Depuis une dizaine d'années, t'activité hypolipidémiante et antidiabétique des thiazolidinones de formule A : est étudiée. Les brevets US 4 572 912, US 4 873 255 et US 5 104 888 revêtent t'utilité de ces composés dans le traitement du diabète sucré et de ses complications telles que la cataracte, les rétinopathies, les neuropathies, les néphropaties et certaines maladies vasculaires, mais également dans le traitement de t'hypertipidémie.

Leur préparation implique notamment la formation de l'intermédiaire réactionnel nitré de formule : dans laquelle W représente un groupe CH2, CO, CH-OR ou C=N-OR, U représente CH2 ou bien U et W forment ensemble une double liaison, et Ar représente un radical divalent aromatique de type aryle ou hétéroaryle.

Lorsque, pour ces composés, W et U représentent tous deux CH2, on a proposé essentiellement trois voies différentes de synthèse.

La première est particulièrement appropriée pour l'obtention des dérivés nitrés B dans lesquels n représente 2 et met en jeu la réaction suivante :

pour la formation du noyau chromanyle.

Dans la seconde, la construction du noyau chromanyle procède par t'étape suivante : Le dérivé 4-oxochromane obtenu doit cependant subir plusieurs autres transformations afin que soit introduit en position 2, le substituant souhaité et que le noyau 4-oxochromanyle soit converti en noyau chromanyie : La troisième voie de synthèse permet d'aboutir rapidement à la préparation du dérivé B de type 4-oxo-chromane convenablement substitué en position 2, mais nécessite sa reconversion en 3-chroményle puis chromanyle :

L'invention fournit en variante un procédé de préparation permettant d'accéder rapidement au dérivé intermédiaire B par construction directe d'un noyau 3-chroményle convenablement substitué en position 2.

Plus généralement, le procédé de invention permet la préparation de composés de formule I : dans laquelle R, représente un radical choisi parmi (C3-C,) cycloalkyle, (C-C22)alkyle, (C2-C22)alcényle, (C2-C22)alcynyle et (Ci-Ce) alkoxy, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y ; ou R, représente un radical choisi parmi (C6-C12)aryle ; hétéroaryle de 5 ci 10 chainons comprenant de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, S et N, (Ces, 2) aryl-(C1-C6)alkyle, (C6- C12)aryl-(C2-C6)alcényle, (C6-C12)aryl-(C2-C6)alcynyle, (C6-C12)aryl-(C1- C6)alkoxy, (C6-C12)aryl-(C2-C6)alcényloxy et (C6-C12)aryl-(C2-C6)alcynyloxy, ledit radical étant éventuellement substitué sur le noyau aryle ou hétéroaryle par un ou plusieurs substituants Z ; ou bien R1 représente le groupe-SO3L dans lequel L représente un atome d'hydrogène, (Cd-C, o) aryl- (C,-C3) alkyle, (C,-Cs) alkyle ou (C,- C5)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C,-Cs) alkoxy ; R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical choisi parmi un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; (CX1-C5) alkoxy ; (C,-C25) alkyle ; (C1-C25) alkyle substitué par un ou plusieurs groupes YY; (C6-C12)aryl-(C1-C6)alkyle ; (C3-C, o) cycioalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (Ci-Ce) alkyle ; (C6-C12)aryle ;

hydroxy : hydroxy protégé par un groupe W ; (C,-C,) alcanoyle : (C2- C,) alcanoyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C7- Ci3) arytcarbonyte ; (C3-C, o) cycloalkyle-carbonyle éventuellement substitue sur la partie cycloalkyle par un ou plusieurs (Ci-C9) alkyle ; carboxy ; (C2- C7) alkoxycarbonyle ; (C6-C, 2) aryloxy-carbonyle ; (C6-C, 2) aryi- (C,-Cs)- alkoxycarbonyle ; nitro ; un groupe de formule 11 (dans lequel Re et R7 représentent indépendamment un radical choisi parmi un atome d'hydrogène, (Ci-Ce) alkyle, (Ce-C, I) aryl-(C1-C6)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle, (C6-C12)aryle, (C1-C7)alcanoyle, (C6-C12)aryl-(C1-C6)- alcanoyle, (Cs-C12) aryi-carbonyie et (C2-C7)alkoxycarbonyle ou bien Rs et R forment ensemble avec t'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chainons comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, 0 et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (C,- C6)alkyle, (C1-C7)alcanoyle, (C3-C7)alcénylcarbonyle, (C3-C7)- alcynylcarbonyle et (C6-C12)aryl-carbonyle); et un groupe de formule III : (dans lequel R'6 et R'7 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, (C,-C) alkyle, (Ce-C, 2) aryl- (CI-Ce) alkyle, (C3-Clo) cycloalkyle et (C6-C12)aryle ; ou bien R'6 et R'7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, 0 et S, ledit hétérocycie étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes

choisis parmi (C,-C9) alkyle, (C1-C7)alcanoxyle, (C3-C7)alcénylcarbonyle, (C3-C7) alcynylcarbonyle et (Cs-C, 2) aryl-carbonyte) ; ou bien R, et Rs forment ensemble un groupe (C-C4)alkylènedioxy; ou bien Rs représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,- C25)alkyle, (C6-C12)aryle-(C1-C6)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle ou (C3- C10)cycloalkyle substitué par un ou plusieurs (Ci-Ce) alkyle ; n est un entier compris entre 1 et 10 ; Ar est un radicai choisi parmi (C6-C, 2) aryle ou hétéroaryle de 5 à 10 chainons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, N et S, ledit radical étant substitué par un ou plusieurs groupes nitro ou-NHRa, Ra représentant (C,-C4) alkyle éventuellement substitué par nitro; (C2-C5)alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro ; (C,- C4) alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro ; allyle ou benzyle ; Y représente (C-C, 2) aryle, carboxy, (C2-Ce) alcoxycarbonyle ou (C6-C12)aryl-(C1-C5)alkoxy-carbonyle; Z représente (C1-C5) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'hatogéne. (C1-C5) alkoxy, un atome d'halogène, un groupe amino, (C1-C5)alkylamino, di-(C1-C5)alkylamino, nitro, cyano, hydroxy ou-CONR2 où R est (C1-C5) alkyle ou bien (C6-C12)aryle ; YY représente hydroxy ; hydroxy protégé par un groupe W ; (C1-C7)alcanoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ ; (C3-C,) aicényicarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C6-C12)aryl-carbonyle; (C3-C10)cycloalkyl-carbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (C,-C) alkyle ; carboxy ; (C2- C7)alkoycarbonyle; (6-C12)aryloxy-carbonyle; (C6-C12)aryl-(C1-C6)- alkoxy-carbonyle ; hydroxyimino ; hydroxyimino dans lequel le groupe hydroxy est protégé par un groupe W ; un groupe de formule il ; ou un groupe de formule III ; les groupes 11 et III étant tels que définis ci-dessus ; ZZ représente carboxy, (C2-C7) alkoxycarbonyte ou (Ce- C, 2) aryle ;

W représente (Ci-Ce) alkyle ; (C1-C6 afky) e substitué par un ou plusieurs groupes ZZ ; (C,-C,) alcanoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ ; (C7-C7)alcénylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ ; (C3-C7) alcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ ; (C6-C12)aryl- carbonyle ; (C2-C7)alkoxycarbonyle ; (C6-C12)aryloxy-carboyle ; sulfo ; ou un groupe de formule III tel que défini ci-dessus.

Dans le cadre de l'invention, on entend par aikyle un radical hydrocarboné saturé linéaire ou ramifié ; cette définition est égaiement valable pour les groupes alkyle des radicaux aryialkyle, alkoxy, arylalkoxy, alcanoyle, alkoxycarbonyle, arylalkoxycarbonyle, arylalcanoyle, aryiatkoxycarbonyle, alkylamino et dialkylamino. Des exemples de groupes alkyle sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyie, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2- méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1- méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1, 1-diméthylbutyle, 1, 3-dimethylbutyle, 2- <BR> <BR> <BR> éthylbutyle, 1-méthyl-1-éthylpropyle, heptyle, 1-méthylhexyle, 1- propylbutyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 1-méthylheptyle, 2-éthylhexyle, 5, 5-diméthylhexyte, nonyle, décyle, 1-méthyinonyle, 3, 7-diméthytoctyte et 7,7-diméthyloctyle.

On entend par alcényle un radical hydrocarboné insaturé linéaire ou ramifié présentant une ou plusieurs doubles liaisons. De même, un groupe alcynyle est un radical insaturé linéaire ou ramifié présentant une ou plusieurs triples liaisons. Ces définitions s'appliquent naturellement aux fragments alcényle et alcynyle des groupes arylalcenyte et arylalcynyle.

Les groupes cycloalkyle correspondent à des radicaux hydrocarbonés saturés cycliques tels que cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyie.

Les groupes aryle en C6-C1 sont des groupes aromatiques carbocycliques de 6 à 12 atomes de carbone mono-ou polycycliques tels que phényle ou naphtyte (de préférence 1-ou 2-naphtyle).

Les groupes hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques sont mono-ou polycycliques Des exemples sont la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrazole, I'imidazole, le thiazole, I'isoxazole, l'isothiazole, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine et les triazines. 11 doit être entendu que les noyaux pyridine, furane, thiophène et pyrrole sont particulièrement préférés.

Lorque-NR6R7 ou-NR'sR', forment un hétérocycle de 5 à 10 chainons comportant éventuellement en plus de t'atome d'azote, 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi O, S et N, celui-ci peut être aromatique ou non. Les hétaroaryles particuliers mentionnés ci- dessus comprenant au moins un atome d'azote et leurs dérivés partiellement ou complètement saturés sont des exemples d'hétérocylcles.

On peut citer en outre la morpholine. Des exemples préférés d'hétérocycles -NR6R6 et -NR'6R'7 éventuellement substitués sont 1- pyrrolyle, 1-imidazolyle, 3-thiazolidinyle, 1-pyrrolidinyle, 1-pyrrolinyle, 1- imidazolinyle, 1-imidazolidinyle, 3-méthyl-1-imidazolidinyle, 3-éthyl-1- imidazolidinyle, 3-acétyl-1-imidazolidinyle, 3-valéryl-1-imidazolidinyle, pipéridino, 1-pipérazinyle, 4-propyl-1-pipérazinyle, 4-pentyl-1- <BR> <BR> pipérazinyle, 4-formyl-1-pipérazinyle, 4-benzoyl-1-piperazinyte, 4- acryioyl-1-pipérazinyle, 4-butyryl-1-pipérazinyle et morpholino.

Le groupe alcanoyle désigne le radical alkyl-carbonyle. A titre d'exemple, on peut mentionner les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyle, hexanoyle et heptanoyle.

Par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.

La taille de chacun des substituants R, à R7, R'e, R'7, Ar, Y, Z, W, YY et ZZ est telle que précisée ci-dessus. II doit être entendu que I'expression (C-Cy) précédant le nom d'un radical indique que ce radical comprend de x à y atomes de carbone. A titre d'exemple (C3- C7) alcénylcarbonyle est un radical alcénylcarbonyle comprenant au total (y compris le radical carbonyle) de 3 à 7 atomes de carbone. Dans le

cadre de l'invention, lorsque le nom chimique du radical comprend un tiret, 1'expression (Cx-Cy) se rapporte exclusivement au fragment du radical accoté à la parenthèse. Ainsi, (Ce-C, 2) aryi-carbonyle signifie que le fragment aryle du radical arylcarbonyle comprend de 6 à 12 atomes de carbone, ce qui implique que le radical arylcarbonyie en question comprend de 7 à 13 atomes de carbone.

Les composés préférés de formute I sont ceux pour lesquels : R1 représente (C1-C10)alkyle; Rs représente (Ci-Cio) atkyte ; n représente 1, 2 ou 3 ; et Ar représente phényle ou naphtyle, substitué en positions para et/ou méta par un ou plusieurs groupes nitro ou-NHRa, Ra représentant (C,-C4) )alkyle éventuellement substitué par nitro ; (C2- C5) alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro ; (C,-C.) alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro ; allyle ou benzyle ; R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus pour la formule 1.

Parmi ces composés ceux dans lesquels : R, représente (C,-C4) alkyle ; Rt, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou (C,- C4)alkyle; Rs représente (C,-C) alkyle ; n représente 1 ; et Ar représente phényle substitué par un groupe nitro, sont particulièrement avantageux.

L'intermédiaire réactionnel préféré a pour formule

dans laquelle R2, R3, R4 et Rs sont tels que définis ci-dessus pour la formule i.

Plus précisément, le procédé de l'invention comprend (i) la cyclisation thermique d'un composé de formule IV dans lequel Ri, R2, R3, R,, Rs, Ar et n sont tels que définis ci- dessus pour) étant entendu que les fonctions, présentes dans cas substituants, qui sont susceptibles d'être dégradées par la chaleur sont préalablement protégées ; et (ii) le cas échéant, la déprotection des fonctions protégées pour la mise en oeuvre de t'étape (i).

A l'étape (i), la température réactionnelle est ajustée de façon à provoquer la cyclisation du composé de formule IV. 11 va de soi qu'avant de réaliser cette étape toutes les fonctions thermiquement instables présentes dans les substituants R,, R2. R3, R4, Rs et Ar doivent être protégées.

Les méthodes de protection privilégiées pour ce faire sont celles connues dans la technique et plus particulièrement celles décrites dans Protective groups in Organic Chemistry, McOMIE, Plenum Press, 1973.

Généralement, une température comprise entre 130 et 200° C est suffisante. De préférence, la cyclisation thermique est réalisée entre 150 et 19te C.

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la réaction de cyclisation est réalisée dans un solvant, de préférence un solvant polaire à point d'ébullition élevé, de telle sorte que la cyclisation puisse avoir lieu au reflux du solvant. Comme solvant, le

dimethylformamice, le diméthylsulfoxyde, la N-méthylpyrrolidone et I'hexaméthylphosphorotriamide sont particutièrement appropriés. Notons que dans le cadre de l'invention i'hexaméthylphosphorotriamide a pour formule [(CH3) 2N] 3PO.

Lorsque la réaction de cyclisation a lieu dans un solvant, il est préférable d'ajouter une amine tertiaire de préférence aromatique au milieu réactionnel. Cette amine aura avantageusement la formule suivante : dans laquelle Ti, T2et T3, identiques ou différents, sont choisis parmi (C,- C4) alkyle et (C6-C, 2) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogène, (C,-C.) alkyle ou (Ci-C4) alkoxy, à condition qu'au moins un substituant parmi Ti, T2 et T3 représente (Ce-C, 2) aryle éventuellement substitué, par exemple phényle On notera que les dérivés de I'aniline tels que la diéthytanitine conviennent parfaitement.

La concentration en composé de formule IV sera avantageusement de 0,4 à 1, 5 mol/l. De manière préférée, le milieu réactionnel comprend en outre de 1 à 20 % en poids de l'amine tertiaire, de préférence 10 % en poids.

De façon plus détaillée, la réaction de cyclisation peut btre mise en oeuvre de la façon suivante.

Le composé de formule IV et l'amine tertiaire sont introduits à température ambiante dans le solvant, dans un ordre quelconque. Le milieu réactionnel peut être porté sous pression, mais la cyclisation aura plus généralement lieu à pression atmosphérique.

Le milieu réactionnel est alors porté au reflux pendant 4 à 12 heures de façon à conduire au composé de formule I attendu.

Un mode d'isolement du produit consiste à :

-diluer le milieu réactionnel avec un solvant tel que t'éther diéthylique ou t'acétate d'éthyle dans un rapport volumique du milieu réactionnel au solvant de dilution compris entre 1 : 2 et 1 : 3 ; -ajouter une solution d'acide chlorhydrique diluée (par exemple 1N) au mélange résultant, ce par quoi l'amine tertiaire est entraînée dans la phase aqueuse, puis séparer les deux phases ; -laver la phase organique avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée (par exemple 1 N), puis séparer les deux phases ; -laver de façon répétée ta phase organique à t'eau avec séparation intermédiaire des phases aqueuses et organiques jusqu'à obtenir une phase aqueuse de pH 7 ; -concentrer la phase organique par évaporation du solvant, et -purifier éventuellement le composé de formule 1, par exemple par chromatographie sur colonne.

Le composé de formule IV est obtenu selon l'invention par addition d'un dérivé propargylique de formule V dans laquelle Rs et Ar sont tels que définis pour) ci-dessus et X est un groupe partant, sur un phénol de formule VI :

Dans cette réaction, le groupe partant X est de préférence choisi parmi un atome d'halogène (de préférence CI, Br ou 1), un groupe de formule-O-SO2-A1 et un groupe de formule-0-CO-A1 dans lesquels <BR> <BR> <BR> A1 représente trifluorométhyle ; (C,-C4) alkyle ; (Ce-C, 2) aryloxy éventuellement substitué par (CI-C4) alkyle ; (Ci-C4) alkoxy ; (C1- C4)alkylamino; ou (C6-C12)arylamino éventuellement substitué par (C1- C4)alkyle.

Selon un mode de réatisation préférée, la réaction d'addition est réaiisée dans un solvant polaire du type du diméthylformamide ou de I'acetanitriie en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire non quatemisable et d'un catalyseur à base de cuivre par exemple choisi parmi les trifluoroacétates. les hatogénures et les acétates cuivreux ou cuivriques. Les catalyseurs de prédilection sont les halogénures cuivreux ou les halogénures cuivriques, notamment le chlorure cuivreux ou le chlorure cuivrique. Les amines tertiaires non quaternisables présentent un atome d'azote fortement encombré stériquement. Cet atome d'azote porte au moins deux groupes encombrants. Des exemples d'une amine tertiaire non quatemisable sont le 1, 8-diazabicycio (5. 4. 0] undéc-7-ene (OBU) et le 1, 5-diazabicyclo[4. 3. 0] non-54ne (DBN). D'autres exemples d'amines tertiaires non quatemisables sont des amines tertiaires dont au moins l'un des radicaux portés par t'azote, est un radical aliphatique ramifie, et de préférence dont au moins deux des radicaux sont un radical aliphatique ramifié.

Comme exemples d'amines convenant à l'invention, on peut citer celles qui répondent à la formule suivante : dans laquelle R', R"et R"'identiques ou différents représentent : -un radical aliphatique linéaire ou ramifie, saturé ou insaturé ayant de 1 à 12 atomes de carbone,

-un radical cycioaliphatique saturé ou insaturé ayant de 5 à 7 atomes de carbone, ou -un radical phényle, étant entendu qu'au moins l'un des radicaux R', R"et R"' représente un radical aliphatique ramifié et qu'au plus l'un des radicaux R', R"et R"'est un radical phényle.

A titre de radical ramifié, on choisit, de préférence, un radical aliphatique ramifié présentant une ramification sur le carbone en position a par rapport à t'atome d'azote Parmi ces amines, on choisit préférentiellement celles pour lesquelles au moins deux des radicaux R', R"et R"'sont des radicaux aliphatiques ramifiés dont les ramifications sont situées sur le carbone en position a par rapport à I'atome d'azote.

A titre d'exemples de radicaux R', R"et R"', on peut mentionner les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, tert- pentyle, hexyle, isohexyle, octyle, isooctyle, décyle, dodécyle, cyciohexyle, phényle.

Comme exemptes d'amines tertiaires convenant à l'invention, on peut citer : -la triéthylamine, -la N,N-diisopropylméthylamine, -la N, N-diisopropyléthylamine, -la N, N-diisopropylpropyiamine, -la N, N-di sec-butyléthylamine, -la N,N-diisopropylméthylamine, <BR> <BR> -la N, N-diisopropylallylamine,<BR> <BR> <BR> -la N, N-di-sec-butylallylamine, -la N,N-dicyclohexyléthylamine, -le N, N-diisopropylaminoéthanoi.

On choisit préférentiellement parmi l'ensemble des bases citées, la N, N-diisopropyléthylamine, la triéthylamine ou OBU.

De manière avantageuse, ! a réaction est réalisée entre -50° C et la température ambiante, le rapport molaire du composé V au composé VI étant compris entre 1 et 3 et le rapport molaire de famine tertiaire non quaternisable au composé Vl étant compris entre 1 et 1, 3.

La quantité de catalyseur à base de cuivre devant être utilisée est normalement très faible : 0,1 à 3 moles de catalyseur pour 100 moles du composé de formule V suffisent généralement.

De façon plus précise, le composé de formule VI est dissous dans le solvant polaire additionné de l'amine tertiaire non quaternisable et du catalyseur à base de cuivre. La solution est alors refroidie à la température appropriée. A cette solution, on ajoute le composé de formule V en solution dans un solvant polaire. On peut utiliser à cet effet le même solvant polaire que précédemment, par exemple le diméthylformamide ou I'acétonitrile.

La réaction est poursuivie le temps nécessaire et aboutit à la formation du composé de formule IV en solution dans le milieu réactionnel.

L'isolement et la purification de ce composé sont effectués de façon conventionnelle. Le protocole opératoire suivant est foumi à titre d'illustration.

En fin de réaction, on procède à la dilution du milieu réactionnel par de t'acétate d'éthyle ou de t'éther diéthylique. Une solution d'acide chlorhydrique diluée, par exemple 1N, est ensuite ajoutée au mélange, de façon A laver la phase organique. Le lavage à I'aide de ladite solution d'acide chlorhydrique 1 N est poursuivi jusqu'à entrainement de la totalité de la base dans la phase aqueuse. Puis la phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium jusqu'à neutralité des eaux de lavage. La phase organique est alors concentrée par évaporation du solvant. Le produit, récupéré sous forme d'huile, est alors purifié, par exemple par chromatographie sur colonne.

Les composés de formule VI sont décrits dans la littérature, de même que leurs procédés de préparation. Les composés de formule V sont facilement préparés à partir des alcools propargyliques correspondants selon l'une quelconque des méthodes d'activation connues par I'homme du métier.

Par exemple, le composé de formule V peut être obtenu par réaction de I'alcool propargylique VIII v » r avec un réactif qui peut être de I'acide chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, de l'anhydride trifluoroacétique, un chloroformiate d'alkyle, de préférence le chloroformiate de methyle, un sulfate de dialkyle, de préférence le sulfate de diméthyle, ou du chlorure de sulfonyle.

De façon générale, on fait réagir une quantité stoechiométrique dudit réactif sur le composé Vill dans un solvant inerte vis-à-vis du réactif tel que t'acétonitrite (et plus généralement un nitrile), de t'anisote, un éther, en présence d'un excès d'une base organique forte telle qu'une amine tertiaire non quatemisabie du type de celles décrites ci-dessus. Le rapport molaire de la base au composé de formule Vlíl est par exemple compris entre 1 et 1, 5. La réaction est préférablement effectuée entre-500 C et la température ambiante.

Le protocole opératoire consiste généralement à ajouter le réactif à une solution refroidie de l'alcool de formule Vlil et de la base dans le soivant.

Le composé de formule Vlil peut être préparé par mise en oeuvre des étapes 1 et 2 ci-dessous :

'5 « 2 n G RS (CH) n O-Ar HO-Ar o 0 o o IX x xi o o 'X X x ! étape 2 M-C=-CH XII Xll \XRS HO (CH2) n ° Ar Viril A l'étape 1, on fait réagir un composé de formule X qui est un dérivé phénoiique, de préférence sous forme de son sel de métal alcalin, avec une cétone de formule X dans laquelle G représente un groupe partant tel que le groupe X du dérivé propargylique de formule V ; de préférence G représente un groupe mésylate, un triflate ou un atome d'halogène.

La réaction est de préférence mise en oeuvre dans un solvant organique favorisant les substitutions nucléophiles tel qu'une cétone, de préférence t'acétone ou la méthyléthylceone, en présence d'un iodure de métal alcalin.

Plus particulièrement, on recommande l'utilisation d'iodure de potassium, voire d'iodure de sodium. La concentration des réactifs IX et X est de façon avantageuse comprise entre 0,01 et 2 moI/I, de préférence entre 0,2 et 1 mol/l, la quantité d'iodure de métal alcalin variant de préférence entre 0,01 mole et 0, 4 mole pour 1 mole du composé de formule X, mieux encore entre 0,05 et 0, 2 mole. Quant au

rapport molaire du composé de formule IX au composé de formule X, il est créférentiettement compris entre 0,8 et 1, 2.

La réaction de l'étape 1 est facilitée à une température supérieure à 50° C. Cette réaction est donc préférabtement mise en oeuvre entre 50 et 100° C, par exemple à la temperature d'ébuilition d'un solvant judicieusement choisi.

La réaction peut être simplement mise en oeuvre à la pression atmosphérique.

Le protocole opératoire est par exemple brièvement le suivant : les réactifs sont introduits dans le solvant, dans un ordre quelconque et te reflux est instaure En fin de réaction le sel formé précipite, le précipité est filtré et le mélange est extrait à I'aide d'un solvant adéquat, de préférence t'éther diéthylique ; après lavage à l'eau de la phase organique et séchage, le solvant est évapore. En variante, en fin de réaction, de l'éther diéthylique est introduit dans le milieu réactionnet en quantité suffisante pour précipiter les sels formés. Après filtration, la phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée par évaporation du solvant.

Le produit obtenu de formule Xl peut être utilisé tel quel, sans purification ultérieure, à l'étape 2.

A t'étape 2, on fait réagir le composé obtenu de formule XI avec un acétylure de formule XII.

En tant qu'acétylure approprié, on peut utiliser un magnésien (BrMgC=CH ou ClMgC_CH), un lithien (LiC#CH), I'acétylure de potassium ou encore I'acétyiure de sodium.

Les bromo-et chtoromagnésiens sont des composés commerciaux. Le dérivé lithié peut être obtenu de façon ciassique par action de butyllithium sur t'acétytène.

La réaction peut être mise en oeuvre dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, la N-méthylpyrrolidone, I'anisole ou un mélange d'un éther avec une amide, ci une température comprise entre-50 C et 0° C.

De manière préférée, la concentration des réactifs est comprise entre 0, 01 et 2 mol/l, mieux encore entre 0,2 et 1 mol/l, alors que le rapport molaire du composé Xll au composé XI est compris entre 1 et 1, 5.

Le protocole opératoire suivi est le protocole classique mis en oeuvre pour ce type d'addition. La cétone XI est ajoutée progressivement Ai basse température à l'acétylure XII en solution. Le produit VIII est obtenu sous forme d'alcoolate puis extrait et purifié de façon conventionnelle. De t'eau est par exempte ajoutée au milieu réactionnel, puis I'alcool propargylique VIII est extrait du mélange par extraction à I'aide d'un solvant approprié tel que t'éther diéthylique ou t'acétate d'éthyle. La purification peut être réalisée par chromatograpze sur colonne.

Quant aux composés de formule X, ils sont soit commerciaux, soit préparés par des méthodes conventionnelles à partir de produits commerciaux.

Les composés de formule IV sont nouveaux et forment un autre objet de l'invention Les composés de formule I sont des intermédiaires dans la synthèse des composés de formule Vll suivants : dans laquelle R1, R2, Rz, R4, Rs et n sont tels que définis pour) dans la revendication 1 ; U est un radical divalent choisi parmi un groupe (Ce- C, 2) arylène et un hétéroaryiène de 5 à 10 chainons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, S et N ;

Ra et R, o, identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C, o) alkyle et un groupe (C,-Cio) alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxy, (C1-C5)alkoxy, (C6-C12)aryle, (C1-C23)alcanoyloxy, (C3- C23)alcénylcarbonyloxy, (C3-C23)alcynylcarbonyloxy, (C1-C23)alcanoyloxy substitué par un ou plusieurs substituants Y, (C3-C23) alcényicarbonytoxy substitué par un ou plusieurs substituants Y, (C3-C23) alcynylcarbonyioxy substitué par un ou plusieurs substituants Y, (Ce-C, ) aryi-carbonyloxy, hétéroaryicarbonyloxy dans lequel le noyau hétéroaryle comporte de 5 à 10 chainons et de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, S et N, un groupe de formuie-COOR"et un groupe de formule -CONR,2R, 3 ; Y est tel que défini pour I ; R11 représente un atome d'hydrogène, (C6-C12)aryl-(C1- C3) alkyle, ou (C1-C5) alkyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par hydroxy ou (Ci-Cs) alkoxy ; R12 et R13, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et (Ci-Cs) alkyle, ou bien R12 et R13, ensemble avec I'atome d'azote qui les porte, représentent un hétérocycfe de 5 à 7 chainons, ledit hétérocycle pouvant comporter 1 ou 2 hétéroatomes endocycliques supplémentaires choisis parmi O, S et N et pouvant être substitué sur t'atome d'azote supplémentaire par (C1- C5)alkyle, (C1-C5)alcanoyle, (C3-C5)alcénylcarbonyle ou (C3- Cs)alcynylcarbonyle.

La synthèse de ces composés implique notamment la mise en oeuvre des étapes schématisées ci-dessous :

Ces étapes sont détaillées dans US 4 873 255 et US 5 104 888.

La transformation du dérive de 3-chromée de formule I en dérivé chromanyle de formule XIII peut être effectuée de façon simple selon les méthodes connues de l'homme du métier. L'une de ces méthodes passe par l'hydrogénation catalytique d'un composé de formule I dans lequel Ar est aryle ou hétéroaryle substitué par un groupe nitro.

Comme catalyseur, le platine, le palladium sur charbon, le rhodium, le ruthénium, le nickel de Raney, le catalyseur de Wilkinson (RhCI (Ph3P) 3) sont utilisables.

L'hydrogénation sera par exemple effectuée à température ambiante à une pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique (de 1, 5 à 10 bars, de préférence 2 à 5 bars) dans un solvant ou un mélange de solvants appropriés.

Les solvants généralement utilisés sont les alcools aliphatiques en CrCs tels que méthanol ou propanol, ou bien encore le diméthyiformamide, éventuellement en mélange avec du benzène. La concentration en composé de formule) est par exemple de 0,01 à 1 mol/l.

L'hydrogénation est généralement poursuivie pendant 3 à 4 heures.

En fin d'hydrogénation, le catalyseur est filtré. Celui-ci est lavé au benzène ou à t'acétate d'éthyle Puis le milieu réactionnel est concentré et le composé hydrogéné est isolé et purifié de façon conventionnelle.

De façon avantageuse, le composé de formule XIII est extrait par addition d'une solution diluée d'acide chlorhydrique, de préférence 1 N. La phase aqueuse obtenue est séparée, rendue basique puis extraite, par exemple à t'éther diéthytique. La phase organique résultante est concentrée et le produit résultant de formule XIII est éventueitement purifié.

Les exemples suivants illustrent des modes de réalisation préférés de l'invention.

EXEMPLE 1 2-méthyl-2-(p-nitrophXnoxyméthyl)-5, 7, 8-triméthyl-6- acétoxy-2H-1-benzopyrane (formule 1: R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = CH3; Ar = p-nitrophényle ; n = 1). a) p-nttrophénoxyacétone (formule XI : ih = CH3 ; = 1 ; Ar = p-nitrophényle) Dans un ballon de 250 mL muni d'un réfrigérant et sous argon, un mélange d'acétone anhydre (150 mL), d'iodure de sodium (0, 75 g, 5 mmol, 0, 1 eq), de sel de potassium du p-nitrophénol (8, 85 g, 50 mmol, 1 eq) et de chloro-2-acétone (4,4 mL, 55 mmol, 1,1 eq) est porté au reflux durant la nuit, puis refroidi et concentré sous vide. Après dilution avec de t'éther diéthylique (100 mL) et t'eau (50 mL), la phase aqueuse est extraite à l'éther trois fois (75 mL x 3). La phase organique est lavée à l'eau deux fois puis séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide.

Le produit brut (9,7 g) est dissout dans le minimum d'éther diéthytique bouillant et de t'éther de pétrole est ajouté jusqu'à apparition d'un trouble persistant au reflux. La solution ainsi obtenue est agitée magnétiquement. Après refroidissement à température ambiante, cette solution est refroidie à 0° C quelques minutes puis filtrée sur Buchner.

Les eaux-mères sont concentrées sous vide et le solide récupéré est recristallisé. Les cristaux sont réunis et séchés sous vide une nuit. Le produit attendu pur (9,3 g) est obtenu avec un rendement de 95%. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>RMN 1H (COCI3, 300 MHz) d : 2, 35 (s, 3H) ; 4, 2 (s, 2H) ; 6, 95 (d, ; 8,2 (d, 2H).

RMN 13c (CDCI3, 75 MHz) d : 202, 9 (s), 162, 3 (s), 142, 0 (s), 125. 8 (d), 114. 5 (d), 72, 8 (t), 26, 3 (q).

SM m/z : 196 (M', 10) ; 195 (75) ; 153 (100) ; 152 (25) ; 136 (17) ; 123 (33) ; 122 (22) ; 108 (10) 107 (10) ; 106 (26) ; 92 (19) ; 78 (25) ; 77 ; 76 (94) ; 75 (59) ; 74 (25) ; 65 (13) ; 64 (44) ; 63 (59) ; 62 (22). b) 4- (p-nitrophénoxy)-3-méthyl-3-hydroxy-1-butyne (formule VH ! : Ar = p-nitrophényle ; n = 1 ; Ra = CH3) Dans un ballon de 250 mL sous argon, du bromure d'éthynylmagnésium en solution dans le THF à 0, 5 M (44 mL) est introduit et refroidi à-30'C. La cétone obtenue à l'étape a) ci-dessus (3,9 g, 20 mmoi, 1 eq) en solution dans du THF anhydre (40 mL) est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée une nuit à température ambiante, puis hydrolysée par une solution saturée de NH4CI jusqu'à obtention d'une phase aqueuse homogène. La phase aqueuse est extraite à t'éther diéthylique (100 mL x 3), et la phase organique ainsi obtenue est lavée avec de la saumure (20 mL x 3), puis séchée sur MgSO4. Après concentration sous vide, le produit brut est isolé sous forme d'une huile visqueuse II est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éiuant : AcOEt / éther de pétrole : 3/7, Rf : 0, 5). Le produit pur cristallisé (3,57 g) est alors obtenu (Rendement : %).

IR (film) : 3500, 2120 cm-1.

RMN I (COC) 3. 300 MHz) d : 1, 7 (s, 3H) ; 2, 6 (s, 1H) ; 3 3, 7 (s large, 1 H) ; 4, 1 (d, 1H) ; 4, 15 (d, 1H) ; 7,05 (d, 2H) ; 8, 2 (d, 2H).

RMN 13C (CDC13, 75 MHz) d : 171, 8 (s) ; 141,6 (s) ; 125,7 (d) ; 114, 6 (d) ; 84, 6 (s) ; 75, 2 (t) ; 72,8 (d) ; 66, 7 (s) ; 25,8 (q).

SM miz : 221 (M+, 16) ; 153 (96) ; 152 (11) ; 136 (15) ; 124 (11) ; 123 (48) ; 122 (10) ; 106 (12) ; 77 (11) ; 76 (26) ; 75 (15) ; 69 (100) ; 65 ; 64 (16) ; 63 (21). c) 1,4-diacétoxy-3,5,6-triméthylbenzène Ce composé est préparé ainsi que décrit dans Org. Synth.

Coll. bill, 452, (1963).

Dans un ballon de 100 mL, sont introduits de la triméthylhydroquinone (21. 76 g, 160 mmol, 1 eq) et l'anhydride acétique <BR> <BR> <BR> <BR> fraîchement distillé (34,5 mL, 325 mmol., 2, 02 eq). A cette suspension, 1 goutte d'acide sulfurique concentré est alors ajoutée et le mélange est agité lentement à la main jusqu' complète dissolution de la triméthylhydroquinone. Au bout de cinq minutes, le mélange est versé sur de la glace pilée (130 mL). Le solide est filtré sur Bûcher et lave avec de l'eau distillée (160 mL), puis séché sous vide. Le produit brut (37 g, Rendement : 98%) est suffisamment pur pour être utilisé tel quel dans l'étape suivante.

IR (CCI4) : 1770 cm-1. <BR> <BR> <BR> <P>RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d : 2 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) ; 2, 1 (s, 3H) ; 2, 25 (s, 3H) ; 2, 28 (s, 3H) ; 6, 72 (s, 1H) RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) d : 169, 8 (; 168, 6 (s) ; 146,4 (s) ; 145, 6 ; 130, O (s) ; 128,1 (s) ; 127, 3 (s) ; 121, 1 (d) ; 20, 51 (q) ; 20, 1 (q) ; 16, 0 ; 12, 9 (q) ; 12, 4 (q).

SM m/z: 236 (M+, 5) ; 194 (7) ; 152 (100) ; 151 (11) ; 137 (6). d) 3, 5, 6-triméthyl-4-acétoxyphénol (formule VI : R1 = R2 = R3 = R4 = CH3)

Ce composé est préparé ainsi que décrit dans CS 239 442.

Le diacétate obtenu à t'étape précédente (2, 36 g, 10 mmol, 1 eq) est dissous dans le methanol (7,5 mL) et le mélange est refroidi à 35'C. Du Na2S203 (0,125 g, 0,79 mmole, 0,079 eq), puis une solution de carbonate de potassium (0,345 g, 0,79 mmol, 0. 25 eq) dans 1.25 mL d'eau sont ajoutés. La suspension ainsi obtenue est agitée une heure à 35-40° C puis refroidie à 20"C. Après addition d'eau (12,5 mL) à 5° C, le composé attendu VI est extrait abondamment à t'éther diéthylique (50 mL x 3). La phase éthérée est séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide.

Le produit brut (1,85 g) est isolé sous forme de cristaux (Rendement : 95%) puis dissous dans le minimum d'éther diéthylíque au reflux. De l'hexane est ensuite ajouté jusqu'à turbidité persistante au reflux. Après refroidissement et filtration, les cristaux sont lavés avec un mélange <BR> <BR> <BR> refroidi d'hexane et d'éther diéthylique 95/5, puis séchés sous vide. Des cristaux transparents (1,66 g) sont isolés (Rendement : 86 %).

RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d : 2 (s, 6H) ; 2, 05 (s, 3H) ; 2, 32 (s, 3H) ; 5, 15 (s, 1 H) ; 6,77 (s, 1 H).

RMN 13c (CDC13, 75 MHz) d : 170, 4 (s) ; 151, 2 (s) ; 141. 2 (s) ; 129. 3 ; 127, 0 (s) ; 121, 5 (s) ; 114, 5 (d) ; 20, 4 (q) ; 16, 0 (q) ; 12. 8 (q) ; 11, 6 (q).

SM miz : 195 (M+, 13) ; 153 (10) ; 152 (100) ; 151 (19) ; 137 (31) ; 107 (7) ; 79 (7) ; 53 (8). e) 44p-nitrophdnoxy)-3-m6thyl-3-trifluoroac6toxy-I- butyne (formula V : Ar = p-nttrophényte ; n = = CH3 ; X =-0-CO- CF3) Du 1, 8-diazabicyclo (5.4. 0] undéc-7-ène ou OBU (6,44 mL, 43,2 mmol, 2,89 eq) est ajouté lentement a une solution de l'alcool obtenu

à t'étape b) (7, 34 g, 33. 2 mmol, 2. 22 eq) dans t'acétonitrite (16 mL) a-30° C dans un tricol de 100 mL sous argon, puis de ('anhydride triftuoroacétique (4,7 mL, 33, 3 mmol, 2, 23 eq) est additionné lentement de manière à maintenir la température en-dessous de-20° C. La réaction est fortement exothermique. Le mélange est agité une heure à-20° C avant d'être utilisé. f) 3-(p-nitrophénoxyméthyl)-2-(2,3,5-triméthyl-4-acétoxy- phénoxy)-1-butyne (formute) V : R, = R2 = R3 = R4 = R5 = CH3 ; Ar = p- mtrophényte ; n = 1).

Le mélange obtenu à l'étape e) est additionné à une solution du phénol obtenu à t'étape d) (2,9 g, 15 mmol, 1 eq) dans l'acétonitrile (8 mL) en présence de DBU (2,85 mL, 19,1 mmol, 1, 3 eq) et de Cucul2 (0, 003 g, 0,018 mmol, 0,12 % eq) placée dans un tricol de 100 mL sous argon à-20"C. Après addition, le mélange est maintenu à cette température (-20° C) durant 2 heures avant d'être agité la à température ambiante.

Le mélange est repris à I'6ther diéthylique et hydrolysé. La phase aqueuse est extraite à t'éther diéthylique (50 mL x 3). La phase organique est acidifiée par HCI 1 N, puis ramenée à pH neutre par lavage avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgS04, les suivants sont évaporés sous vide et le produit brut récupéré (0, 78 g). Ce demier est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : AcOEt/éther de pétrole : 1/9) et le produit attendu est isoté en mélange avec le monoacétate de départ de formule VI (4, 75 g).

RMN 1H (COC13, 300 MHz) d : 1, 7 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) : 2. 05 (s, 3H) ; 2. 10 (s, 3H) ; 2. 34 (s, 3H) ; 2, 35 (s, 1 H) ; 4, 35 (d. 1H) ; 4, 23 (d, 1 H) ; 7, 02 (s, 2H) ; 7, 20 (s, 1H) ; 8, 18 (s, 2H).

RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) d : 169,3 (s) ; 163, 3 (s) ; 150. 2 (s) ; 143, 8 ; 141, 7 (s) ; 129, 7 (s) ; 128, 7 (s) ; 127, 0 (s) ; 125,8 (d) ; 120, 3 (s) ; 114, 4 (d) ; 82, 7 (s) ; 76. 2 (d) ; 74, 6 (s) ; 73, 8 (t) ; 23, 7 (q) ; 20, 4 (q) ; 16, 4 ; 13, 4 (q).

SMm/z : 221 (12) ; 153 (70) ; 152 (10) ; 136 (11) ; 123 (38) ; 108 (10) ; 76 (30) ; 75 (19) ; 69(100); 65 (16) ; 64 (16) ; 63 (24). g) 2-méthyl-2-(p-nitrophénoxyméthyl)-5,7,8-triméthyl-6- acéoxyl-2H-1-benzopyrane (formule 1 : R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = CH3; Ar = p-nitrophXnyle ; n = 1).

L'acétate de formule IV (4, 75 g) obtenu à retape f) en mélange 1/1 avec le monoacétate de formule VI [soit 3,9 g d'acétate de formule IV (9,8 mmol) et 0, 85 g de monoacétate de formule VI (4, 4 mmol)] sont dissous dans du DMF anhydre (20 mL) auquel est ajouté de la N, N- diéthylaniline (0,51 mL, 3, 2 mmol, 0,3 eq). Le mélange est chauffé sous argon à 150° C pendant une nuit (température du bain 160° C).

Le mélange réactionnet refroidi est repris à t'eau (40 mL) et la phase aqueuse est extraite à t'éther diéthylique (150 mL x 3). La phase organique est acidifiée par une solution de HCI 1 N, puis par une solution de NaCI saturée jusqu'à pH neutre, et séchée sur MgS04. Le mélange est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : AcOEt/ éther de pétrole : 1/9). Le produit attendu (3,03 g) est obtenu en mélange 1/1 avec le monoacétate de formule VI. Le rendement global de ces deux étapes est de 60%.

RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d : 1, 55 (s, 3H) ; 2, 00 (s, 3H) : 2, 02 (s, 3H) : 2, 07 (s, 3H) ; 2, 31 (s, 3H) ; 4, 02 (d, 1H) ; 4, 10 (d, 1 H) ; 5, 69 (d, 1 H) ; 6, 65 (d. 1H) ; 6, 95 (d, 2H) ; 8, 18 (d, 2H).

RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) d : 169, 3 (s) ; 163, 7 (s) ; 147, 6 (s) ; 141, 7 ; 141, 5 (s) ; 129, 7 (s) ; 125, 7 (d) ; 125, 2 (d) ; 122, 8 (s) ; 122, 2 (d) ; 117, 3 (s) ; 114, 6 (d) ; 75,9 (s) ; 72, 5 (t) ; 23, 2 (q) ; 20, 6 (q) ; 13, 1 (q) ; 11, 4 ; 11, 4 (q).

SM m/z : 246 (1630) ; 245 (100) ; 204 (12) ; 203 (87) ; 202 (16) ; 173 ; 159 (10).

EXEMPLE 2 2-méthyl-2-(p-nitrophénoxyméthyl)-5,7,8-triméthyl-6- acétoxy-2H-1-benzopyrane (formule 1; R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = CH3; Ar = p-nitrophényle ; n a 1).

Dans cet exemple les 3, 5, 6-triméthyl-4-acétoxyphénol (formule VI) et 4-(p-nitrophénoxy)-3-méthyl-3-hydroxy-1-butyne (formule VIII) sont préparés comme à l'exemple 1. a) 4-(p-nitrophénoxy)-3-méthyl-3-trifluoroacétoxy-1- butyne (formute V : Ar a p-nitrophényte ; n = 1; R5 = CH3 ; X = -O-CO- CF3) De la triéthylamine (0,35 mL, 2,5 mmol, 1, 25 eq) est ajoutée <BR> <BR> <BR> à une solution de l'alcool de formule VIII (0, 47 g, 2 mmol, 1 eq) dans I'acetonitrile (2 mL) à -20° C. L'anhydride trifluoroacétique (0, 3 mL, 2, 12 mmol, 1,05 eq) est ensuite additionné lentement de telle sorte que la température soit maintenue en-dessous de-20eC Le mélange est agité une heure à-20° C avant d'être utilisé.

b) 3-(p-nitrophénoxyméthyl)-3-(2, 3, 5-trimXthyl4-acétoxy phénoxy)-1-butyne (formule IV : R, = R2 = R3 = R4 = R5 = CH3 ; Ar = p- nitrophényle ; n = 1).

A une solution du phénol de formule VI (0,388 g, 2 mmol, 1 eq) dans t'acétonitrite (2 mL) refroidie A-20"C, de la triéthylamine (0, 35 mL, 2,5 mmole, 1,25 eq) est ajoutée. Après quelques minutes du CuCl2 (0, 0065 g, 0, 005 mmol, 0,003 eq) en solution dans l'acétonitrile (0, 1 mL) est introduit dans le mélange. Le trifluoroacétate préparé à t'étape a) précédente est alors ajouté à cette solution à 20e C en une heure. Le mélange est conservé une nuit au réfrigérateur. Après traitement habituel, le produit attendu (25 %) est isolé en mélange avec le monoacétate de départ de formule VI. c) 2-méthyl-2-(p-nitrophénoxyméthyl)-5, 7, 8-triméthyl-6- acétoxy-2H-1-benzopyrane (formule 1 : R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = CH3; Ar = p-nitrophényle; n = 1).

Le 2H-1-benzopyrane attendu est préparé à partir du composé obtenu ci t'étape précédente de la même façon qu'à l'exemple 1.g).

EXEMPLE 3 3-(p-nitrophénoxyméthyl)-3-(2,3,5-triméthyl-4-acétoxy- phénoxy)-1-butyne (formule IV : R, = R2 = Rs = R4 = Ra = CH ; Ar = p nitrophényle ; n ~ 1).

a) 3-méthyl-3-méthoxycarbonyloxy-4-(p-nitrophénoxy)-1- butyne (formule V : Ar = p-mtrophényte ; n = 1 ; Rs = méthyle ; = méthoxycarbonyloxy) A une solution de bromure d'éthynylmagnésium (26,6 ml, 11, 3 mmol) dans le THF à 0, 5 M, une solution de la cétone obtenue à <BR> <BR> <BR> <BR> t'exempte 1 b) (2g, 10, 25 mmol, 1 eq.) dans du THF anhydre (10 mL) est ajoutée à 0° C goutte à goutte. Le mélange est ensuite agité durant une heure à température ambiante. Du chloroformiate de méthyle (0,95 mL) est ajouté à 0° C et la température est remontée jusqu'à t'ambiante. Le mélange est alors agité durant une heure puis hydrolysé par une solution saturée de carbonate de sodium (50 mL). La phase aqueuse est extraite à t'éther diéthylique (50 mL x 3). La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le produit attendu pur (1,95 g) est isolé <BR> <BR> <BR> <BR> après purification par chromatographie éclair (SiO2, éluant AcOEt/éther de pétrole : 5/95 puis 1/9) sous forme d'une huile jaunâtre (Rendement : 68%).

RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d : 1,88 (s, 3H) ; 2. 7 (s, 1H) ; 3, 3 (s, ; 4, 25 (d, 1 H) ; 4, 5 (d, 1H) ; 7, 0 (d, 2H) ; 8, 2 (d, 2H).

RMN 13c (CDCI3, 75 MHz) d : 162, 9 (s) ; 153, 1 (s) ; 141, 9 (s) ; 125,7 ; t14, 7 (d) ; 80,2 (s) ; 75, 5 (s) ; 74, 4 (d) ; 72, 2 (t) ; 54, 6 (q) ; 23, 6 (q). b) 3-(p-nitrophénoxyméthyl)-3-(2,3,5-triméthyl-4-acétoxy- phénoxy)-1-butyne (formule IV : R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = CH3; Ar = p- nitrophényle ; n = 1).

Le couplage du carbonate obtenu à l'étape précédente avec le 3,5, 6-triméthyl4-acétoxyphénol est réalisé en suivant le mode

opératoire de l'exemple 1 f) et en remplaçant le 4-(p-nitrophénoxy)-3- méthyl-3-hydroxy-1-butyne par le carbonate obtenu à l'étape a) ci-dessus.

On isole après purification 19 % du produit attendu.

Ce composé peut être cyclisé dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 1 g) pour conduire au composé de formule I de l'exemple 1.

EXEMPLE 4 Cet exempte illustre la transformation du dérivé 2H-1- benzopyrane obtenu à t'exempte 1 en dérivé chromanyle de formule XIII.

Dans une bombe à hydrogéner, le mélange obtenu à l'exemple 1 (3, 03 g) est dissous dans du méthanol anhydre (20 mL) et du benzène (2 mL). Du Palladium sur charbon à 10% (700 mg) est ajouté. La pression d'hydrogène est ajustée à 3, 8 bars, et le mélange est agité à température ambiante jusqu'A cessation de toute absorption. Le mélange est filtre sur Cérite, puis le catalyseur est lavé à t'acétate d'éthyle (20 mL x 3). Les solvants sont évaporés sous vide et le produit est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice à l'aide d'un gradient d'élution (éluant EtO/éther de pétrole : 1/1, puis EtO/éther de pétrole : 8/2 dès que le monoacétate de la triméthythydroquinone est récupéré). Le produit attendu (1,5 g) est alors isolé (Rendement : 90%).

Point do fusion : 135°C <BR> <BR> <BR> <BR> RMN 1H (CDCt3, 300 MHz) d : 1, 35 (s, 3H) ; 1, 78 (m, 1H) ; 1, 90 (s, ; 1,95 (s, 3H) ; 2, 05 (m, 4H dont à 2, 00 s de 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2, 55 (t, 2H) ; 3 ci 3,5 (s large, 2H) ; 3, 72 (d, 1H) ; 3, 82 (d, 1H) ; 6, 55 (d, 2H) ; 6, 68 (d, 2H).

RMN 13c (CDCI3, 75 MHz) d : 169,6 (s) ; 152,2 (s) ; 145. 0 (s) ; 140, 7 (s) ; 140, 0 (s) ; 126, 8 (s) ; 124,9 (s) ; 123,0 (s) ; 117, 4 (s) ; 116, 2 (d) ; 115, 7 (d) ; 74, 6 (s) ; 73, 2 (t) ; 28, 1 (t) ; 20, 4 (q) ; 20, 1 (t) ; 12, 8 (q) ; 12. 0 (q) ; 11, 8 (q).

SM m/z : 369 (MI, 92); 327 (61) ; 247 (41) ; 219 (36) ; 218 (71) ; 206 (14) ; 205 (92) ; 204 (10) ; 203 (26) ; 191 (35) ; 189 (13) ; 177 (11) ; 175 (13) ; 165 (13) ; 163 (12) ; 109 (100) ; 108 (57) ; 91 (14) ; 80 (20).