L'invention a pour objet un procédé de préparation de benz [e] -indoles substitués de pureté élevée répondant à la formule générale

dans laquelle

- R _{l f} R ₂ ,R'ι, R'2» ^R 3' ^R 4 ^{et R} 5' 3 ^u i sont identiques ou différents les uns des autres, représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle en C^ à C ₁₂ ' des groupes sulfoalkyle, cycloalkyle, alkoxyle en C! à C ₄ , des groupes aryle, aroxyle, ou des atomes d'halogène, et

- R ₆ représente un groupe sulfoalkyle, halogénoalkyle ou hydroxycarbonylalkyle en C^- à C ₇ , de préférence en C^ à C ₄ ,

R ₅ pouvant également représenter un groupement de formule

dans laquelle n représente un nombre entier de 1 à 7

Elle vise également la préparation des sels alca¬ lins des benz[e] indoles substitués de formule (I).

Elle a plus particulièrement pour objet l'applica¬ tion du susdit procédé à la préparation du Vert d'Indo- cyanine ou sel interne, sel de sodium de l'hydroxyde de 2-[7 [1,3-dihydro-l,l-diméthyl-3-(4-sulfobutyl) -2H-benz [e]- indol-2-ylidène] -1,3, 5-heptatriényl] -1, l-diméthyl-3- (4- sulfobutyl) -lH-benz[e]indolium représenté par la formule:

Les benz[e]indoles substitués de formule (I) sont le plus souvent des colorants utilisés notamment dans l'industrie. Ainsi, le Vert d'Indocyanine est un colorant essen¬ tiellement destiné à l'industrie photographique.

Il a également été proposé d'avoir recours au Vert d'Indocyanine en tant que colorant dans l'industrie phar¬ maceutique, notamment comme auxiliaire de diagnostic, en particulier pour la détermination du volume sanguin, du débit cardiaque et pour le contrôle de la fonction hépa¬ tique.

Or, si le Vert d'Indocyanine n'a jamais pu s'impo¬ ser véritablement en tant que colorant dans le domaine de l'industrie pharmaceutique, c'est en raison du fait que les procédés connus pour la préparation des benz[e]indoles

de formule (I) en général et du Vert d'Indocyanine en particulier conduisent à des produits qu'il est impossible d'amener d'un point de vue pratique à un degré de pureté suffisant pour éviter tous phénomènes allergisants, voire toxiques.

En effet, les produits du genre en question qui se trouvent déjà dans le commerce présentent, de par leur procédé de préparation, notamment un taux résiduel d'ions iodure qu'il est impossible d'amener dans des conditions économiques acceptables à un niveau suffisamment bas pour éviter tout phénomène toxique.

Il a bien été proposé d'éviter l'utilisation de l'iode dans la préparation des produits du genre en ques¬ tion mais il se trouve que les solutions envisagées mettent en oeuvre des solvants toxiques, notamment le méthanol.

De plus, les procédés connus mettent en oeuvre des aminés cancérigènes, notamment la β-naphtylamine.

L'invention a donc pour but, surtout, de fournir un procédé de préparation des benz[e]indoles substitués de formule (I) et en particulier du Vert d'Indocyanine qui ne présente plus les inconvénients des procédés de l'art antérieur et qui conduise, par voie de conséquence, à des produits de pureté élevée, substantiellement exempts d'ions iodure, de traces d'aminés cancérigènes et de solvants toxiques.

Et la Société Demanderesse a eu le mérite d'avoir mis au point un procédé permettant d'atteindre ce but et caractérisé par le fait que successivement - on prépare une arylhydrazine de formule:

(III)

par réaction de l'hydrazine avec l'arylhydroxyle corres¬ pondant, évitant ainsi tout recours a des aminés cancéri¬ gènes,

- on effectue une synthèse indolique de Fischer entre 1'arylhydrazine de formule (III) et une cétone de formule:

ce qui fournit un benz[e]indole de formule:

- on forme le benz[e]indole de formule (I) par réac¬ tion du benz[e]indole de formule (V) avec le radical Rg qui représente un groupe sulfoalkyle, halogénoalkyle ou hy- droxycarbonylalkyle en C _! à C ₇ , de préférence en C-^ à C ₄ , les significations de R _1# R ₂ , ^R 'i/ ^R, ₂ ' ^R ₃ ' ^R ₄ ^{et R} ₅ étant celles données en rapport avec la formule (I) , à la dif¬ férence près que R ₅ ne peut représenter un groupement de formule (I') ,

- on transforme, le cas échéant, le benz[e]indole de formule (I) ainsi préparé en sel alcalin soluble par réaction avec un alcoolate alcalin ou un sel alcalin d'un acide organique, en particulier avec l'acétate de sodium, le benz[e]indole de formule (I) ou, s'il a été préparé, le sel alcalin correspondant étant débarrassé de ses impure¬ tés résiduelles, de préférence par extraction à l'aide d'un solvant apolaire dont le point d'ébullition est

proche de celui de l'acétone, ce solvant pouvant être choisi dans le groupe comprenant notamment le pentane, l'hexane, l'heptane, la cyclohexane et l'éther de pétrole.

Selon un mode de réalisation particulier du susdit procédé, on prépare le benz[e]indole de formule (I) dans laquelle R ₅ représente le susdit groupement de formule

(I'), en faisant réagir d'abord le dérivé sulfonique du benz[e)indole de formule (I) avec le chlorhydrate de dianilide de l'aldéhyde glutaconique, puis le produit ainsi obtenu avec une deuxième molécule du susdit dérivé sulfonique du benz[e]indole de formule (I).

Selon un autre mode de réalisation avantageux du susdit procédé, appliqué à la synthèse du Vert d'Indocya¬ nine, successivement - on prépare le benz[e]indole de formule (V) dans laquelle, d'une part, R _] _, R ₂ , ^R 'i/ ^, 2 sont des atomes d'hydrogène et, d'autre part, R ₃ , R et R ₅ des radicaux méthyle, par réaction de la 2-naphtylhydrazine avec 1'isopropylméthylcétone, - on fait réagir le benz[e]indole ainsi obtenu avec la 1,4-butane-sultone,

- on condense en milieu acétique le résultat de cette réaction avec le chlorhydrate de dianilide de l'aldéhyde glutaconique et - on fait réagir en milieu éthanolique le produit ainsi formé avec une deuxième molécule du benz[e]indole de formule (V) comportant sur l'atome d'azote le même radical 1,4-butane-sultone, la conversion en sel hydrosoluble étant effectuée en introduisant directement dans le milieu réactionnel un alcoolate alcalin ou un sel alcalin d'un acide organique, en particulier l'acétate de sodium.

La préparation de l'arylhydrazine est mise en oeuvre en milieu aqueux, à chaud, notamment à une tempéra¬ ture d'environ 100 à environ 160 ^* C et sous pression, notamment d'environ 50 à 150 bars.

Il est rappelé que le principe de la synthèse

indolique de Fischer est de faire réagir en milieu acide une arylhydrazine avec une cétone convenablement choisie (voir par exemple "The Fischer Indole Synthesis " par B. Robinson, Chem. Rev., vol. 63 (1963), pages 371-401. L'invention pourra être encore mieux comprise à l'aide de l'exemple non limitatif qui suit et qui concerne plus particulièrement la préparation du Vert d'Indocya¬ nine. EXEMPLE Préparation de la 2-naphtylhvdrazine

Dans un autoclave de 500 ml, on introduit 57,6 g (0,4 mol) de 2-naphtol et 200 ml d'hydrazine (4 mol). Le mélange est agité à 85 ^* C sous une pression de 60 bars pen¬ dant environ 100 heures. Le milieu réactionnel est ensuite extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de la soude à 10%, puis à l'eau et enfin à l'eau salée; elle est séchée sur du sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation sous vide, on obtient 50,6 g (80%) de produit dont le point de fusion est de 124 ^* C (alcool/eau) .

Préparation du Vert d'Indocyanine sous forme acide

On fait réagir 50 g (0,32 mol) de 2-naphtylhy- drazine avec 48 ml (0,45 mol) d'isopropylméthylcétone en milieu acétique aqueux. On obtient ainsi 46,8 g (70%) de 1,1,2-triméthyl- benz[e]indole (point de fusion 114 ^* C) auquel on ajoute 33 g (0,24 mole) de 1,4-butane-sultone.

Après lavage à l'acétone, on recueille 68 g (90%) de dérivé sulfonique. On fait réagir sous agitation les 34 g de ce dérivé avec 31 g (0,11 mol) de chlorhydrate de dianilide de l'al¬ déhyde glutaconique dans 170 ml d'anhydride acétique, la température étant de 130"C.

On refroidit à la température ambiante et on conti- nue l'agitation pendant 30 minutes.

Il se forme un précipité d'hydroxyde d'anhydro-2-

(6-acétanilido-l,3,5-hexatriényl) -3,3-diméthyl-l-(4-sulfo- butyl) -4,5-benzopseudoindolium qui est lavé à l'acétone puis séché.

La masse du produit hexatrienique séché ainsi obtenu est de 42,7 g (80%); son point de fusion est de 168-170'C avec décomposition.

On dissout 13,8 g (25,5 mmol) de ce dernier produit dans 80 ml d'ethanol anhydre et on ajoute 8,8 g (25,5 mmol) du dérivé sulfonique obtenu plus haut; après addi- tion de 2,6 g (25,5 mmol) de triéthylamine, on chauffe à reflux pendant 15 minutes; après refroidissement, on obtient un précipité (15,8 g) de Vert d'Indocyanine sous forme acide. Préparation du sel sodiσue du Vert d'Indocyanine On dissout 42,7 g (78,8 mmol) du susdit produit hexatrienique dans 250 ml d'ethanol anhydre et on ajoute 27,3 g (78,8 mmol) du dérivé sulfonique obtenu plus haut en même temps que 8 g (78,8 mmol) de triéthylamine; après refroidissement, on ajoute directement dans le milieu réactionnel 6,5 g (78,8 mmol) d'acétate de sodium préala¬ blement dissous dans 450 ml d'ethanol anhydre sous agita¬ tion pendant 30 minutes.

Le sel formé est essoré, lavé à l'acétone et séché. On obtient 15,8 g (80%) du produit recherché dont le point de fusion est de 243 ^* C (avec décomposition). Purification

Le susdit Vert d'Indocyanine sous forme de sel sodique est purifié par extraction des impuretés sous reflux en utilisant comme solvant l'acétone. Le produit obtenu, exempt d'ions iodure, contient moins de 0,5% d'impuretés résiduelles; il est adapté à toutes applications dans le domaine pharmaceutique et notamment comme colorant en angiographie infrarouge.

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de benz [e] -indoles substitués de pureté élevée répondant à la formule générale

dans laquelle

- R-L, R ₂ , ^R 'ι ^R, 2' ^R 3' ^R 4 ^{et R} 5' ^^ ^sont identiques ou différents les uns des autres, représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle en Ci à C ₁₂ ' des groupes sulfoalkyle, cycloalkyle, alkoxyle en C! à C ₄ , des groupes aryle, aroxyle, ou des atomes d'halogène, et

- Rg représente un groupe sulfoalkyle, halogénoalkyle ou hydroxycarbonylalkyle en C-^ à C ₇ , de préférence en C à C ₄ ,

R ₅ pouvant également représenter un groupement de formule

-

dans laquelle n représente un nombre entier de 1 à 7, caractérisé par le fait que successivement

- on prépare une arylhydrazine de formule: