NOUVEAUX COMPOSES AINSI OBTENUS

L'invention concerne un nouveau procédé de cyclisaiion intramoléculaire par formation d'un pont éther biaryl. Elle concerne également les nouveaux composés cyclisés obtenus.

L'invention concerne également un procédé de préparation de composés d'intérêt à partir desdits composés cyclisés.

Elle concerne enfin les nouveaux composés utiles notamment pour la préparation desdits composés cyclisés ou desdits composés d'intérêt.

La difficulté majeure à surmonter pour réaliser la synthèse des macrocycles polypeptidiques réside dans l'établissement d'un pont éther biaryl, dans des conditions non racémisantes pour les acides aminés, efficaces, et permettant en outre l'introduction dans ces macrocycles des acides aminés à noyaux aromatiques porteurs de substituants appropriés, en particulier, monochloré sur la position adjacente à la liaison éther.

De tels macrocycles ont déjà été obtenus par diverses équipes, mais aucun d'eux ne comporte de noyau aromatique possédant la structure voulue, en raison des méthodes employées par les auteurs pour l'établissement du pont éther biaryl.

Parmi ces méthodes, on peut citer en premier celle qui fait appel au couplage oxydatif phénolique décrite par S. Yamamura et coll. Synthetic study on Vancomycin : Synthesis of macrocyclic tetrapeptide as a plausible active center in Vancomycin, Tet. Let. 30, 1989, 6043.

ou par D.A. Evans et coll. The oxidative macrocyclization of phenolic peptides. A biomimetic approach to the synthesis of the Vancomycin famil of antibiotics, J. Am. Chem. Soc, 111. 1989.8912.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)

M

La réaction de Ulmann a été proposée par D.L. Roger et coll. Vancomycin and Ristocetine modcls : Synthesis via the Ulman n macrocylisation réactions, J. Org. Chem., 58, 1993. 1425.

Ces méthodes ont notamment pour limite l'impossibilité d'obtenir des macrocycles comportant un chaînon aromatique phényl alanine convenablement substitué par un seul atome de chlore.

On peut citer également une stratégie différente, conduisant à fermer le macrocycle par établissement d'une liaison amide entre les extrémités d'une chaîne polypeplidique comportant déjà la liaison éther biaryle.

Cette méthode a notamment été proposée par A. D. Hamilton et coll. Carboxylic acid complexation by a synthetic analogue of the "carboxylale binding pocket" of Vancomycin, J. Am. Chem. Soc, 1 10. 1988.2002.

ou par A. J. Pearson et coll. Model studios of the carboxvlate binding pocket analogues of Vancomycin using arène ruthénium chemistry. J. Org. Chem. ,57, 1992, 1744.

mais cette dernière méthode s'est révélée impossible.

Par ailleurs, la Vancomyeine, la Ristocétine et la Teicoplanine dont les structures sont données en annexe sont les antibiotiques de dernier recours contre les infections à Gram-t-, et sont utilisés dans tous les hôpitaux. Les phénomènes de résistance, longtemps inexistants, sont apparus depuis quelques années, et constituent une préoccupation majeure dans le domaine de la santé.

11 est donc souhaitable de trouver des voies de synthèse permettant d'obtenir des analogues pouvant vaincre la résistance acquise. Ainsi, le procédé selon l'invention peut se révéler particulièrement utile dans le domaine de l'antibiothérapie Gram+ (Staphycocoque doré en particulier).

QUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)

Un objet de la présente invention est de fournir un procédé de préparation de composés à chaîne peptidique et à pont éther biaryl par cyclisation intramoléculaire dans des conditions non racémisa tes, à température ambiante ou peu élevée et avec d'excellents rendements.

Un autre objet de la présente invention est de founir un procédé de préparation de macrocycles peptidiques qui sont des analogues simplifiés d'antibiotiques.

L'invention concerne un procédé de préparation de composés de formule :

dans laquelle :

Aj, A ₂ identiques ou différents sont une simple liaison ou une chaîne monovalente à chaque extrémité hydrocarbonée inférieure éventuellement substituée,

R ] est un radical nitro adjacent au pont oxygène,

R ₂ , R ₃ , R ₄ , ensemble constituent une chaîne peptidique dont les extrémités R^,

R ₄ , sont des groupements carbonyle ou aminc ou des radicaux hyroxyméthylène éventuellement reliés à des groupes d'intérêt ou des atomes d'hydrogène, ^•

R ₅ , RG, identiques ou différents sont choisis parmi OR-,

R étant un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur ou un radical hydrocarboné ou un reste d'un sucre ou deux groupes OR adjacents peuvent former un cycle, acétal par exemple, un des groupes Rβ ou un des groupes R ₅ forment avec R ₃ ou R respectivement une chaîne d'intérêt monovalente à chaque extrémité,

R ₃ ou R forment, avec un des substituants latéraux de la chaîne peptidique

R ₂ , une chaîne d'intérêt monovalente à chaque extrémité ou

R ₃ et/ou R et/ou un ou plusieurs des groupes R ₅ et/ou R _ύ sont un groupe d'intérêt, n, m identiques ou différents sont un nombre entier de 0 à 3, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule II :

dans laquelle Haï qui est adjacent au groupe R j est l'atome de fluor ou de chlore, en présence d'une base faible en milieu hétérogène.

Par chaîne peptidique, on entend un enchaînement de deu\ ou plusieurs acides aminés.

Par l'expression "inférieure", on entend un nombre de carbone de l à 4.

La notion de groupe d'intérêt ou de composé d'intérêt est très générale et comprend notamment, dans le cadre de la synthèse d'analogues ou de dérivés simplifiés d'antibiotiques tels que la Vancomycinc, tous les groupes ou chaînons reproduisant une partie, même simplifiée, de l.t molécule.

Parmi les solvants appropriés à la mise en oeuvre du procédé, on peut citer les solvants polaires aprotiques tels que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide et en général tous les solvants à constante diélectrique élevée.

La concentration en composé de formule II dans le solvant peut varier à l'intérieur d'un large intervalle. 11 est ainsi possible d'effectuer la réaction à des concentrations de l'ordre du millimolaire.

Toutefois, la concentration peut être beaucoup plus élevée, de l'ordre de 10 millimolaires ou même plus sans que l'on observe de réactions conduisant à des produits secondaires par dimérisation ou O-transacylation (inter ou intramoléculaire).

FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)

Parmi les bases convenant dans le cadre de l'invention, on citera notamment le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le chlorure de césium. Parmi ceux-ci, on préférera le carbonate de potassium. La quantité de base en mole par rapport au composé à cycliser est dans un rapport molaire compris entre 0, 1 et 10.

La température à laquelle la réaction de cyclisation est effectuée constitue l'un des avantages de la présente invention puisqu'il s'agit normalement de la température ambiante ou faiblement élevée (jusqu'à 50"C par exemple). De préférence, un des groupes Rβ ne forme pas avec R ₃ une chaîne d'intérêt à extrémité monovalente et cette possibilité existe seulement pour le groupe R ₅ avec un groupe R . Ceci correspond à la plupart des structures d'antibiotiques.

La chaîne divalentc allant de Aj à A ₂ en passant par R ₂ est telle que la cyclisation soit rendue possible. Il est bien clair qu'une chaîne trop longue rendrait cette cyclisation plus difficile. Encore qu'il ne s'agisse pas du seul critère à prendre en considération étant donné que selon la signification de R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , les contraintes stériques puissent rendre la réaction plus aisée. De façon générale, le composé de formule II sera tel que le composé cyclisé de formule I soit un cycle de 10 à 20 chaînons. De préférence, les groupes sont des groupes phényle, bcnzyle ou phénéthyle, les restes aliphatiques de ces derniers étant éventuellement substitués notamment par des radicaux alkyles C _Î -CG OU fonctionnels tels que hydroxy, halogène, O-sucres.

De préférence, on choisira les variantes suivantes prises séparément en combinaison partielle ou totale.

- Rj est en position meta ou para, par rapport à Λ _j , - liai est l'atome de fluor,

- n = O, 1 ou 2,

- m = O, 1 ou 2,

FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 7f>)

la chaîne peptidique formée par R ₂ , R ₃ , R ₄ répond à la formule

- lorsque R ₃ est un groupement carbonyle, R ₄ n'est pas un groupement carbonyle, lesdits groupements étant reliés à des groupements d'intérêts constituant des portions ou la totalité de motifs d'intérêts tels que les antibiotiques.

Rg est un reste d'acide aminé éventuellement transformé par exemple par réduction de la fonction amide en nitrile dans le cas de l'asparagine ou en général un reste hydrocarbyle (reste organique). Par groupements ou motifs d'intérêts, on veut entendre des groupements ou motifs utiles dans l'industrie, notamment, mais pas exclusivement, dans le domaine médical. Cela peut être notamment des restes d'acides aminés.

Selon une variante avantageuse, le procédé de préparation d'un pont éther biarj'l entre les sous-unités C et D de la Vancomycine consiste à cycliser un composé de formule III :

8

dans laquelle

FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)

R ₃ et Rg forment un groupe à extrémité monovalente

ou une portion de celui-ci, R ₄ , R5 ensemble forment un groupe à extrémité monovalente, éventuellement modifiée ou protégée

ou une portion de celui-ci,

Ai est de préférence un hydroxyméihylène,

A ₂ est de préférence une simple liaison.

Des portions de groupes divalents peuvent être pour III a :

- Rg est parahydro.xyphenyle éventuellement protégé par exemple par un groupe méthyle,

- R3 est l'acide libre ou engagé dans une autre liaison peptidique avec un autre acide aminé pouvant être l'acide aminé A.

Des portions de groupes divalents peuvent être pour III b :

- par exemple le groupement amide en -3 peut être réduit en nitrile,

- ou par exemple

FEUILLE DE REM PLACEMENT (RÈGLE 26)

Selon une autre variante avantageuse, le procédé de préparation d'un pont éther biaryl entre les sous-unités D et E de la Vancomycine consiste à cycliser un composé de formule IV :

dans laquelle :

Ai est de préférence un hydroxyméthylène,

A ₂ est de préférence une simple liaison,

R ₄ et R ₅ ensemble forment un groupe à extrémité monovalente

FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)

10 ou une portion de celui-ci

R ₈ est de préférence un radical CH7-C-NH ₂

^" M O

R ₃ est de préférence un radical leucine éventuellement modifié

ou une portion de celui-ci. ou un autre radical d'acide aminé éventuellement modifié.

Des portions de groupes à extrémités monovalentes peuvent être pour IVa :

Selon une autre variante avantageuse, le procédé de préparation d'un pont éther biaryl entre les sous unités F et G de la Teicoplanine consiste à cycliser un composé de formule V :

FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)

dans laquelle : m = 0,l

Ai, A ₂ sont de préférence une simple liaison,

R ₃ est l'atome d'hydrogène ou un groupe aminé,

R ₄ est l'atome d'hydrogène ou un groupe carboxyle libre ou transformé en fonction dérivée (tel qu'alcool, amide, nitrile....)

R ₅ est OR ₇ où R ₇ est l'atome d'hydrogène ou un sucre,

R , Rg ensemble forment un groupe à extrémité monovalente :

ou une portion de celui-ci. Des portions de groupes Va peuvent être

Selon une autre variante avantageuse, le procédé de préparation d'un pont éther biaryl pour la préparation du Kl 3 consiste à cycliser un composé de formule VI :

dans laquelle : A ₁₍ A ₂ sont de préférence des radicaux divalents méthylène,

R ₃ est de préférence un radical carbo yle ou un dérivé de celui-ci,

R est de préférence un radical NHA ,

Rg est de préférence un radical -CH ₂ {θ-OH.

Les composés de formule II, III, IV, V et VI sont obtenus de manière connue. Des exemples de réalisation sont indiqués ci-après.

L'invention a également pour objet les nouveaux composés de formule I, II, III, IV V et VI décrits précédemment.

Elle a également pour objet l'utilisation de ces composés de formule I à titre d'intermédiaires pour la préparation de composés d'intérêt qui sont des dérivés d'antibiotiques ou d'autres molécules utiles dans l'industrie.

Cette utilisation est caractérisée en ce que les composés de formule I sont soumis à une réaction de réduction de façon à transformer le groupement N0 ₂ en NH ₂ au moyen d'un agent réducteur approprié par exemple Fe/FeS0 ₄ en tant qu'agent réducteur afin d'obtenir le composé de formule VII

FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)

Celui-ci peut être désaminé par exemple dans les conditions décrites par Doyle et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 3494-3498 pour obtenir le compose de formule VIII.

A partir du composé de formule VII, on peut obtenir le composé chloré correspondant par exemple par une réaction de Sandmeyer modifiée telle que décrite par C. Galli, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1981 , 1459-1461 pour obtenir les composés de formule IX :

A partir du composé de formule VII, on peut obtenir de manière connue le composé hydroxy correspondant de formule X.

L'invention a également pour objet les composés de formule Vil , VIII, IX et X tels que décrits précédemment dont on peut envisager l'application en tant que dérivés d'antibiotiques modifiés. L'invention est maintenant illustrée par les exemples suivants

Exemple 1 : La voie de synthèse est illustrée par le schéma réactionnel suivant :

FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)

a) I-IN0 ₃ -H ₂ S0 ₄₎ 100 % ; b) NaBH , éther, 87 % ; c) PBr ₃ , toluène, 82 % d) Et NCN, Œ ₃ CN, 75 % ; e) LiAlH ₄ -AlCl ₃ , 62 % ; f) N-BOC-gl veine, DCC, THF-CH ₂ C1 _2> 87 % ou i): N-BOC-4-hydroxyphénylglycine, DCCTHF-CIbCb; ii):MeI,Me ₂ CO,K ₂ CO _;?1 56 %, g)i):TFA ; ii):DCC, acide m-hydroxylphénylacélique, 94 % pour 6a et 50 % pour 6b ; h) K ₂ C0 ₃ -DMF, 0.01 M, 95 %; i) Fe-FeS0 ₄ , 98 % ; j) tβuONO, DMF, 47 %; k) NaN0 ₂ , conc. HC1, CuCl-CuCl ₂ , 52 %.

En solution dans le diméthylformamidc, le composé 6a est mélangé avec quatre équivalents molaires de carbonate de potassium anhydre à température ambiante. Après 6 heures, on obtient le composé 7a avec un rendement de 95 %. La macrocyclisation fut d'abord conduite à une concentration en composé 6a de 0,004 M. Elle fut ensuite effectuée à une concentration de 0,01 M et conduisit au même rendement. Dans ces conditions, aucun produit secondaire issu par exemple de dimérisation ou de ( )- transacylations ( inter- ou in tramoléculaire) ne fut observé. Les caractéristiques en RMN H i et Cι ₃ infrarouge et analyse élémentaire du produit sont en parfait accord avec la structure macrocyclique du composé 7a.

La macrocylisation du composé 6b dans des conditions identiques conduisit à la formation de deux produits cycliques avec un rendement total de 95 % dont on a pu isoler le composé 7b (ι_π = 1 1", c = 0,2, McOH) avec un rendement de 55 %. La structure du second produit cyclisé obtenu avec un rendement de 40 % a été attribuée à l'atropoisomère de 7b.

Exemple 2

Transformation des composés macrocvcliques en modèle C-O-D de la ristocétine, de l'actaplanine et l'aetinoidinc ou en modèle trouvé dans lu vancomvcine et la teicoplanine.

La réduction du composé 7a par Fe/FeSθ ₄ (H. H. Hodgson et al., J.

Chem. Soc. 1944, 538-539) conduisait à l'aminé correspondante 8 avec un excellent rendement. La déamination réductrice directe du composé 8 dans les conditions de Doyle conduisait au composé 9 avec un rendement de 47 %.

La conversion du composé 8 en composé 10 était réalisé de préférence en utilisant les conditions modifiées de Sandmeyer.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26J

Le rendement peut être amélioré si la réaction est effectuée dans un solvant dégazé.

La préparation du composé 10 représente le premier exemple d'une synthèse ou l'atome de chlore était correctement incorporé dans le cycle aromatique.

Exemple 3

Macrocylisation à 17 chaînons

La réaction est effectuée selon le schéma réactionnel suivant

FEUILLE DE REMPLACEMENT (^Ql 26)

réac ^t ifs: i ⁾ DCC ^, HOBt, CH ₂ C1 ₂ . 637c, ii) K ₂ C0 ₃ , MeOH-H ₂ 0, 1007c _, ni) DCC-HOB _t, 827 _c iv ⁾ K ₂ C0 ₃ . DMF. TA, 4.5 hrs, 917c. v) a: TFA. b: NaHC0 ₃ , Ac ₂ 0 _, 807 _c, vi _, H _t . Pd/C

FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)

Exemple 4

Macrocylisation à 14 chaînons pour la synthèse de la sous-unité Sud-Est de la teicoplanine

La réaction est effectuée selon le schéma suivant :

Sous unité sud est de la teicoplanine

Teicoplanine

FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)

réactifs: i) BH ₃ -THF, ii) Et ₃ N, EtOCOCl; N-BOC glycine, Et ₃ N, iii) MeOH, H ₂ SO ₄ iv) H O ₃ -H ₂ S0 , Puis K ₂ CO ₃ , MeOH-H ₂ 0. v) a: TFA, b) DCC, DMF-THF, Et ₃ N vi) K ₂ C0 ₃ , DMF

FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)

Vancomycinβ

Teicoplanine

FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)