗品（O.lmol), 甲醇 50ml; 水 50ml， 再加入氢氧化钠 6g (0.15mol)， 室温反应过夜， 反应液加水稀释， 二氯甲垸提取， 有机相水洗， 浓缩， 得 产品 (S)-l-苄基 -3-羟基哌啶〜 18g。（HPLC含量〜 99% ; ee: 99%; LC-MS: m/e = 191.3 ) (理论： 19.1 g)。

实施例 17: (S)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶的合成

( 1 ) (S)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶的合成 （四）

500 ml 三口瓶中， 加入实施例 12制备的 (S)-l-叔丁氧羰基 -3-乙酰氧 哌啶粗品（O.lmol), 甲醇 50ml; 水 50ml， 再加入氢氧化钠 6g (0.15mol)， 室温反应过夜， 反应液加水稀释， 二氯甲垸提取， 有机相水洗， 浓缩， 乙 酸乙酯 /正己垸重结晶， 干燥得产品 (R)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶〜 16g。

(HPLC含量〜 99% ; ee: 99%; LC-MS: m/e = 201.3 ) (理论： 20.1 g)。

(2) (S)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶的合成 （五）

500 ml 三口瓶中， 加入实施例 12制备的 (S)-l-叔丁氧羰基 -3-乙酰氧 哌啶粗品 (0.1 mol),甲醇 50 ml;水 50 ml,再加入氢氧化钠 6 g (0.15 mol) , 室温反应过夜， 反应液加水稀释， 二氯甲垸提取， 有机相水洗， 浓缩， 乙 酸乙酯 /正己垸重结晶， 干燥得产品 (R)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶〜 16 g o (HPLC含量〜 99% ; ee: 99%; LC-MS: m/e = 201.3 ) (理论： 20.1 g)。 (3 ) (S)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶的合成 （六）

500 ml 三口瓶中， 加入实施例 12制备的 (S)-l-叔丁氧羰基 -3-乙酰氧 哌啶粗品（O.l mol), 甲醇 50 ml; 水 50 ml， 再加入氢氧化钾 9.1g (〜0.15 mol)， 室温反应过夜， 反应液加水稀释， 二氯甲垸提取， 有机相水洗， 浓 缩， 乙酸乙酯 /正己垸重结晶， 干燥得产品 (R)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶〜 15 g。 （HPLC含量〜 99% ; ee: 99%; LC-MS: m/e = 201.3 ) (理论： 20.1 g)。

(4) (S)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶的合成 （七）

500 ml 三口瓶中， 加入实施例 12制备的 (S)-l-叔丁氧羰基 -3-乙酰氧 哌啶粗品（0.1 mol)， THF 50 ml;水 50 ml,再加入氢氧化钠 6g (0.15 mol)， 室温反应过夜， 反应液加水稀释， 二氯甲垸提取， 有机相水洗， 浓缩， 乙 酸乙酯 /正己垸重结晶， 干燥得产品 (R)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶〜 16 g o (HPLC含量〜 99% ; ee: 99%; LC-MS: m/e = 201.3 ) (理论： 20.1 g)。

(5 ) (S)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶的合成 （八）

500 ml 三口瓶中， 加入实施例 12制备的 (S)-l-叔丁氧羰基 -3-乙酰氧 哌啶粗品 （O.lmol), 乙醇 100ml; 浓氨水 10ml, 室温反应过夜， 反应液 减压浓缩， 加水稀释， 二氯甲垸提取， 有机相水洗， 浓缩， 乙酸乙酯 /正己 垸重结晶，干燥得产品 (R)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶〜 16g。 (HPLC含量〜 99%； ee: 99%; LC-MS: m/e = 201.3 ) (理论： 20.1 g)。

实施例 18: (R)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶的合成

500 ml 三口瓶中， 加入实施例 15中制备的 (R)-l-叔丁氧羰基 -3-乙酰 氧基哌啶粗品（O.lmol),甲醇 50ml;水 50ml，再加入氢氧化钠 6g(0.15mol)， 室温反应过夜， 反应液加水稀释， 二氯甲垸提取， 有机相水洗， 浓缩， 乙 酸乙酯 /正己垸重结晶， 干燥得产品 (R)-l-叔丁氧羰基 -3-羟基哌啶〜 16g。

(HPLC含量〜 99% ; ee: 99%; LC-MS: m/e = 201.3 ) (理论: 20.1 g)。 虽然本发明已以较佳实施例披露如上， 然其并非用以限定本发明， 任 何所属技术领域的技术人员， 在不脱离本发明之精神和范围内， 当可作些 许之更动与改进， 因此本发明之保护范围当视权利要求所界定者 为准。