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Title:
METHOD FOR PREPARING 2-AMINOBENZOPHENONE DERIVATIVES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2000/050381
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention concerns a method for preparing 2-aminobenzophenone derivatives as well as the process intermediates, namely 2-nitrobenzophenone derivatives. The invention first concerns a method for preparing a 2-nitrobenzophenone derivative according to a selective nitration method in position 2 of a benzophenone derivative characterised in that it consists in reacting a benzophenone derivative, with a NO¿2??+¿ source in the presence or in the absence of an inert organic solvent. The invention also concerns a method for preparing a 2-aminobenzophenone derivative characterised in that it consists: in a first step in performing a benzoylation reaction on a benzene compound, in the presence of a Friedel-Crafts catalyst; in a second step in performing nitration of the resulting benzophenone derivative in position 2 as described above; in a third step, in performing a catalytic hydrogenation of the nitro group into an amino group.

Inventors:
SPINDLER JEAN-FRANCIS (FR)
DANG TUAN-PHAT (FR)
PADILLA GENEVIEVE (FR)
DESMURS JEAN-ROGER (FR)
Application Number:
PCT/FR2000/000443
Publication Date:
August 31, 2000
Filing Date:
February 22, 2000
Export Citation:
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Assignee:
RHODIA CHIMIE SA (FR)
SPINDLER JEAN FRANCIS (FR)
DANG TUAN PHAT (FR)
PADILLA GENEVIEVE (FR)
DESMURS JEAN ROGER (FR)
International Classes:
C07C221/00; C07C225/22; (IPC1-7): C07C221/00
Foreign References:
EP0941987A11999-09-15
EP0839801A21998-05-06
Other References:
F. KORTE ET AL: "Synthese und Dehydrierung von Perhydrofluoren-Verbindungen", JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE., vol. 621, 1959, VERLAG CHEMIE GMBH. WEINHEIM., DE, pages 51 - 57, XP002123901
K. HINO ET AL.: "A Novel Class of Anticulcer Agents. 4-Phenyl-2-(1-piperazinyl)quinolines", CHEM. PHARM. BULL., vol. 37, no. 1, 1989, pages 110 - 115, XP002123902
MATHEW UPTON ET AL: "Novel 5,8-Diazabenzo[c]phenanthrenes: Synthesis and Mutagenicity", JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY,GB,LONDON, vol. 50, no. 5, pages 476-482, XP002107675
Attorney, Agent or Firm:
Dutruc-rosset, Marie-claude (quai Paul Doumer Courbevoie Cedex, FR)
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Claims:
1. Procédé de préparation d'un dérive de.
2. nitrobenzophenone repondant à la formule(VI): dans laquelle les cycles benzéniques peuvent être substitues, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un dérivé de benzophénone répondant à la formule generale (IV): dans laquelle les cycles benzéniques peuvent être substitues, avec une source de N02+, en présence ou en I'absence d'un solvant organique inerte.
3. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la source de N02+ est le dioxyde d'azote NO2, I'anhydride azoteux N203, le peroxyde d'azote N204, I'oxyde d'azote NO associe à un agent oxydant tel que I'acide nitrique, le dioxyde d'azote ou l'oxygène.
4. Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la source de N02+ est I'acide nitreux, un sulfate de nitrosyle ou nitrose ou à un sel nitreux, de préférence un sel de métal alcalin, et encore plus préférentiellement, le sodium, un nitrite d'alkyle: ladite source étant associe à un agent oxydant, de prétérence, I'acide nitrique.
5. Procédé selon l'une des revendications 2 et 3 caractérisé par le fait que la quantité de source de N02+est telle que le rapport entre le nombre de moles de source de N02+ et le nombre de moles de benzophénone est compris entre 1,0 et 1,2. 5.
6. Procédé selon I'une des revendications 2 et 3 caractérisé par le fait que la quantité de N02+ est telle que le rapport entre le nombre de moles de source de N02+ et le nombre de moles de benzophenone est compris entre 0,01 et 0,1.
7. Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la source de N02+ est I'acide nitrique ou un mélange sulfonitrique.
8. Procédé selon la revendication 6 caractérisé par le fait que la quantité d'acide nitrique est choisie telle que le rapport entre le nombre de moles d'acide nitrique et le nombre de moles de benzophenone soit comprise entre 1 et 4, de preference, entre 2 et 4.
9. Procede selon I'une des revendications 1 a 7 caractérisé par le fait que la reaction de nitration a lieu dans dans un solvant organique, de preference, aprotique et polaire, et plus preferentiellement un hydrocarbure aliphatique ou aromatique halogene.
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé par le fait que la reaction de nitration est effectuée à une temperature se situant entre. 5°C et 10°C.
11. Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le compose de formule (IV) est obtenu en faisant réagir en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur de benzoylation, un composé benzénique de formule (II): dans laquelle le cycle benzénique peut être substitue, avec un compose de formule(III): dans laquelle le cycle benzénique peut être substitue et Y représente un atome d'halogène; un groupe hydroxyle; un groupe R'. O. ; un groupe R'. COO. dans lesquels groupes, R'represente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle. 11 . Procédé selon la revendication 10 caractérisé par le fait que les composes de formule (II) et (III) peuvent être porteurs sur leur cycle aromatique de 1 à 4 groupes electro.
12. donneurs R.
13. Procédé selon I'une des revendications 10 et 11 caractérisé par le fait que le ou les groupes electro. donneurs sont choisis parmi: groupealkylelinéaireouramifié,ayantde1à6atomesdecarbone,de. un préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec. butyle, tert. butyle, groupehaloalkylelinéaireouramifié,ayantde1à6atomesdecarbone,. un et de 1 à 13 atomes d'halogène, (de preference, un atome de fluor) et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et 3 à 9 atomes d'halogene, groupecycloalkyleayantde3à8atomesdecarbone,depréférenceun. un groupe cyclohexyle, groupealcénylelinéaireouramifiéayantde2à6atomesdecarbone,de. un preference, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinyle, allyle, . un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel que les radicaux methoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, un groupe 2. oxy propionique, . un groupe haloalkoxy, alkoxylalkyle, alcényioxy, cycloalkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, alkoxycarbonylalkyoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, . un groupe phenoxy,<BR> . un groupe benzyle, . un groupe phényle, . un groupe hydroxyle, groupeaminoouaminocarbonyloxysubstituéparunoudeuxgroupes. un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, groupealkylamideayantde1à6atomesdecarbone,depréférence1à4. un atomes de carbone.
14. Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que deux groupes R et les 2 atomes successifs du cycle aromatique peuvent être lies entre eux par un groupe alkylène, alcénylène ou alcenylidene ayant de 2 à 4 atomes de carbone pour former un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de 5 a 7 atomes de carbone, de préférence, un groupe methylenedioxy ou ethylenedioxy ou un groupe methylenedithio ou éthylènedithio.
15. Procédé selon l'une des revendications 10 à 13 caractérisé par le fait que les composes mis en oeuvre répondent à la formule (II) et (III) dans laquelle les groupes electro. donneurs sont des groupes alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou des groupes alkyleneoxy de préférence, un groupe méthylènedioxy, ethylenedioxy et Y représente un atome d'halogene, de préférence, un atome de chlore.
16. Procédé selon l'une des revendications 10 à 14 caractérisé par le fait que le compose de formule (II) est choisi parmi: . le 1, 2. dihydroxybenzene<BR> . le 1, 2. dimethoxybenzene ou veratrole, 1,2. diéthoxybenzène,. le . le 1, 2. diisopropoxybenzène<BR> . le 1. hydroxy. 2. methoxybenzene, 1. méthoxy. 2. isopropoxybenzène.. le . et le composé de formule (III) est choisi parmi :<BR> . le chlorure de I'acide veratrique,<BR> . le chlorure de I'acide 3, 4. dihydroxybenzoique,<BR> . le chlorure de I'acide 3. hydroxy. 4. methoxybenzoique,<BR> . le chlorure de ('acide 4hydroxy. 3. methoxybenzoique, chloruredel'acide3,4. méthylènedioxybenzoïque.. le 16.
17. Procédé selon l'une des revendications 10 à 15 caractérisé par le fait que le compose de formule (III) dans laquelle Y est un atome d'halogène, de préférence, un atome de chlore est obtenu par réaction de I'acide correspondant avec un agent d'halodeshydroxylation (COC12 SOC12, POCI3).
18. Procédé selon l'une des revendications 10 à 16 caractérisé par le fait que selon la première etape, on fait réagir le compose de formule (li) et le compose de formule (ils, en présence d'un catalyseur de Friedel. Crafts.
19. Procédé selon la revendication 17 caractérisé par le fait que le catalyseur est un sel comprenant un contre. ion organique, de préférence, l'acétate, le propionate, le benzoate, le méthanesulfonate, le trifluorométhanesulfonate des éléments métalliques ou groupes(Illa),(IVa),(VIII),(Ilb),des (Illb), (IVb), (Vb) et (Vlb) de la classification périodique des éléments, de préférence, un trrfluoromethanesutfonate de terres rares ou de bismuth. 19 . Procédé selon la revendication 17 caractérisé par le fait que le catalyseur est un sel comprenant un contre.
20. ion inorganique, de preference, les chlorure, bromure, iodure, sulfate, oxyde et produits analogues des éléments métalliques ou metalloidiques des groupes (Ila), (Illa), (IVa), (VIII), (ilb), (Illb), (IVb), (Vb) et (Vlb) de la classification périodique des elements.
21. Procédé selon la revendication 10 caractérisé par le fait que le catalyseur est choisi parmi les halogenures métalliques et préférentiellement le chlorure de magnésium, le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium, le chlorure ferrique, le chlorure stannique, le trifluorure de bore.
22. Procede selon I'une des revendications 19 et 20 caractérisé par le fait que le catalyseur est gêner6 in situ par mise en oeuvre de tout compose métallique ou metalloidique associe à une source d'halogène.
23. Procédé selon I'une des revendications 17 à 21 caractérisé par le fait que le catalyseur est sous forme supportée.
24. Procédé selon la revendication 10 caractérisé par le fait que la catalyseur est une zeolithe.
25. Procédé selon la revendication 23 caractérisé par le fait que la zeolithe est une zéolithe, Y ou une mordenite sous forme acide.
26. Procédé selon I'une des revendications 10 cl 24 caractérisé par le fait que la température à laquelle est mise en oeuvre la réaction de benzoylation se situe entre 20°C et 200°C, de préférence entre 80°C et 120°C.
27. Procédé de preparation d'un derive de 2. aminobenzophenone repondant a la formule (1): dans laquelle les cycles benzéniques peuvent être substitues, caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer la réduction par i'hydrogene du groupe nitro du compose de formule (VI), en présence d'un catalyseur d'hydrogénation ou à I'aide d'un agent réducteur chimique de préférence, le thiosulfate de sodium ou le sulfure d'hydrogène.
28. Procédé selon la revendication 26 caractérisé par le fait que l'on effectue l'hydrogénation du benzophénone nitree, en présence d'un catalyseur à base d'un métal du groupe VIII de la classification périodique, de préférence un métal noble, le cobalt ou le nickel.
29. Procédé selon la revendication 26 caractérisé par le fait que le catalyseur d'hydrogénation est le nickel de Raney.
30. Procédé selon l'une des revendications 26 à 28 caractérisé par le fait que la température à laquelle est mise en oeuvre la réaction d'hydrogénation est choisie entre 10°C et 120°C, de preference, entre 20°C et 80°C.
31. Procédé selon l'une des revendications 26 à 29 caractérisé par le fait que I'hydrogenation est conduite en phase liquide, en presence ou non d'un solvant organique.
32. Procede selon I'une des revendications 27 à 30 caractérisé par le fait que I'on récupère le compose de formule (I) obtenu selon les techniques classiques de séparation.
33. Procédé de preparation d'un dérive de 2. aminobenzophenone repondant a la formule (I): dans laquelle les cycles benzéniques peuvent être substitues, caractérisé par le fait qu'il consiste: unepremièreétape,àfaireréagirenprésenced'uncatalyseurde. dans Friedel. Crafts, un compose benzénique de formule (II): dans laquelle le cycle benzénique peut être substitue, avec un compose de formule (III): dans laquelle le cycle benzenique peut être substitue et Y représente un atome d'halogène; un groupe hydroxyle; un groupe R'. O. ; un groupe R'. COO. dans lesquels groupes, R'représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, . dans une deuxieme etape efifectuer la nitration du derive benzophenone obtenu en position 2, telle que précédemment décrite dans l'une des revendications 1 à 9, unetroisièmeétape,àeffectuerlaréductionparl'hydrogènedu. dans groupe nitro en groupe amino, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation à base d'un métal du groupe VIII de la classification périodique.
34. Utilisation du procédé décrit dans I'une des revendications 1 à 32 pour la preparation de la 2. amino. 4,5,3', 4'. tétraméthoxybenzophénone.
Description:
PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE 2-AMINOBENZOPHENONES.

La présente invention concerne un procédé de préparation de dérives de 2- aminobenzophénones. L'invention vise également la préparation des intermédiaires de fabrication à savoir les dérives de 2-nitrobenzophenones.

Les dérivés d'aminobenzophénones, en particulier la 2-amino-4,5,3', 4'- tetramethoxybenzophenone sont des produits intéressants en tant que produits intermédiaires pour la fabrication de quinolines ou quinazolines qui possèdent des propriétés anti-inflammatoires utiles dans le traitement de la douleur et des rhumatismes.

Une voie de synthèse de la 2-amino-4,5,3', 4'-tétraméthoxybenzophénone est décrite dans EP-A-0 839 801. Elle consiste à faire réagir la N- (3,4- dimethoxyphenyl) acetamide avec I'acide 3,4-dimethoxybenzoique, en présence d'oxychlorure de phosphore et de chlorure stannique puis à hydrolyser la 2- acetylamino-4,5,3', 4'-tétraméthoxybenzophénone obtenue.

Ce procédé nécessite une protection de la fonction amine sous forme acétyle. De plus, il fait intervenir des réactifs, oxychlorure de phosphore et chlorure stannique qui sont des produits chers et d'une manipulation mal aisée.

Par ailleurs ; il se pose également le problème du traitement des effluents en raison de la présence de l'étain qui est connu pour son ecotoxicite.

L'objectif de la présente invention est de fournir un procédé plus aisément mis en oeuvre à l'échelle industrielle.

Un premier objet de l'invention est un procédé de préparation d'un dérivé de 2-nitrobenzophenone répondant à la formule (VI): dans laquelle les cycles benzéniques peuvent être substitues, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un dérivé de benzophénone répondant à la formule generate (IV):

dans laquelle les cycles benz6niques peuvent être substitues, avec une source de N02+, en pr6sence ou en I'absence d'un solvant organique inerte.

Un autre objet de l'invention est un procédé de préparation d'un dérivé de 2- aminobenzoph6none répondant à la formule (1): dans laquelle les cycles benzéniques peuvent être substitues, caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer la réduction par l'hydrogène du groupe nitro du composé de formule (VI), en présence d'un catalyseur d'hydrogénation ou à I'aide d'un agent réducteur chimique de préférence, le thiosulfate de sodium ou le sulfure d'hydrogène.

Une variante préférée du procédé de l'invention et qui constitue un autre objet de l'invention est un procédé de préparation d'un dérive de 2- aminobenzophenone répondant à la formule (1): dans laquelle les cycles benz6niques peuvent être substitues, caractérisé par le fait qu'il consiste: unepremièreétape,àfaireréagirenprésenced'uncatalyseurde -dans Friedel-Crafts, un compose benzénique de formule (II): dans laquelle le cycle benzénique peut être substitue, avec un compose de formule (111):

dans laquelle le cycle benzénique peut être substitue et Y représente un atome d'halogène; un groupe hydroxyle; un groupe R'-O- ; un groupe R'-COO-dans lesquels groupes, R'represente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, -dans une deuxieme etape a effectuer la nitration du derive benzophenone obtenu en position 2, telle que précédemment décrite, -dansunetroisiemeetape,aeffectuerlareductionparI'hydrogenedu groupe nitro en groupe amino, en presence d'un catalyseur d'hydrogénation à base d'un métal du groupe VIII de la classification périodique.

Le procédé de l'invention est beaucoup plus économique en raison du choix des matières premières et moins polluant.

Conformément au procédé de l'invention, on prepare un dérivé de benzophénone de formule (IV) en faisant réagir un compose benzénique répondant à la formule (II) avec un compose de formule (III).

Plus précisément, les composes de formule (II) ou (III) sont des composes benzéniques qui peuvent porter sur le cycle aromatique, éventuellement de un à quatre substituants symbolises par R.

Comme composes mis en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention, on fait appel aux composes benzéniques porteurs d'au moins un groupe électro-donneur.

On entend par"groupe electro-donneur", un groupe tel que défini par H. C.

BROWN dans l'ouvrage de Jerry MARCH-Advanced Organic Chemistry, 46me edition, John Wiley and Sons, 1992, chapitre 9, pp. 273-292.

Le groupe électro-donneur peut être sur n'importe quelle position du cycle aromatique mais il est de préférence, en position 3 et/ou 4 par rapport au groupe COY dans le compose de formule (III).

Les composes de départ préférés de formule (II) comprennent au moins deux groupes électro-donneurs en position 1 et 2 et ceux de formule (III) deux groupes électro-donneurs en position 3 et 4.

Comme exemples plus particuliers de groupes électro-donneurs, on peut citer notamment: <BR> <BR> <BR> <BR> -un groupe alkyle lineaire ou ramifie, ayant de 1 a 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,

groupehaloalkylelinéaireouramifié,ayantde1à6atomesdecarbo ne,-un et de 1 à 13 atomes d'halogène, (de préférence, un atome de fluor) et de preference de 1 à 4 atomes de carbone et 3 à 9 atomes d'halogène, groupecycloalkyleayantde3à8atomesdecarbone,depréférenceun -un groupe cyclohexyle, groupealcénylelinéaireouramifiéayantde2à6atomesdecarbone ,de-un preference, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinyle, allyle, <BR> <BR> <BR> -ungroupealkoxylineaireouramifieayantde1a6atomesdecarbone,de preference de 1 à 4 atomes de carbone tel que les radicaux methoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, un groupe 2-oxy propionique, <BR> <BR> <BR> -un groupe haloalkoxy, alkoxylalkyle, alcenyloxy, cycloalkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, alkoxycarbonylalkyoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, -un groupe phenoxy, -un groupe benzyle, -un groupe phenyle, -un groupe hydroxyle, <BR> <BR> <BR> -ungroupeaminoouaminocarbonyloxysubstitueparunoudeuxgroupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, groupealkylamideayantde1à6atomesdecarbone,depréférence1à 4-un atomes de carbone.

Deux groupes R places sur deux atomes de carbone vicinaux peuvent former ensemble et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle ayant de 5 a 7 atomes, comprenant eventuellement un autre heteroatome.

Lorsque le nombre de groupes R est supérieur ou egal à 2, deux groupes R et les 2 atomes successifs du cycle aromatique peuvent être lies entre eux par un groupe alkylene, alcénylène ou alcenylidene ayant de 2 à 4 atomes de carbone pour former un hétérocycle sature, insaturé ou aromatique ayant de 5 a 7 atomes de carbone. Un ou plusieurs atomes de carbone peuvent etre remplaces par un autre heteroatome, de préférence l'oxygène ou le soufre. Ainsi, les groupes R peuvent représenter un groupe méthylènedioxy ou ethylenedioxy ou un groupe methylenedithio ou éthylènedithio.

Les composes mis en oeuvre préférentiellement répondent à la formule (II) et (III) dans lesquelles les groupes électro-donneurs sont des groupes alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou des groupes alkylèneoxy de preference, un groupe methylenedioxy, ethylenedioxy et Y représente un atome d'halogene, de preference, un atome de chlore.

Comme exemples préférés de composes répondant à la formule (II), on peut citer : <BR> <BR> <BR> -le 1, 2-dihydroxybenzene<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -le 1, 2-dimethoxybenzene ou veratrole,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -le 1, 2-diéthoxybenzène,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -le 1, 2-diisopropoxybenzene<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -le 1-hydroxy-2-méthoxybenzène, 1-méthoxy-2-isopropoxybenzène.-le Comme exemples préférés de composes repondant à la formule (III), on peut citer: <BR> <BR> <BR> -le chlorure de l'acide vératrique,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -le chlorure de I'acide 3, 4-dihydroxybenzoique, chloruredel'acide3-hydroxy-4-méthoxybenzoïque,-le <BR> <BR> <BR> -le chlorure de l'acide 4hydroxy-3-méthoxybenzoïque,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -le chlorure de I'acide 3, 4-methylenedioxybenzoique.

Les composes de formule (III) dans lesquels Y représente un atome d'halogène, de preference, un atome de chlore, sont soit disponibles dans le commerce, soit aisément accessibles pour I'Homme du Métier, à partir de I'acide correspondant. En effet, la préparation d'un halogénure, de préférence, un chlorure d'acide à partir de I'acide correspondant est une méthode bien connue pour I'Homme du Métier qui peut notamment l'obtenir par réaction de I'acide correspondant avec un agent d'halodéshydroxylation (COC12 SOC12, POCI3) selon l'enseignement de Jerry MARCH-Advanced Organic Chemistry, 4ème édition, John Wiley and Sons, 1992, chapitre 10, pp. 437.

La reaction est conduite généralement à une température comprise entre 20 et 100°C en masse ou dans un solvant organique, par exemple un amide (par exemple le dimethylformamide).

L'agent d'halodeshydroxylation est ajoute progressivement dans le mélange réactionnel comprenant I'acide et I'hydracide forme au cours de la réaction est éliminée au fur et à mesure de sa formation.

Conformément au procédé de l'invention, on effectue dans une première etape, la benzoylation du compose (II) à I'aide du compose de formule (III), en présence d'un catalyseur.

Une première variante de l'invention consiste à faire appel à une catalyse homogène en mettant en oeuvre les catalyseurs de Friedel-Crafts de type organique ou minéral.

Comme exemples de sels comprenant un contre-ion organique, on peut citer notamment l'acétate, le propionate, le benzoate, le méthanesulfonate, le

trìfluorométhanesulfonate des éléments métalliques ou metalloidiques des groupes (Ilia), (IVa), (VIII), (llb), (Illb), (IVb), (Vb) et (Vlb) de la classification périodique des éléments.

En ce qui concerne les sels comprenant un contre-ion inorganique, on peut citer les chlorures, bromures, iodures, sulfates, phosphates, nitrates, oxydes et produits analogues des éléments métalliques ou metalloldiques des groupes (lla), (Illa), (IVa), (VIII), (llb), (Illb), (IVb), (Vb) et (Vlb) de la classification périodique des elements.

Dans le present texte, on se réfère ci-apres à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n°1 (1966).

Les sels mis en oeuvre dans le procédé de I'invention sont plus particulièrement ceux des éléments du groupe (lla) de la classification périodique de préférence, le magnésium; du groupe (Illa) de préférence, le scandium, I'yttrium et les lanthanides; du groupe (IVa) de préférence, le titane, le zirconium ; du groupe (VIII) de preference, le fer; du groupe (llb) de préférence, le zinc; du groupe (Illb) de preference, le bore, I'aluminium, le gallium, I'indium; du groupe (IVb) de préférence, I'tain; du groupe (Vb) de préférence, le bismuth; du groupe (VIb) de préférence, le tellure.

Parmi les sels inorganiques, on peut citer les halogenures métalliques et préférentiellement le chlorure de magnésium, le chlorure de zirconium, le chlorure ferrique, le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium, le chlorure de gallium, le chlorure d'indium, le chlorure stannique, le chlorure de bismuth, le trifluorure de bore.

II est possible de générer un halogénure in situ et donc, mettre en oeuvre tout compose des elements précités dans la mesure ou ii est associe à une source d'halogène.

Ainsi, on peut faire appel au métal ou sous n'importe quelle forme. On peut les apporter sous forme de métal ou d'oxyde ou sous forme saline, sel simple ou double, mineral ou organique.

Comme mentionne précédemment, les éléments précités peuvent être apportes sous forme d'un métal ou sous forme d'un oxyde ou d'un hydroxyde. II est possible de faire appel à un sel minéral de préférence, nitrate, sulfate, oxysulfate, halogénure, oxyhalogenure, silicate, carbonate, oxalate ou à un sel organique de préférence, acetylacetonate alcoolat et encore plus préférentiellement methylate ou ethylate ; carboxylate et encore plus préférentiellement acetate.

On peut citer notamment l'oxyde ferreux, I'oxyde ferrique et l'oxyde de gallium.

En ce qui concerne la source d'halogène, on peut faire appel à tout compose susceptible d'apporter des ions halogène permettant de générer in situ I'halogenure métallique ou metalloidique.

Comme exemples de sources d'halogène, on peut faire appel à l'halogène sous forme moléculaire; à tout halogénure d'acide mineral ou organique, et plus particulièrement des acides carboxyliques aliphatiques; à tout sel métallique ou metalloidique, minéral ou organique susceptible de générer une forme halogénée.

Comme exemples plus spécifiques, on peut mentionner entre autres, le chlore ou le brome: I'acide chlorhydrique, I'acide bromhydrique; le chlorure d'acetyle; le chlorure de silicium SiC4, les halogénosilanes tels que Me3SiCI, Me2SiCl2,, MeSiCl3, PhMe2SiCl, les chlorures de phosphore PC13 ou PC15, le chlorure de soufre SC12., le chlorure de sulfuryle SO2CI2.

En ce qui concerne les sels organiques, on met en oeuvre préférentiellement les sels de terres rares et/ou de bismuth de I'acide trifluorométhanesulfonique dénommé couramment"acide triflique".

Par"terre rare", on entend les lanthanides ayant un numéro atomique de 57 à 71 et l'yttrium ainsi que le scandium.

Concernant le trrflate de terre rare mis en oeuvre comme catalyseur, il s'agit plus particulièrement d'une terre rare choisie parmi les lanthanides, I'yttrium le scandium et leurs mélanges, de préférence les lanthanides tels que le lanthane, le cerium, le praséodyme, le néodyme, le samarium, I'europium, le gadolinium, le terbium, le dysprosium, I'holmium, I'erbium, le thulium, I'ytterbium et le lutécium et leurs mélanges.

Dans le procédé de l'invention, on envisage plus particulièrement les terres rares suivantes: le lanthane, I'ytterbium, le lutécium et/ou le scandium.

Les triflates de terres rares sont des produits connus qui sont décrits dans la littérature, notamment dans US-A-3 615 169. Ils sont généralement obtenus par reaction de l'oxyde de terre rare et de I'acide trifluoromethanesuifonique.

Les sels de bismuth de I'acide triflique décrits dans la demande de brevet PCT/FR96/01488 peuvent être également mis en oeuvre dans le procédé de l'invention.

Dans le procédé de l'invention, on peut mettre en oeuvre un catalyseur massique tel que précité.

Selon une autre variante de mise en oeuvre, on peut utiliser un catalyseur sous forme supportée. A cet effet, le support peut être choisi parmi les oxydes de

métaux, tels que les oxydes d'aluminium, de silicium et/ou de zirconium, les argiles et plus particulièrement, le kaolin, le talc ou la montmorillonite ou encore parmi les charbons éventuellement actives par un traitement bien connu à I'acide nitrique, le noir d'acétylène, ou les resines.

Le support peut être sous une forme quelconque, par exemple, poudre, billes, granules, extrudés...

Dans la description, on désignera par"catalyseur", aussi bien le catalyseur massique que le catalyseur supporte prepare selon des techniques connues de I'Homme du métier.

Conformément au procédé de l'invention, on effectue la reaction de benzoylation du compose de formule (II).

On peut conduire le procédé de l'invention dans un solvant organique, par exemple l'éther isopropylique mais l'on peut également utiliser, I'un des réactifs comme solvant réactionnel.

II est souhaitable que le solvant soit anhydre.

Le rapport entre le nombre de moles du compose de formule (II) et le nombre de moles d'agent de benzoylation [compose de formule (III)] peut varier car le substrat peut servir de solvant réactionnel. Ainsi, le rapport peut aller de 1 à 10, de préférence de 1 à 4,0.

La quantité de catalyseur mis en oeuvre est déterminée de telle sorte que le rapport entre le nombre de moles de catalyseur et le nombre de moles de compose de formule (111) est inférieur à 1,0 et varie, de préférence, entre 0,001 et 0,8, et encore plus préférentiellement entre 0,002 et 0,02.

La température à laquelle est mise en oeuvre la reaction de benzoylation depend de la réactivité du substrat de départ et de celle de I'agent de benzoylation.

Elle se situe entre 20°C et 200°C, de préférence entre 80°C et 120°C.

Généralement, la réaction est conduite à pression atmosphérique mais des pressions plus faibles ou plus élevées peuvent également convenir.

On préfère conduire la réaction sous atmosphère contrôlée de gaz inertes tels que I'azote ou les gaz rares, par exemple I'argon.

D'un point de vue pratique, on met en oeuvre préférentiellement, le compose de formule (III), le catalyseur puis le compose de formule (II).

Après mise en contact des réactifs, on porte le mélange réactionnel à la temperature souhaitee.

La duree de la réaction est fonction de nombreux paramètres. Le plus souvent, elle est de 1 heure à 8 heures.

Après I'etape de benzoylation du composé de formule (II), on elimine l'excès de réactif et l'on effectue ensuite un traitement de désactivation du catalyseur, soit par extraction à I'eau ou soit par ajout d'une solution d'un agent basique, de preference, I'ammoniaque ou carbonate ou hydrogenocarbonate de sodium, puis filtration.

La quantité d'eau mise en oeuvre peut varier très largement. Elle représente de preference, de 50 à 500 % du poids du produit obtenu.

Une variante de I'invention consiste a remplacer I'eau par une solution basique, généralement de soude ou d'ammoniaque ayant une concentration de preference, comprise entre 20 et 30 % en poids ou de carbonate ou hydrogenocarbonate de sodium ayant une concentration de 5 à 10 % en poids.

On sépare le catalyseur, de préférence par filtration.

En fin de reaction, on obtient le produit désiré a savoir un dérivé de benzophenone de formule (IV): On le récupère selon les techniques connues, notamment par distillation ou par recristallisation dans un solvant approprie éventuellement en présence d'eau, <BR> <BR> <BR> de préférence, un alcool, par exemple le méthanol, I'isopropanol ou le butanol ; une cétone par exemple la methylethylcetone ou la méthylisobutylcétone.

Dans la suite du present texte, le compose de formule (IV) sera dénommé "benzophenone".

Une autre variante du procédé de l'invention consiste à effectuer la benzoylation du compose de formule (II), en presence d'un catalyseur zéolithique.

Par"zeolithe", on entend un tectosilicate cristallisé d'origine naturelle ou synthétique dont les cristaux résultent de I'assemblage tridimensionnel d'unites <BR> <BR> <BR> tétraédriques de Si04 et T04: T représentant un élément trivalent tel que aluminium, gallium, bore, fer, de préférence, I'aluminium.

Les zéolithes de type aluminosilicate sont les plus communes.

Les zéolithes présentent au sein du réseau cristallin, un système de cavités reliées entre elles par des canaux d'un diamètre bien défini que l'on appelle les pores.

Les zéolithes peuvent présenter un réseau de canaux monodimensionnel, bidimensionnel ou tridimensionnel.

Dans le procédé de i'invention, on peut faire appel à une zéolithe naturelle ou synthètique.

Comme exemples de zéolithes naturelles susceptibles d'être utilisées, on peut citer, par exemple: la chabazite, la clinoptilolite, l'érionite, la phillipsite, I'offrétite.

Conviennent tout à fait bien à la mise en oeuvre de l'invention, les zéolithes synthétiques.

Comme exemples de zéolithes synthétiques à réseau monodimensionnel, on peut citer entre autres, la zéolithe ZSM-4, la zéolithe L, la zéolithe ZSM-12, la zéolithe ZSM-22, la zéolithe ZSM-23, la zéolithe ZSM-48.

A titre d'exemples de zéolithes à réseau bidimensionnel mises en oeuvre préférentiellement, on peut mentionner la mordénite, la ferrierite.

En ce qui concerne les zéolithes à réseau tridimensionnel, on peut nommer plus particulièrement, la zéolithe ß la zéolithe Y, la zéolithe X, la zéolithe ZSM- 5, la zéolithe ZSM-11, I'offrétite.

On fait appel préférentiellement aux zéolithes synthétiques et plus particulièrement aux zéolithes qui sont sous les formes suivantes : mazzitederapportmolaireSi/Alde3,4,-la zéolitheLderapportmolaireSi/Alde1,5à3,5,-la mordénitederapportmolaireSi/Alde5à100,depréférence,de5à 50,-la ferrieritederapportmolaireSi/Alde3à10,-la -I'offrétite de rapport molaire Si/AI de 4 à 8, 5.

- les zéolithes ß de rapport molaire Si/AI supérieur a 8, de préférence, compris entre 10 et 100, et encore plus préférentiellement entre 12 et 50, zéolithesYenparticulierleszéolithesobtenuesaprèstraitemen tde-les desalumination (par exemple hydrotraitement, lavage a I'aide d'acide chlorhydrique ou traitement par SiCI4) et l'on peut citer plus particulièrement les zéolithes US-Y de rapport molaire Si/AI supérieur à 2, de préférence compris entre 4 et 60; -la zéolithe X de type faujasite de rapport molaire Si/AI de 0, 7 å 1, 5, zéolithesZSM-5ousilicalited'aluminiumderapportmolaireSi/Ald e10-les a 500, <BR> <BR> <BR> -la zéolithe ZSM-11 de rapport molaire SUAI de 5 à 30.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> -lazeolithemesoporeusedetypeMCM,plusparticulierementMCM-22et MCM-41 de rapport molaire Si/AI compris entre 10 et 100, de préférence, compris entre 15 et 40.

Parmi toutes ces zeolithes, on fait appel préférentiellement dans le procédé de l'invention aux zeolithes (3, mordenite, ou Y.

Les zéolithes mises en oeuvre dans le procédé de l'invention, sont des produits connus décrits dans la littérature [cf. Atlas of zeolites structure types by W. M. Meier and D. H. Olson published by the Structure Commission of the International Zeolite Association (1978)].

On peut faire appel aux zéolithes disponibles dans le commerce ou bien les synthétiser selon les procédés décrits dans la littérature.

On peut se référer à I'Atlas precite, et plus particulièrement, pour la preparation: -de ia zéolithe L à la publication de Barrer R. M. et al, Z. Kristallogr., 128, pp. 352 (1969) lazéolitheZSM-12,aubrevetUS3832449etàl'articleLaPierreetal ,-de Zeolites X, pp. 346 (1985), -de la zéolithe ZSM-22, à la publication Kokotaiio G. T. et al, ZeolHes 5, pp.

349 (1985), -de la zeolithe ZSM-23, au brevet US 4 076 842 et a I'article Rohrman A. C. et al, Zeolites 5, pp. 352 (1985), -delazeolitheZSM-48,auxtravauxdeSchlenkerJ.Letal,Zeolites5,p p.

355 (1985), lazéolitheß,aubrevetUS3308069etàl'articleCaulletP.etal,-d e Zeolites 12, pp. 240 (1992), -delamordenite,auxtravauxdeItabashietal,Zeolites6,pp.30 (1986), <BR> <BR> <BR> -des zéolithes X et Y respectivement aux brevets US 2 882 244 et US 3<BR> <BR> <BR> <BR> 130 007, lazéolitheZSM-5,aubrevetUS3702886etàl'articleShiralkarV.P. -de et al, Zeolites 9, pp. 363 (1989), -de la zéolithe ZSM-11, aux travaux de Harrison I. D. et al, ZeolHes 7, pp.

21 (1987), zéolithemésoporeusedetypeMCM,àl'articledeBecketal,J.Am.-l a Chem. Soc. 114 (27), pp. 10834-43 (1992).

La zéolithe constitue la phase catalytique. Elle peut être utilisée seule ou en mélange avec une matrice minérale. Dans la description, on désignera par "catalyseur", le catalyseur réalisé entièrement en zéolithe ou en mélange avec une matrice préparée selon des techniques connues de I'Homme du métier.

A cet effet, la matrice peut être choisie parmi les oxydes de metaux, tels que les oxydes d'aluminium, de silicium et/ou de zirconium, ou encore parmi les argiles et plus particulièrement, le kaolin, le talc ou la montmorillonite.

Dans le catalyseur, la teneur en phase active représente de 5 a 100 % du poids du catalyseur.

Les catalyseurs peuvent se presenter sous différentes formes dans le procédé de l'invention: poudre, produits mis en forme tels que granules (par exemple, extrudes ou billes), pastilles, qui sont obtenus par extrusion, moulage, compactage ou tout autre type de procédé connu. En pratique, sur le plan industriel, ce sont les formes de granules ou de billes qui présentent le plus d'avantages tant sur le plan de I'efficacite que sur le plan de commodité de mise en oeuvre.

Conformément à I'invention, la reaction de benzoylation est conduite avantageusement en phase liquide comprenant le compose de formule (11) et le compose de formule (III), en présence du catalyseur.

L'un des réactifs de départ peut servir de solvant réactionnel mais il est également possible de faire appel à un solvant organique.

On choisit un solvant organique, moins active que le substrat de départ et qui de préférence le solubilise.

Comme exemples de solvants convenant à la présente invention, on peut citer en particulier les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, halogenes ou non, les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques.

A titre d'exemples d'hydrocarbures aliphatiques, on peut citer plus particulièrement les paraffines tels que notamment, I'hexane, le cyclohexane, le methylcyclohexane, les hydrocarbures aromatiques et plus particulièrement les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, le cumne, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzenes notamment les coupes de type Soivessot'.

En ce qui concerne les hydrocarbures halogénés aliphatiques ou aromatiques, on peut mentionner plus particulièrement, les hydrocarbures perchlorés tels que notamment le tetrachloroethylene, I'hexachloroethane; les hydrocarbures partiellement chlores tels que le dichlorométhane, le 1,2- dichloroethane, les dichlorobenzène.

On peut utiliser égaiement à titre de solvants organiques, les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, I'oxyde de dipropyle, I'oxyde de diisopropyle, I'oxyde de dibutyle, le methyltertiobutyl- ether, le diméthyléther de l'éthylènegEycol (ou glyme), le dimethylether du diéthylèneglycol (ou diglyme); I'oxyde de phényle; le dioxane, le tétrahydrofuranne (THF).

Comme exemples de solvants organiques aprotiques, plus polaires qui peuvent également être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention, on peut citer plus particulièrement les composes nitres comme par exemple, le nitrométhane, le nitroethane, le 1-nitropropane, le 2-nitropropane ou leurs

mélanges, le nitrobenzène; les nitriles alphatiques ou aromatiques comme I'acetonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, le cyanure de benzyle; les carboxamides linéaires ou cycliques comme le N, N-dimethylacetamide (DMAC), le N, N-diethylacetamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide ou la 1-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP); le dimethylsulfoxyde (DMSO); la tétraméthylènesulfone (sulfolane); I'hexamethylphosphotriamide (HMPT).

Les solvants préférés sont : le dichloroéthane, les dichlorobenzène, le dimethylether de ltéthylèneglycol (ou glyme), le diméthyléther du diethyleneglycol (ou diglyme), le dioxane.

On peut également utiliser un mélange de solvants organiques.

On utilise préférentiellement, le substrat de départ comme solvant réactionnel.

Comme mentionne précédemment, le compose de formule (II) est mis à réagir avec le compose de formule (nid, éventuellement en présence d'un solvant réactionnel tel que défini et en presence d'un catalyseur zéolithique.

Le rapport entre le nombre de moles de compose de formule (II) et le nombre de moles de compose de formule (III) peut varier car le substrat peut servir de solvant réactionnel. Ainsi, le rapport peut aller de 1 à 10, et se situe de préférence entre 0,5 et 4,0.

La quantité de catalyseur que l'on met en oeuvre dans le procédé de l'invention peut varier dans de larges limites.

Lorsque l'on réalise le procédé en discontinu, le catalyseur peut représenter en poids par rapport au compose de formule (II), de 0,01 à 50 %, de préférence, de 5 à 25 %. Cependant si I'on réalise le procédé en continu, par exemple en faisant réagir un mélange du compose de formule (II) et le compose de formule (III) sur un lit fixe de catalyseur, ces rapports catalyseur/compose de formule (II) n'ont pas de sens et à un instant donne, on peut avoir un excès pondéral de catalyseur par rapport au compose de formule (II) de départ.

Pour ce qui est de la quantité de solvant organique mis en oeuvre, elle est choisie généralement de telle sorte que le rapport entre le nombre de moles de solvant organique et le nombre de moles de compose de formule (II) varie, de préférence, entre 0 et 100 et encore plus préférentiellement entre 0 et 50.

La température à laquelle est mise en oeuvre la réaction de benzoylation dépend de la réactivité du substrat de départ et de celle du compose de formule (III).

Elle se situe entre 20°C et 200°C, de préférence entre 80°C et 120°C.

Généralement, la reaction est conduite à pression atmosphérique mais des pressions plus faibles ou plus élevées peuvent égaiement convenir. On travaille

sous pression autogène lorsque la température de reaction est supérieure à la temperature d'ébullition des réactifs et/ou des produits.

D'un point de vue pratique, le procédé peut être mis en oeuvre en discontinu ou en continu.

Selon la première variante, il n'y a pas de contraintes au niveau de la mise en oeuvre des réactifs. Ils peuvent être introduits dans un ordre quelconque.

Après mise en contact des réactifs, on porte le mélange réactionnel à la temperature souhaitée.

L'autre variante de l'invention consiste à conduire la réaction en continu, dans un réacteur tubulaire comportant le catalyseur solide dispose en lit fixe.

Le compose de formule (II) et le compose de formule (III) peuvent être introduits séparément ou en mélange dans le réacteur.

On fait passer ledit mélange sur un lit catalytique comprenant au moins une zéolithe puis l'on soumet le mélange réactionnel issu du lit catalytique à une recirculation sur lit catalytique, en un nombre de fois suffisant pour obtenir le taux de conversion du substrat souhaite.

La benzoylation d'un compose de formule (II) sur un lit catalytique de zéolithe avec recirculation du mélange réactionnel est une technique décrite dans PCT/FR 97/01066 public sous le numéro WO 97/48665 qui est incorpore par référence dans la présente demande.

Le mélange réactionnel traverse le lit catalytique, de préférence, de bas en haut et à sa sortie, est renvoyé dans la zone de mélange des réactifs afin d'etre recycle un nombre de fois suffisant pour obtenir le taux de conversion du substrat souhaite, de préférence, supérieure à 20 %, et encore plus preferentiellement compris entre 50 et 100 %. On définit le taux de conversion du substrat comme le rapport entre le nombre de moles de substrat transformées sur le nombre de moles de substrat introduites.

La vitesse linéaire du flux liquide sur le lit catalytique varie avantageusement entre 0,1 et 10 cm/s, de préférence, entre 0,1 et 5 cm/s.

Le temps de séjour du flux de matière sur le lit catalytique varie, par exemple, entre 15 min et 10 h, et de préférence, entre 30 min et 5 h.

En fin de reaction, on récupère une phase liquide comprenant le composé de formule (IV) qui peut être récupéré de manière classique, par distillation, par égouttage ou par recristallisation dans un solvant approprié, par exemple I'eau, les alcools ou les cétones, après élimination préalable des réactifs en exces.

Conformément au procédé de l'invention, on effectue dans une étape suivante la nitration du composé de formule (IV).

A cet effet, on fait réagir ledit compose avec une source de N02+.

Ainsi, on peut partir du dioxyde d'azote NO2, de I'anhydride azoteux N203, du peroxyde d'azote N204, de l'oxyde d'azote NO associe à un agent oxydant tel que, par exemple, I'acide nitrique, le dioxyde d'azote ou l'oxygène. Dans le cas ou le réactif est gazeux dans les conditions réactionnelles, on le fait buller dans le milieu.

On peut également faire appel à I'acide nitreux, a un sulfate de nitrosyle ou nitrose ou a un sel nitreux, de préférence un sel de metal alcalin, et encore plus préférentiellement, le sodium associe à un agent oxydant, de préférence I'acide nitrique.

II est également possible de mettre en oeuvre des nitrites d'alkyle associes a un agent oxydant et plus particulièrement ceux répondant à la formule (V) : Ra-ONO(V) dans ladite formule (V), Ra représente un groupe alkyle linaire ou ramifie ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone.

La quantité de source de N02+ est au moins égaie à la quantité stoechiometrique de compose de formule (IV). Ainsi, le rapport entre le nombre de moles de source de N02+ et le nombre de moles de benzophénone est compris avantageusement entre 1,0 et 1,2.

Toutefois, il est possible de mettre en oeuvre une quantité catalytique telle que le rapport precite soit compris entre 0,01 et 0,1 en associant la source de N02+ avec de I'acide nitrique.

On fait appel préférentiellement à une solution d'acide nitrique concentrée ayant une concentration préférentielle comprise entre 70 et 99 %.

On peut donc mettre en oeuvre un acide nitrique concentre à 99 %, en I'absence de solvant.

La quantité d'acide nitrique est choisie telle que le rapport entre le nombre de moles d'acide nitrique et le nombre de moles de benzophénone soit comprise entre 1 et 4, de préférence, entre 2 et 4.

Une variante du procédé de l'invention consiste à faire appel à un melange sulfonitrique (melange d'acide nitrique et d'acide sulfurique comprenant de 50 à 98 % en poids d'acide nitrique). Dans ce cas, on peut conduire alors la reaction en I'absence ou en presence d'un solvant organique.

En effet, la reaction de nitration est avantageusement conduite dans un solvant organique qui soit inerte dans les conditions reactionnelles. On fait appel à un solvant organique aprotique, polaire ou apolaire. On choisit, de préférence, aprotique et polaire.

Comme exemples plus particuliers de solvants organiques, on peut citer les hydrocarbures halogénés aliphatiques et plus particulierement, les

hydrocarbures perchlorés tels que notamment le tetrachloroethylene, I'hexachloroéthane; les hydrocarbures partiellement chlores tels que le 1,2- dichlorométhane le 1,2-dichloroethane.

Le 1,2-dichloromethane est le solvant préféré.

En ce qui concerne la concentration du substrat benzophénone dans le milieu réactionnel, elle est de préférence comprise entre 0,2 et 3 mol/l et de préférence entre 0,3 et 1,5 mol/l.

La reaction est avantageusement effectuée à une temperature se situant entre-5°C et 10°C et sous atmosphère de gaz inertes.

D'un point de vue pratique, on charge la benzophénone de formule (IV) et le solvant organique, puis lorsque la temperature reactionnelle est atteinte par refroidissement, on ajoute progressivement I'agent de nitration, source N02+ éventuellement acide nitrique ou sulfonitrique.

La reaction dure avantageusement entre 3 et 10 heures.

En fin de reaction, on obtient le produit désiré répondant à la formule (VI) essentiellement dans la phase organique: Le composé de formule (VI) est par la suite denomme"benzophenone nitrée".

En fin de réaction, on récupère le produit d'une manière classique apres neutralisation de I'acide résiduaire à I'aide d'un agent basique classique (soude).

Le produit peut être engage directement dans l'étape suivante ou purifier par égouttage ou par recristallisation dans un solvant adéquate par exemple de type alcool.

Conformément au procédé de l'invention, on effectue dans la troisième etape, la réduction du groupe nitro en groupe amino.

On peut effectuer une réduction à I'aide d'un agent réducteur chimique tel que le thiosulfate de sodium ou le sulfure d'hydrogène.

La réduction est effectuée généralement en présence d'une quantité stoechiométrique de réducteur et à température ambiante (le plus souvent entre 15 et 25°C).

Un autre mode de réduction consiste à effectuer une hydrogénation en présence des catalyseurs classiques d'hydrogénation.

Comme catalyseurs préférés, on fait appel aux métaux du groupe VIII de la classification périodique, de préférence, aux métaux nobles, au cobalt ou nickel.

Ainsi, on peut mettre en oeuvre un métal noble finement divise, du groupe VIII de la classification périodique des éléments tels que le platine, le palladium, le rhodium, l'iridium, le ruthénium ou l'osmium.

Ledit metal peut être apporte sous une forme finement divisee ou bien déposé sur un support. Comme exemples de supports, on peut mentionner le charbon, le noir d'acétylène, la silice, I'alumine, la zircone, l'oxyde de chrome, la bentonite etc...

Le metal peut être déposé sur le support sous forme métallique ou bien sous la forme d'un compose qui sera réduit en metal en presence d'hydrogène.

On peut entre autres mettre en oeuvre un oxyde de l'un des métaux nobles précités.

Les métaux préférés sont le platine et le palladium, de preference, déposé sur noir de carbone.

De préférence, le platine et/ou le palladium est déposé sur un support.

Généralement, il est déposé à raison de 0,5 % à 5 % du poids du catalyseur.

La quantité de catalyseur d'hydrogénation mis en oeuvre, exprimée en poids de catalyseur par poids de compose de formule (VI) peut varier, par exemple, entre 0,5 et 20 %, de préférence entre 0,5 et 5 %.

D'autres catalyseurs d'hydrogénation convenant tout à fait bien au procédé de l'invention sont le nickel de Raney et le cobalt de Raney.

On fait appel aux formes commerciales de nickel de Raney qui peuvent contenir sans inconvenient les impuretés classiques trouvées dans ce type de catalyseur à savoir le chrome, le fer et/ou I'aluminium.

Dans ce cas, la quantité de catalyseur d'hydrogénation mis en oeuvre, exprimée en poids de catalyseur par poids de compose de formule (VI) peut varier, par exemple, entre 1 et 10 %, de préférence entre 3 et 6 %.

Le catalyseur peut être mis en oeuvre sous forme d'une poudre, de pellets ou bien de granules.

Le procédé de l'invention est conduit à une temperature choisie dans une gamme de temperatures allant de 10°C à 120°C et choisie plus particulièrement entre 20°C et 80°C.

La reaction se déroule sous pression d'hydrogene allant d'une pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique jusqu'a une pression de plusieurs dizaines de bars. Avantageusement, la pression d'hydrogène varie entre 1 et 50 bars et plus préférentiellement entre 3 et 10 bar.

La réaction est poursuivie jusqu'à cessation de la consommation en hydrogène.

La reaction d'hydrogénation est conduite en phase liquide. On met donc en oeuvre un solvant organique.

On choisit un solvant organique, moins active que le substrat de départ et qui de préférence le solubilise.

On peut faire appel à un solvant inerte dans les conditions de la réaction de l'invention. Ainsi, on peut utiliser des hydrocarbures aliphatiques ou cycloaliphatiques satures tels que I'hexane ou le cyclohexane, ou aromatiques tels que le benzène, le toluène, les xylènes; des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques halogénés tels que le dichlorométhane, le chlorobenzène; des alcools tels que le méthanol, I'ethanol, le propanol, le cyclohexanol; des esters tels que l'acétate d'éthyle, I'acetate de butyle; des esters ou éthers de polyols tels que le diacétate de tétraéthyièneglycoi; des éthers tels que le diméthyléther de I'ethyleneglycol (ou glyme), ou le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou diglyme).

On peut utiliser un mélange de ces solvants.

Les solvants préférés sont le méthanol, I'ethanol, le dichlorométhane et leurs mélanges.

La concentration en poids de la benzophénone nitrée par volume de solvant est comprise entre 10 % et 75 % et de préférence entre 15 % et 50 %.

En pratique, on peut mettre en oeuvre le procédé selon l'invention en introduisant dans un autoclave inerte la benzophénone nitrée, le catalyseur, et le solvant, puis, après les purges habituelles, en alimentant I'autoclave avec une pression adéquate d'hydrogène; le contenu de I'autoclave est ensuite porte sous agitation à la temperature convenable jusqu'a ce que I'absorption cesse. La pression dans I'autoclave peut être maintenue constante pendant la durée de la reaction grace à une réserve de mélange gazeux, qui I'alimente à la pression choisie.

En fin de reaction, I'autoclave est refroidi et dégaze. Le melange réactionnel est récupéré et le catalyseur séparé selon les techniques classiques de separation solide/liquide.

On obtient le compose attendu de formule (I).

On le récupère d'une manière classique. Par exemple, on peut séparer le catalyseur d'hydrogénation par filtration puis distiller le solvant organique.

On peut recristalliser le compose de formule (I) dans un solvant ou un mélange de solvant adequate, par exemple eau/ethanol puis on le seche par

exemple sous pression réduite en 10 et 15 mm de mercure. On peut 6galement purifier le produit brut par égouttage.

Le procédé de l'invention est particulièrement bien adapte à la preparation de la 2-amino-4,5,3', 4'-tétraméthoxybenzophénone qui est illustrée dans suit.l'exemplequi Cet exemple est donne à titre illustratif et sans caractère limitatif.

Dans les exemples, on définit par les formules (I) à (IV), (VI), les composes suivants: 2-amino-4,5,3', 4'-tetramethoxybenzophenone.

- (Ip : veratrole - (III): chlorure de 3, 4-diméthoxybenzoyle - 4,4'-tétraméthoxybenzophénone.

- (VI): 2-nitro-4,5,3', 4'-tétraméthoxybenzophénone.

Exemple 1 1-Réaction de benzoylation On charge dans le réacteur le chlorure d'acide (III) (12,03 g; 58,8 mmol), le chlorure de fer (0,195 g; 0,186 mmol) puis le vératrole (II) (17,1 g; 123 mmol).

Le mélange est chauffe sous agitation pendant 3 heures à 120°C.

En fin de réaction, le mélange réactionnel est refroidi à 80°C et de l'isopropanol est ajouté (35 ml pour 58,8 mmol de compose (III)).

La benzophenone (IV) est récupérée par filtration à 15°C de la suspension isopropylique.

Le solide isole est seche à 80°C sous 15 mm de mercure jusqu'a poids constant.

Le rendement isole de benzophénone (IV) est de 87%.

Le point de fusion est de 143,5°C.

La pureté de la benzophénone (IV) est 99,6% poids.

2-Réaction de nitration On charge dans le réacteur la benzophénone (IV) (5,01 g; 16,6 mmol) et du 1,2-dichlorothane (48,7 g pour 16,6 mmol de (IV)).

On refroidit sous agitation à-5°C.

On additionne au milieu du nitrite de sodium (27 mg) et de I'acide sulfurique à 98% (120 mg) sous agitation à-5°C.

On coule ensuite, en 30 minutes, de I'acide nitrique (2 g ; 31,6 mmol) tout en refroidissant à-5°C.

En fin de réaction, le mélange réactionnel est coule sur 70 g d'eau à 5°C.

Après décantation, la phase organique est récupérée puis lavée jusqu' un pH de 8 à I'aide d'une solution d'hydrogénocarbonate de potassium.

Après évaporation du 1,2 dichloroéthane, on recueille la benzophénone nitrée (VI) brute avec une pureté de 95% poids.

Le rendement isole est de 85%.

3-Réaction de réduction On charge dans le réacteur 11 g d'méthanol à 95%, du nickel de Raney 50 (0,3 g) du dichlorométhane (12,6 g) et la benzophénone nitrée (VI) brute (2 g; 5,47mmol).

Le réacteur est mis sous pression absolue d'hydrogène (hydrogène en exces) de 760 mm de mercure et le mélange réactionnel est chauffe à 50°C pendant 4 heures.

En fin de réaction, le catalyseur est séparé par filtration.

L'aminobenzophénone (I) brute est obtenue après évaporation des solvants.

Le titre du produit brut récupéré est de 95% poids.

Le rendement isole est de 86%.