Depuis une dizaine d'années, I'activité hypolipidémiante et antidiabétique des thiazolidinones de formule A :

est étudiée. Les brevets US 4 572 912, US 4 873 255 et US 5 104 888 revêtent l'utilité de ces composés dans le traitement du diabète sucré et de ses complications telles que la cataracte, les rétinopathies, les neuropathies, les néphropaties et certaines maladies vasculaires, mais également dans le traitement de t'hypertipidémie.

Leur préparation implique notamment la formation de l'intermédiaire réactionnel nitré de formule : dans laquelle W représente un groupe CH2, CO, CH-OR ou C=N-OR, U représente CH2 ou bien U et W forment ensemble une double liaison, et Ar représente un radical divalent aromatique de type aryle ou hétéroaryle.

Lorsque, pour ces composés, W et U représentent tous deux CH2, on a proposé essentiellement trois voies différentes de synthèse.

La première est particulièrement appropriée pour l'obtention des dérivés nitrés B dans lesquels n représente 2 et met en jeu la réaction suivante :

pour la formation du noyau chromanyle.

Dans la seconde, la construction du noyau chromanyle procède par l'étape suivante : Le dérivé 4-oxochromane obtenu doit cependant subir plusieurs autres transformations afin que soit introduit en position 2, le substituant souhaité et que le noyau 4-oxochromanyle soit converti en noyau chromanyle :

La troisième voie de synthèse permet d'aboutir rapidement à la préparation du dérivé B de type 4-oxo-chromane convenablement substitué en position 2, mais nécessite sa reconversion en 3-chroményle puis chromanyle :

L'invention fournit en variante un procédé de préparation permettant d'accéder rapidement au dérivé intermédiaire B dans lequel n vaut 1 par construction directe d'un noyau 3-chroményle convenablement substitué en position 2.

Plus généralement, le procédé de l'invention permet la préparation des composés de formule I suivante :

dans laquelle : R1, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; thiol ; (Ci-C25) alkylthio ; (Ci-C25) alkoxy ; (Cl-C25) alkyle ; (Ci-C25) alkyle substitué par un ou plusieurs groupes YY ; (C6- C12) aryl-(C1-C6) alkyle(C1-C6) alkyle ; (C3-C10)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (Ci-Ce) alkyle ; (C6-C12) aryle ; hydroxy ; hydroxy protégé par un groupe WW ; (Ci-C7) alcanoyle ; (C2-C7) alcanoyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ ; (C7-C13) arylcarbonyle ; (C3-C, o) cycloalkyle-carbonyle éventuellement substitué sur la partie cycloalkyle par un ou plusieurs (Ci-C6) alkyle ; carboxy ; (C2- C7) alkoxycarbonyle ; (Ce-Ci2) aryloxy-carbonyle ; (C6-C12)aryl-(C1-C6)- alkoxycarbonyle ; nitro ; cyano ; un groupe de formule A : (dans lequel R6 et R7 représentent indépendamment un radical choisi parmi un atome d'hydrogène, (Ci-Ce) alkyle, (C6-C12)aryl-(C1-C6)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle, (C6-C12)aryl-(C1-C6)-alcanoyle,(C6-C12)aryl-(C6-C12)aryle,(C 1-C7)alcanoyle, carbonyle et (C2-C7) alkoxycarbonyle ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, O et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs

groupes choisis parmi (Ci-Ce) alkyle, (C,-C7) alcanoyle, (C3-C7) alcénylcarbonyle, (C3-C7)-alcynylcarbonyle et (C6-C12)aryl-carbonyle) ; et un groupe de formule B° : (dans lequel R6 et R'7 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, (Ci-Ce) alkyle, (C6-C12)aryl-(C1-C6)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle et (C6- C12) aryle ; ou bien R'6 et R'7 forment ensemble avec t'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, 0 et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (C1- C6) alkyle, (C,-C7) alcanoyle, (C3-C7) alcénylcarbonyle, (C3-C7) alcynylcarbonyle et (C6-C12) aryl-carbonyle) ; ou bien R, représente un radical choisi parmi hétéroaryl-carbonyloxy dans lequel la partie hétéroaryle présente de 5 à 10 chaînons et comprend 1 à 3 hétéroatomes O, N ou S ; (C6-C12)aryl-(C1-C6)alkyl-carbonyloxy ; (C6-C12)aryl-(C2-C6)alcényl- carbonyloxy; (C6-C12)aryl-(C1-C6)alkoxy- carbonyloxy ; (C6-C12) aryl-(C2-C6) alcényloxy-carbonyl-oxy et (Ce-Ci2) aryt- (C2- C6) alcynyloxycarbonyloxy, lesdits radicaux étant éventuellement substitués sur le noyau aryle ou hétéroaryle par un ou plusieurs substituants Z ; ou bien R, représente le groupe-O-CO-SO3L dans lequel L représente un atome d'hydrogène, ou(C1-C5)alkyle(C1-C5)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Ci-C5) alkoxy ; ou bien R4 et Rs forment ensemble un groupe (Ci-C4) alkylènedioxy ; ou bien R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C25) alkyle, (C6- ou(C3-C10)cycloalkylesubstituéparC12)aryle-(C1-C6)alkyle,(C 3-C10)cycloalkyle un ou plusieurs (C,-C6) alkyle, hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs (C1-C6) alkyle, ou, (C6-C12) aryle éventuellement substitué par un ou

plusieurs (Ci-C6) alkyle ; n représente un nombre entier de 1 à 10 ; Y représente un atome d'halogène, notamment un atome de chlore ou un atome de brome ; ou le groupe -OAr où Ar est un radical choisi parmi (C6-C12) aryle ou hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, N et S, ledit radical étant substitué par un ou plusieurs groupes où R'et R"représentent indépendamment (Ci-C6) alkyle ou bien R'et R"forment ensemble une chaîne (C2-C6) alkylène ;-CH20P où P est groupe protecteur d'une fonction hydroxyle ; nitro ou-NHRa, Ra représentant (Ci-C4) a ! kyJe éventuellement substitué par nitro ; (C2-C5) alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro ; (Ci-C4) alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro ; allyle ou benzyle ; ou bien Ar est un (C6-C12) aryle, tel qu'un phényle, substitué par un groupe dans lequel Rg et Rio identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C10) alkyle et un groupe (C1- C10)alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxy, (Ci- (C1-C23)alcanoyloxy,(C3-C23)alcénylcarbonyloxy,(C3-C5)alkox y,(C6-C12)aryle, C23) alcynylcarbonyloxy, (C,-C23) alcanoyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-C23) alcénylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-C23) alcynylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C6-C, 2) aryl-carbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy dans lequel le noyau hétéroaryle comporte de 5 à 10 chaînons et de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, S et N, un groupe de formule-COOR11 et un

groupe de formule-CONR12R13 ; Ru représente un atome d'hydrogène, (C6-C12)aryl-(C1-C3)alkyle, ou (C1-C5) alkyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par hydroxy ou (C1- C5) alkoxy ; R12 et R13, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et (Ci-C5) alkyle, ou bien R12 et R13, ensemble avec t'atome d'azote qui les porte, représentent un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, ledit hétérocycle pouvant comporter 1 ou 2 hétéroatomes endocycliques supplémentaires choisis parmi 0, S et N et pouvant être substitué sur l'atome d'azote supplémentaire par (Ci-C5) alkyle, (C,-C5) alcanoyle, (Cs- C5) alcénylcarbonyle ou (C3-Cs) alcynylcarbonyle ; Ri4 représente un atome d'hydrogène ; ou bien R14 et Rg forment ensemble une liaison ; ° Z représente (CI-C5) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, (Ci-C5) alkoxy, un atome d'halogène, un groupe amino, (Ci-C5) alkylamino, di-(C1-C5)alkylamino, nitro, cyano, hydroxy ou -CONRR'où R et R'sont indépendamment choisis parmi (C1-C5) alkyle et (Ce- C12) aryle ; YY représente hydroxy ; hydroxy protégé par un groupe WW ; (C1- C7) alcanoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ ; (C3- C7) alcénylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ ; (C3-C7) alcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ ; (C6-C12)aryl-carbonyle ; (C3-C, o) cycloalkyl-carbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (Ci-Ce) alkyle ; carboxy ; (C2-C7) alkoxycarbonyle ; (C6-C12) aryloxy-carbonyle ; (C6-C12)aryl-(C1-C6)alkoxy-carbonyle ; hydroxyimino ; hydroxyimino dans lequel le groupe hydroxy est protégé par un groupe WW ; un groupe de formule A ; ou un groupe de formule B° ; les groupes A° et B° étant tels que définis ci-dessus ; ZZ représente carboxy, (C2-C7) alkoxycarbonyle ou (C6-C12) aryle ; WW représente (Ci-C6) alkyle ; (Ci-C6) alkyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ ; (Ci-C7) alcanoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ ; (Cs-C7) alcénylcarbonyle éventuellement substitué par un

ou plusieurs groupes ZZ ; (C3-C7) alcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ ; (C6-C12) aryl-carbonyle ; (C3-C10) cycloalkyl-carbonyle ; (C2-C7) alkoxycarbonyle ; (C6-C12) aryloxy-carbonyle ; sulfo ; ou un groupe de formule B° tel que défini ci-dessus.

Dans le cadre de l'invention, on entend par alkyle un radical hydrocarboné saturé linéaire ou ramifié ; cette définition est également valable pour les groupes alkyle des radicaux arylalkyle, alkoxy, alkylthio, arylalkoxy, alcanoyle, alkoxycarbonyle, arylalkoxycarbonyle, arylalcanoyle, arylalkoxycarbonyle, arylalkylcarbonyloxy, arylalkoxycarbonyloxy, alkylamino et dialkylamino. Des exemples de groupes alkyle sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2- méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3- méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1-méthyl-1- éthylpropyle, heptyle, 1-méthylhexyle, 1-propylbutyle, 4,4-diméthylpentyle, 2-éthylexyle,5,5-diméthylhexyle,nonyle,décyle,1-octyle,1- méthylheptyle, méthyfnonyte, 3, 7-diméthylocytle et 7,7-diméthyloctyle.

On entend par alcényle, un radical hydrocarboné insaturé linéaire ou ramifié présentant une ou plusieurs doubles liaisons. De même, un groupe alcynyle est un radical insaturé linéaire ou ramifié présentant une ou plusieurs triples liaisons. Ces définitions s'appliquent naturellement aux fragments alcényle et alcynyle des groupes arylalcényle, arylalcynyle, arylalcénylcarbonyloxy, arylalcynylcarbonyloxy, arylalcényloxycarbonyloxy et arylalcynyloxycarbonyloxy.

Les groupes cycloalkyle correspondent à des radicaux hydrocarbonés saturés cycliques tels que cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle.

Les groupes aryle en Ce-Ci2 sont des groupes aromatiques carbocycliques de 6 à 12 atomes de carbone mono-ou polycycliques tels que phényle ou naphtyle (de préférence 1-ou 2-naphtyle).

Les groupes hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques sont mono-ou polycycliques. Des exemples sont la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrrazole, I'imidazole, le thiazole,

I'isoxazole, I'isothiazole, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine et les triazines.

II doit être entendu que les noyaux pyridine, furane, thiophène et pyrrole sont particulièrement préférés.

Les groupes protecteurs d'une fonction hydroxyle sont ceux généralement utilisés dans la technique. Ils sont notamment décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. et Wutz P. G. M., ed. John Wiley et Sons, 1991.

On peut citer, à titre d'exemple, les groupes-OP de type éthers <BR> <BR> <BR> <BR> (tels que les éthers méthyliques, tert-butyliques, allyliques, benzyliques, triméthylsilyliques et les éthers de trityle), les groupes-OP de type acétals et cétals (tels que le groupe 2-tétrahydropyranyloxy, le groupe 2-tétrahydrothio- furanyloxy ou le groupe 2-tétrahydrothiopyranyloxy), les groupes-OP de type acétates ou benzoates (tels que ceux pour lesquels P représente le groupe acétyle, le groupe benzoyle ou p-nitrobenzoyle), les groupes-OP de type carbonates, les groupes-OP de type esters carboxyliques ou non carboxyliques.

Lorsque-NR6R7 ou-NR'6R'7 forment un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comportant éventuellement en plus de t'atome d'azote, 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi 0, S et N, celui-ci peut être aromatique ou non. Les hétéroaryles particuliers mentionnés ci-dessus comprenant au moins un atome d'azote et leurs dérivés partiellement ou complètement saturés sont des exemples d'hétérocycles. On peut citer en outre la morpholine. Des exemples préférés d'hétérocycles-NR6R7 et-NR'6R'7 éventuellement substitués sont 1-pyrrolyle, 1-imidazolyle, 3-thiazolidinyle, 1- <BR> <BR> <BR> <BR> pyrrolidinyle, 1-pyrrolinyle, 1-imidazolinyle, 1-imidazolidinyle, 3-méthyl-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> imidazolidinyle, 3-éthyl-1-imidazolidinyle, 3-acétyl-1-imidazolidinyle, 3-valéryl-1- imidazolidinyle, pipéridino, 1-pipérazinyle, 4-propyl-1-pipérazinyle, 4-pentyl-1- <BR> <BR> <BR> pipérazinyle, 4-formyl-1-pipérazinyle, 4-benzoyl-1-pipérazinyle, 4-acryloyl-1- pipérazinyle, 4-butyryl-1-pipérazinyle et morpholino.

Le groupe alcanoyle désigne le radical alkyl-carbonyle. A titre d'exemple, on peut mentionner les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyle, hexanoyle et heptanoyle.

Par atome d'halogène, on entend un atome de chlore, de brome,

d'iode ou de fluor.

La taille de chacun des substituants R, à R7, R'6, R'7, Ar, Z, WW, YY et ZZ est telle que précisée ci-dessus. II doit être entendu que l'expression (Cx-Cy) précédant le nom d'un radical indique que ce radical comprend de x à y atomes de carbone. A titre d'exemple (C3-C7) alcénylcarbonyle est un radical alcénylcarbonyle comprenant au total (y compris le radical carbonyle) de 3 à 7 atomes de carbone. Dans le cadre de l'invention, lorsque le nom chimique du radical comprend un tiret, I'expression (Cx-Cy) se rapporte exclusivement au fragment du radical accolé à la parenthèse. Ainsi, (C6-C12) aryl-carbonyle signifie que le fragment aryle du radical arylcarbonyle comprend de 6 à 12 atomes de carbone, ce qui implique que le radical arylcarbonyle en question comprend de 7 à 11 atomes de carbone.

Lorsque R14 et Rg forment ensemble une liaison dans la définition des composés de formule I ci-dessus, Ar représente un groupe (C6-C12) aryle substitué par le radical : où Rlo est tel que défini ci-dessus.

Les composés préférés de formule I sont ceux pour lesquels : R, représente un atome d'hydrogène, un groupe thiol, (C1- C6) alkylthio, (C1-C10) alkyle, hydroxy, (Ci-Ce) alkoxy, amino, (Ci-C6) alkylamino, di- (C3-C10)cycloalkyleou(C6-C12)aryl-(C1-(C1-C6)alkylamino,(C6- C12)aryle, C6) alkyle ; R2, R3, R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou (Ci-C4) alkyle ; n représente 1 ; Y représente-OAr ; et Ar représente phényle ou naphtyle, substitué en positions para et/ou méta par un ou plusieurs groupes-CHO ;

OR' -CH où R'et R"représentent indépendamment (Ci-C6) alkyle ou OR" bien R'et R"forment ensemble une chaîne (C2-C6) alkylène ;-CH20P où P est groupe protecteur d'une fonction hydroxyle ; nitro ou-NHRa, Ra représentant (Ci-C4) alkyle éventuellement substitué par nitro ; (C2-C5) alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro ; (Ci-C4) alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro ; allyle ou benzyle ; ou bien Ar est un phényle substitué par un groupe

dans lequel Rg, Rlo et R14 identiques ou différents, sont tels que définis ci-dessus.

Parmi ces composés, ceux dans lesquels R, représente hydroxy, thiol, (Ci-C4) alkoxy ou (Ci-C4) alkylthio ; Y représente-OAr et Ar représente phényle substitué par un groupe nitro ou par un groupe

dans lequel R9, R10 et R14 sont tels que définis ci-dessus, sont particulièrement avantageux.

Le composé de formule I préféré a pour formule développée : Une autre famille de composés préférés est constituée des composés de formule :

dans laquelle Rg, Rio et R14 sont tels que définis ci-dessus.

Parmi ceux-ci, les composés pour lesquels Rg et R14 forment ensemble une liaison sont particulièrement avantageux.

Plus précisément, le procédé de l'invention comprend la réaction du dérivé phénolique de formule II : dans taquelle R,, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus avec un composé de formule III :

dans laquelle n, Y et R5 sont tels que définis ci-dessus et E représente-CHO ou bien le groupe de formule :

où T, représente un atome d'hydrogène, (Ci-Ce) alkyle, (C2- C7) alkanoyle ou tri- (C,-C6) alkylsilyle ; et T2 représente (Ci-Ce) alkyle, (C2-C7) alkanoyle ou tri- (Ci- C6) alkylsilyle, ou bien T, et T2 forment ensemble-alk-ou la chaine alk représentant une chaîne alkylène en C1-C3 éventuellement substituée par un ou plusieurs (C,-C6) alkyle et R°, R, R'et R"représentant (Cl- C6) alkyle ; en présence d'un acide minéral ou organique.

II va sans dire que les fonctions, présentes dans les substituants Ri, R2, R3, R4, R5 et Ar qui sont réactives en milieu acide sont préalablement protégées. Les méthodes de protection privilégiées pour ce faire sont celles connues dans la technique et, par exemple, celles décrites dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. et Wuts P. G. M., ed. John Wiley and sons, 1991, et dans Protecting Groups, Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag. Après réaction du dérivé phénolique de formule 11 sur le composé de formule III, la déprotection de ces fonctions peut être réalisée de façon connue en soi.

La réaction du dérivé phénolique 11 avec le composé de formule III conduit, en milieu acide, à la formation d'un intermédiaire réactionnel qui se cyclise pour donner le composé de formule 1. Dans la suite, on désignera généralement cette réaction par condensation des composés 11 et lil.

Selon un mode préféré de l'invention, la réaction de condensation est effectuée dans un solvant. Le solvant de la réaction est fonction du type d'acide minéral ou organique utilisé lors de la condensation. La réaction de condensation peut notamment être mise en oeuvre en présence d'un acide de

Lewis ou bien d'un acide protique fort.

En tant qu'acide de Lewis, on peut utiliser des sels métalliques, respectivement métalloïdiques de type organique ou inorganique.

Comme exemples de sels organiques, on peut citer notamment t'acétate, le propionate, le benzoate, le méthanesulfonate, le trifluorométhanesulfonate des éléments métalliques ou métattoïdiques des groupes (Illa), (IVa), (VIII), (Ilb), (Illb), (IVb), (Vb) et (Vlb) de la classification périodique des éléments.

En ce qui concerne les sels inorganiques, on peut citer les chlorure, bromure, iodure, sulfate, oxyde et produits analogues des éléments métalliques ou métalloïdiques des groupes (Illa), (IVa), (VIII), (Ilb), (Illb), (IVb), (Vb) et (Vlb) de la classification périodique des éléments.

Dans la présente demande, on se réfère à la classification périodique des éléments telle que publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n° 1 (1966).

Les sels mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont plus particulièrement ceux des éléments du groupe (Illa) de la classification périodique, de préférence le scandium, I'yttrium et les lanthanides ; du groupe (IVa), de préférence le titane, le zirconium ; du groupe (VIII), de préférence le fer ; du groupe (Ilb), de préférence le zinc ; du groupe (Illb), de préférence le bore, I'aluminium, le gallium, I'indium ; du groupe (IVb), de préférence t'étain ; du groupe (Vb), de préférence le bismuth ; du groupe (Vlb), de préférence le tellure.

Les acides de Lewis plus particulièrement appropriés pour la réaction de condensation sont les halogénures de bore, les halogénures d'étain, les halogénures de zinc, les halogénures de fer, les halogénures de bismuth et les alkoxydes de titane. II est notamment souhaitable de sélectionner, à titre d'acide de Lewis, le trifluorure de bore (BF3-Et2O), le tétrabromure d'étain (SnBr4), le trichlorure ferrique (FeCts), le bromure de zinc (ZnBr2), le chlorure de zinc (ZnCtz), le tétra (isopropoxyde) de titane (Ti (OiPr) 4) ou même le trichlorure de bismuth (BiC13).

Les acides protiques forts utilisables sont, soit de nature minérale tels que t'acide chlorhydrique, I'acide sulfurique ou t'acide nitrique, soit de nature

organique tels que les acides alkylcarboxyliques dont la chaine alkyle peut être substituée par un ou plusieurs groupes électroattracteurs (acide acétique et trifluoroacétique), les acides arylcarboxyliques dont le noyau aryle peut être substitué par un ou plusieurs groupes électroattracteurs (acide p- nitrobenzoïque), les acides alkylsulfoniques dont la chaîne alkyle peut être substituée par un ou plusieurs groupes électroattracteurs ou non (acide trifluorométhanesulfonique) et les acides arylsulfoniques dont le noyau aryle peut être substitué par un ou plusieurs groupes électroattracteurs ou non (acide p-toluènesulfonique).

Le choix du solvant dépend de l'acide sélectionné. En présence d'un acide protique, le solvant peut être indifféremment choisi parmi les alcools inférieurs en Ci-C4 (de préférence le méthanol, I'éthanol, le n-propanol, I'isopropanol et le tert-butanol), les solvants halogénés (du type dichlorométhane, 1,2-dichloroéthane, monochlorobenzène, 1,2-dichlorobenzène, 1,3-dichlorobenzène, 1,4-dichlorobenzène et 1,2,4-trichlorobenzène), les éthers (tels que t'éther diéthylique et t'éther de méthyle et de tert-butyle) et les hydrocarbures aromatiques (et de préférence les benzène, toluène, xylène, anisole, cumène et plus généralement les alkylbenzènes) ou t'acétonitrite.

A titre indicatif, le choix du solvant se portera préférentiellement sur les alcools inférieurs en Ci-C4 dans le cas où t'acide utilisé est un acide protique.

Par exemple, lorsque t'acide protique est t'acide sulfurique, I'éthanol convient particulièrement bien.

En présence d'un acide de Lewis, l'utilisation d'alcools inférieurs est peu recommandable. A cette exception près, on pourra sélectionner l'un quelconque des solvants mentionnés ci-dessus lorsque t'acide organique ou minéral est un acide de Lewis.

II doit être entendu cependant que les solvants chlorés du type du dichlorométhane et du 1,2-dichloroéthane ou les éthers tels que l'éther diéthylique sont plus particulièrement préférés chaque fois que l'acide utilisé est un acide de Lewis.

Quoi qu'il en soit, I'homme du métier saura parfaitement adapter le solvant en fonction de t'acide sélectionné et ceci à I'aide de ses connaissances

générales de la technique.

De la même façon, la régulation de la température réactionnelle pendant la condensation dépend du type d'acide mis en jeu. Lorsque t'acide est un acide de Lewis, la température sera maintenue entre-78 C et la température de reflux du solvant, mieux encore entre 0°C et la température de reflux du solvant. Lorsque t'acide est un acide protique, la température peut varier avantageusement entre 0 et 100 C pendant la condensation, mieux encore entre 25 et 80°C.

Lors de la condensation, une mole du dérivé phénolique de formule II réagit sur une mole du composé de formule Ill. De manière préférée, cependant, on préfère travailler en présence d'un léger excès du composé III.

Ainsi, le rapport molaire du composé III au dérivé phénolique 11 varie de façon avantageuse entre 1 et 1,5, mieux encore entre 1 et 1,3.

La quantité d'acide à introduire dans le milieu réactionnel varie quant à elle entre 0,1 et 3 moles de l'acide organique ou minéral pour 1 mole du dérivé phénolique de formule 11.

La concentration des réactifs dans le solvant n'est pas critique selon l'invention. Elle peut varier dans une grande plage. Toutefois, de bons résultats seront obtenus en maintenant les concentrations des composés 11 et III entre 0,01 et 2 mol/l, de préférence entre 0,1 et 1 mol/l, par exemple 0,2 mol/l.

Les composés de formule 11 sont commerciaux ou facilement obtenus à partir de produits commerciaux par mise en oeuvre d'étapes simples de transformation à la portée de I'homme du métier.

Les composés de formule III dans lesquels Y représente-OAr et E représente le groupe de formule : où T, et T2 sont tels que définis ci-dessus pour 1, peuvent être préparés simplement en faisant réagir un dérivé aromatique de formule IV : ArOH dans laquelle Ar est tel que défini pour I ci-dessus, avec un composé de formule V :

dans laquelle R5 et n sont tels que définis pour I ci-dessus ; E représente le groupe de formule où T, et T2 sont tels que définis ci-dessus ; et X est un groupe partant, en présence d'une base et, éventuellement, d'une quantité catalytique d'ions iodures.

Comme groupe partant, on peut citer les atomes d'halogène (Cl, Br, I), le groupe trifluorométhanesulfonate, un groupe (Ci-C4) alkylsulfonyloxy ou (C6-C12) arylsulfonyloxy éventuellement substitué par (Ci-C4) alkyle, comme par exemple le groupe p-toluènesulfonyloxy. II va sans dire que la nature exacte du groupe partant n'est pas fondamentale selon l'invention, dès lors que celui-ci peut être déplacé par action, sur le carbone sp3 qui le porte, d'un anion de type ArO Lorsque X représente un atome de chlore ou de brome, le composé de formule V correspond à un composé de formule III dans lequel Y représente un atome de chlore ou un atome de brome.

La base utilisée dans cette étape permet la formation, à partir de ArOH, de l'anion ArO-dans le milieu réactionnel.

II doit être entendu en effet que t'entité réactive est ici l'anion Art-.

Ainsi, la base utilisée doit être suffisamment forte pour arracher le proton de l'hydroxyle de ArOH. Des bases appropriées sont notamment les carbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux, les hydroxydes de métaux alcalins et les amines tertiaires non quaternisables. Des exemples en sont KOH, NaOH, K2CO3

et Na2CO3.

Les amines tertiaires non quaternisables présentent un atome d'azote fortement encombré. Cet atome d'azote porte au moins deux groupes encombrants. Des exemples d'une amine tertiaire non quaternisable sont le 1,8- diazabicyclo [5.4.0] undéc-7-ène (DBU) et le 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ène (DBN). D'autres exemples d'amines tertiaires non quaternisables sont des amines tertiaires dont au moins l'un des radicaux portés par l'azote, est un radical aliphatique ramifié, et de préférence dont au moins deux des radicaux sont un radical aliphatique ramifié.

Comme exemples d'amines convenant à l'invention, on peut citer celles qui répondent à la formule suivante : dans laquelle R', R"et R"'identiques ou différents représentent : -un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 12 atomes de carbone, -un radical cycloaliphatique saturé ou insaturé ayant de 5 à 7 atomes de carbone, ou -un radical phényle, étant entendu qu'au moins l'un des radicaux R', R"et R"' représente un radical aliphatique ramifié et qu'au plus l'un des radicaux R', R"et R"'est un radical phényle.

A titre de radical ramifié, on choisit, de préférence, un radical aliphatique ramifié présentant une ramification sur le carbone en position a par rapport à l'atome d'azote.

Parmi ces amines, on choisit préférentiellement celles pour lesquelles au moins deux des radicaux R', R"et R"'sont des radicaux aliphatiques ramifiés dont les ramifications sont situées sur le carbone en position a par rapport à t'atome d'azote.

A titre d'exemples de radicaux R', R"et R"', on peut mentionner les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-

butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, tert-pentyle, hexyle, isohexyle, octyle, isooctyle, décyle, dodécyle, cyclohexyle, phényle.

Comme exemples d'amines tertiaires convenant bien à l'invention, on peut citer : -la triéthylamine, -la N, N-diisopropylméthylamine, -la N, N-diisopropyléthylamine, -la N, N-diisopropylpropylamine, -la N, N-di sec-butyléthylamine, -la triisopropylamine, -la N, N-diisopropylallylamine, <BR> <BR> <BR> <BR> -la N, N-di-sec-butylallylamine,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -la N, N-dicyclohexyléthylamine, -le N, N-diisopropyléthanolamine.

La réaction de ArOH sur le composé de formule V peut être effectuée en présence d'une quantité catalytique d'ions iodures. La source d'ions iodure est indifférente. Ce peut être un iodure de métal alcalin (tel que l'iodure de potassium ou de sodium) ou un iodure d'ammonium, par exemple un iodure d'ammonium quaternaire (tel que l'iodure de tétrabutylammonium).

A cette étape, il est clair qu'une mole de ArOH réagit sur une mole du composé de formule V. Cependant, on préfère faire réagir un léger excès du composé de formule V sur ArOH.

De manière avantageuse, on choisit le rapport molaire du composé de formule V au composé IV (ArOH) dans l'intervalle allant de 1 à 1,5, de préférence de 1 à 1,2.

La quantité de base utilisée doit être suffisante pour transformer la totalité de ArOH en ArO~. Dans ce but, il est préférable qu'elle soit en excès.

Ainsi, le rapport molaire de la base au composé aromatique de formule IV sera fixé dans l'intervalle allant de 1 à 3.

Selon l'invention, une quantité catalytique d'ions iodure suffit ; ainsi, la quantité d'ions iodure introduite dans le milieu réactionnel varie de préférence entre 0,1 et 1 mole par mole du composé V.

La réaction de ArOH avec le composé V peut être réalisée à température ambiante (= 25 C). Néanmoins, il est possible de monter cette température jusqu'à 200 C. De préférence, cependant, la température sera comprise entre 50 et 100 C.

La réaction du composé IV sur le composé de formule V en présence d'une base sera conduite dans un solvant, de préférence un solvant favorisant les substitutions nucléophiles, tel qu'un solvant aprotique polaire. Les solvants de ce type sont par exemple les sulfoxydes (tel que le diméthylsulfoxyde), les amides (du type du diméthylformamide), les cétones (comme l'acétone ou la méthylvinylcétone) et les esters (tel que t'acétate d'éthyle).

La concentration des réactifs dans le solvant n'est pas déterminante selon l'invention. On préfère néanmoins que les concentrations respectives des composés IV et V soient comprises dans l'intervalle allant de 0,01 à 2 mol/l, mieux encore de 0,1 à 1 mol/l, par exemple 0,2 mol/l.

En variante, on peut former dans une première étape t'entité réactive Art', I'isoler puis, dans une deuxième étape, la faire réagir directement sur le composé de formule V. Selon cette variante, la réaction de ArO-sur le composé V peut être réalisée en l'absence de solvant, la base étant uniquement utilisée lors de la première étape pour la formation de Art-. L'entité Art'est isolée sous forme de sel de façon connue dans la technique. Pour le reste, les conditions opératoires de cette seconde variante sont semblables à celles préconisées ci-dessus dans le cas de la réaction de ArOH sur le composé V.

Les composés de formule III dans lesquels E =-CHO sont obtenus à partir des composés correspondants de formule III dans lesquels E représente le groupe par hydrolyse acide. Les conditions opératoires seront facilement déterminées par I'homme du métier selon les valeurs de T, et T2.

Lorsque T, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et T2 représente un groupe alkyle, ou bien lorsque T, et T2 forment ensemble la chaine-alk-, le groupe représente notamment respectivement un acétal ou un hémiacétal.

II est connu de régénérer en ce cas l'aldéhyde correspondant en milieu acide et par exemple par action de HCI, HBr ou Hl.

On peut également utiliser LiBF4 dans de J'acétonitrite humide ou bien simplement de la silice.

Plus généralement, les méthodes de régénération d'aldéhyde par hydrolyse sont amplement décrites dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. et Wuts P. G. M., ed. John Wiley and Sons, 1991, et I'homme du métier s'y rapportera en vue de préparer les aldéhydes de formule III.

Les composés de formules IV et V sont commerciaux ou bien facilement obtenus par I'homme du métier à partir de produits commerciaux par mise en oeuvre de procédés conventionnels. A titre d'exemple, le composé de formule V dans lequel E représente-CH (OCH3) 2, X représente un atome de brome et n vaut 1 peut être préparé par bromation de t'acétate VII suivi d'un traitement par le methanol, selon le schéma réactionnel suivant : avec un rendement de 85%.

Les composés de formule III

dans laquelle : ? 5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C25) alkyle, (C6- C12) aryle-(C1-C6) alkyle, (C3-C10) cycloalkyle(C1-C6) alkyle, (C3-C10) cycloalkyle ou (C3-C, o) cycloalkyle substitué par un ou plusieurs (Ci-Ce) alkyle, hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs (Ci-Ce) alkyle ou (Ce-Ci2) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (Ci-C6) alkyle ; n représente un entier compris entre 1 et 10 ; Y représente OAr ; et Ar est un radical choisi parmi (C6-C12) aryle ou hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, N et S, ledit radical étant substitué par un ou plusieurs groupes-CHO ; où R'et R"représentent indépendamment (Ci-Ce) alkyle ou bien R'et R"forment ensemble une chaîne (C2-C6) alkylène; -CH2OP où P est groupe protecteur d'une fonction hydroxyle ; nitro ou-NHRa, Ra représentant (Ci- C4) alkyle éventuellement substitué par nitro ; (C2-C5) alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro ; (Ci-C4) alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro ; allyle ou benzyle ; ou bien Ar est un (C6-C12) aryle, tel qu'un phényle, substitué par un groupe dans lequel Rg, Rlo et R14 identiques ou différents, sont tels que défini ci-dessus ; et

E représente le groupe-CHO ou bien le groupe où T, représente un atome d'hydrogène, (Ci-C6) alkyle, (C2- C7) alkanoyle ou tri- (C1-C6) alkylsilyle ; et T2 représente (Ci-C6) alkyle, (C2-C7) alkanoyle ou tri- (Cl- C6) alkylsilyle, ou bien T, et T2 forment ensemble-alk-ou la chaine alk représentant une chaîne alkylène en C1-C3 éventuellement substituée par un ou plusieurs (Ci-Ce) alkyle et R°, R, R'et R"représentant (Ci- C6)alkyle, sont nouveaux et forment un autre objet de l'invention.

Les composés de formule I dans lesquels n représente 1, sont des intermédiaires dans la synthèse des composés suivants de formule VI :

dans laquelle Rl, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour 1, U est un radical divalent choisi parmi un groupe (C6-C12) arylène et un hétéroarylène de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, S et N ; Rg et Rlo, identiques ou différents, sont tels que définis ci-dessus.

La synthèse de ces composés implique notamment la mise en oeuvre des étapes schématisées ci-dessous :

Ces étapes sont détaillées dans US 4 873 255 et US 5 104 888.

La transformation du dérivé de 3-chromène de formule I dans laquelle n représente 1, en dérivé chromanyle de formule Vil peut être effectuée de façon simple selon les méthodes connues de I'homme du métier. L'une de ces méthodes passe par l'hydrogénation catalytique d'un composé de formule I dans laquelle n représente 1 et Ar est aryle ou hétéroaryle substitué par un groupe nitro.

Comme catalyseur, le platine, le palladium sur charbon, le rhodium, le ruthénium, le nickel de Raney, le catalyseur de Wilkinson (RhCI (Ph3P) 3) sont utilisables.

L'hydrogénation sera par exemple effectuée à température ambiante à une pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique (de 1,5 à 10 bars, de préférence 2 à 5 bars) dans un solvant ou un mélange de solvants appropriés.

Les solvants généralement utilisés sont les alcools aliphatiques en Cl-C5 tels que méthanol ou propanol, ou bien encore le diméthylformamide, éventuellement en mélange avec du benzène. La concentration en composé de formule I est par exemple de 0,01 à 1 mol/l.

L'hydrogénation est généralement poursuivie pendant 3 à 4 heures.

En fin d'hydrogénation, le catalyseur est filtré. Celui-ci est lavé au benzène ou à t'acétate d'éthyle. Puis le milieu réactionnel est concentré et le composé hydrogéné est isolé et purifié de façon conventionnelle.

De façon avantageuse, le composé de formule Vil est extrait par addition d'une solution diluée d'acide chlorhydrique, de préférence 1 N. La phase aqueuse obtenue est séparée, rendue basique puis extraite, par exemple à t'éther diéthylique. La phase organique résultante est concentrée et le produit résultant de formule Vil est éventuellement purifié.

II doit être entendu cependant que t'hydrogénation du composé de formule I ne sera entreprise qu'après protection des fonctions éventuellement présentes dans les substituants Ri, R2, R3, R4 et R5 qui sont instables dans les conditions d'hydrogénation.

Ainsi, lorsque Ri représente hydroxy, il est préférable de le

utiliser tout autre type de dérivé activé de l'acide acétique en tant qu'agent d'acétylation. De même, il est possible de substituer la diméthylaminopyridine par la triéthylamine ou la pyridine.

Les exemples suivants illustrent des modes de réalisation préférés de l'invention.

EXEMPLE 1 Préparation du 1,1-diméthoxy-3-méthyl-4- (4-nitrophényl)- oxybut-2-ène (composé de formule 111) A une solution contenant du 4-chloro-1,1-diméthoxy-3-méthylbut-2- ène (2,2 g, 12,16 mmol) et de l'iodure de sodium (0,19 g, 1,26 mmol) dans l'acétone (60 mL) est ajouté du paranitrophénate de potassium (2,15 g, 12,14 mmol). Le mélange est ensuite agité au reflux du solvant.

La réaction est suivie en CCM et est finie au bout de 5 à 6h. Le mélange est alors refroidi jusqu'à 25 C, on filtre sur célite et on évapore le solvant. On reprend ensuite avec de l'acétate d'éthyle (20 mL), lave la phase organique avec de l'eau (2 x 10 mL). Après séchage de la phase organique sur MgSO4 et filtration, le solvant est évaporé. On effectue ensuite une purification sur colonne de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10) de manière à obtenir le produit attendu pur (2,3 g, rdt=71%).

Isomère Z/Isomère E = 79/21 IR : 2920,1600,1520,1350,1260 cm~' RMN'H (300 MHz, Ceci3) : pour les 2 isomères, 8 : 8,20 (2d superposés, 2H, HCAr=C-NO2), 6,97 (2d superposés, 2H, HCAr=C-0), 5,10 (2d superposé, 1H, CH (OMe) 2), 3,33 (2s superposés, 6H, CH30)-Pour l'isomère Z, 6 : 5,68 (d élargi, 1H, =CH-CH (OMe) 2), 4,54 (s, 2H, CH2-OAr), 1,85 (s, 3H, CH3-C=)-Pour l'isomère E, 8 : 5,57 (d élargi, 1 H, = CH-CH (OMe) 2), 4,73 (s, 2H, CH2-OAr), 1,91 (s, 3H, CH3-C=).

RMN'3 C (7MHz, CDCl3): Pour les 2 isomères, # : 141,5 (s, CAr-N02), 125,7 (d, HCAr). Pour J'isomère Z, 8 : 153,4 (s, CAr-0), 135,6 (s, Cquat=), 125,1 (d, CH=), 114,6 (d, HCAr=C-0), 99,5 (d, CH (OMe) 2), 72,7 (t, CH2-OAr), 52,2 (q, CH3O), 14,2 (q, CH3-C=)-Pour l'isomère E, 8 : 153,6 (s, CAr-O), 136,3 (s, Cquat=), 126,9 (d,

CH (OMe) 2), 3,33 (2s superposés, 6H, CH30)-Pour l'isomère Z, 8 : 5,68 (d élargi, 1H, =CH-CH (OMe) 2), 4,54 (s, 2H, CH2-OAr), 1,85 (s, 3H, CH3-C=)-Pour l'isomère E, 5 : 5,57 (d élargi, 1 H, = CH-CH (OMe) 2), 4,73 (s, 2H, CH2-OAr), 1,91 (s, 3H, CH3-C=).

RMN 13 C (7MHz, CDC6) : Pour les 2 isomères, # : 141,5 (s, CAr-NO2), 125,7 (d, HCAr). Pour l'isomère Z, 8 : 153,4 (s, CAr-0), 135,6 (s, Cquat=), 125,1 (d, CH=), 114,6 (d, HCAr=C-0), 99,5 (d, CH (OMe) 2), 72,7 (t, CH2-OAr), 52,2 (q, CH3O), 14,2 (q, CH3-C=)-Pour l'isomère E, 8 : 153,6 (s, CAr-0), 136,3 (s, Cquat=), 126,9 (d, CH=), 114,5 (d, HCAr= C-O), 99,0 (d, CH (OMe) 2,67,4 (t, CH2-OAr), 52,0 (q, CH3- 0), 20,5 (q, CH3-C=) SM (EI, 70 eV) : m/z 236 (34), 203 (18), 129 (100), 97 (43), 83 (32), 55 (45).

EXEMPLE 2 Préparation du 3-méthyl-4-(4-nitrophényl)oxybut-2-énal (composé de formule III) A une solution contenant du 1,1-diméthoxy-3-méthy !-4- (4- nitrophényl) oxybut-2-ène (Z/E = 79/21) (0,75 g, 2,8 mmol) dans de !'éther éthylique (10 mL) est ajouté de !'acide chlorhydrique 3N (8 mL), le tout étant ensuite agité à 25 °C pendant 2 h.

On neutralise avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (8 mL). Après extraction avec de l'acétate d'éthyle (10 mL), séchage de la phase organique sur K2CO3 et filtration, le solvant est évaporé. L'aldéhyde est ensuite obtenu pur (cristaux blancs) aprés purification sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/60) (0,55 g, rdt = 89%, Z/E = 100/0) IR : 2900,1660, 1590, 1330, 1250, 1170 cm_, Point de fusion : 126 OC-128 OC RMN'H (300MHz, CDCI3) : 8 10,10 (d, J=7,7 Hz, 1H, CHO) 8,23 (d, J = 9,2 Hz, 2H, 2 HCAr=C-N02), 6,99 (d, J = 9,3 Hz, 2HC=C-0), 6,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H, =CH-CHO), 4,67 (s, 2H, CH2), 2,26 (s, 3H, CH3).

RMN'3C (75MHz, CDCl3) 8 190,3 (d, CHO), 162,5 (s, CAr-0), 154,2 (s, CAr-N02), 142,0 (s, =Cquat), 126,3 (d, = CH-CHO), 125,9 (d, 2 HCAr=C-N02), 114,6 (d, 2

HCAr=C-O), 71,2 (t, CH2), 14,2 (q, CH3).

SM (EI, 70 eV) : m/z 221 (27), 192 (100), 175 (16), 145 (65), 131 (78), 117 (12), 76 (22), 55 (10).

EXEMPLE 3 Préparation du 6-acétoxy-2-(4-nitrophényl)oxyméthyl-2-méthyl- 5,7,8-triméthylchromène (composé de formule 1) a) 6-hydroxy-2- (4-nitrophényl) oxyméthyl-2-méthyl-5,7, 8-triméthyl- chromène La 2,3,5-triméthylhydroquinone (0,46 g, 3,02 mmol) et le bromure de zinc (2 g, 8,88 mmol) sont mis en solution dans du dichlorométhane (8 mL), sous atmosphère inerte. Tout en agitant le mélange à 25'C, le 1, 1-diméthoxy-3- méthyl-4- (4-nitrophényl) oxybut-2-ène (1 g, 3,74 mmol) préparé à l'exemple 1 et dilué dans du dichlorométhane (10mL) est additionné lentement (2h). On laisse ensuite agiter toujours à 25 °C pendant 2h.

De l'acétate d'éthyle (30 mL) et de l'acide chlorhydrique 1N (10 mL) sont alors ajoutés au milieu réactionnel, et après extraction (2 x 30 mL), séchage de la phase organique sur MgS04 et filtration, on évapore le solvant. Après une chromatographie flash sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20) et évaporation du solvant, on vérifie par RMN'H que l'on a bien le produit de cyclisation attendu, à savoir le 6-hydroxy-2- (4- nitrophényl) oxyméthyl-2-méthyl-5, 7,8-triméthylchromène.

RMN'H (200MHz, CDCI3) : # 8,14 (d, J=9,2 Hz, 2H, HCAr=C-NO2), 6,93 (d, J=9,2 Hz, 2H, HCAr=C-O), 6,69 (d, J=9,9 Hz, 1 H, C (4)-H), 5,70 (d, J=9,9 Hz, 1 H, C (3)- H), 4,39 (s, 1H, OH), 4,05 (m, 2H, CH2-OAr), 2,18-2,12-2,04 (3s, 9H, 3 CH3- Ar), 1,56 (s, 3H, CH3-C (2)). b) 6-acétoxy-2- (4-nitrophényl) oxyméthyl-2-méthyl-5,7,8-triméthyl- chromène Le produit ainsi obtenu est repris dans du dichlorométhane (10

mL), puis de l'anhydride acétique (3 mL, 31,80 mmol) et de la N, N- diméthylaminopyridine (0,03 g, 0,24 mmol) sont ajoutés, et le mélange est agité à température ambiante pendant une heure environ.

Du méthanol (2 mL) est alors ajouté au milieu réactionnel pour éliminer l'excès d'anhydride acétique, et après 15 min d'agitation on neutralise avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (3 mL). Après extraction, séchage de la phase organique sur MgS04 et filtration, le solvant est évaporé.

Le produit du titre est directement obtenu pur (0,62 g, rdt=52% pour les 2 étapes).

EXEMPLE 4 Préparation du 6-acétoxy-2- (4-nitrophényl) oxyméthyl-2-méthyl- 5,7,8-triméthylchromène (composé de formule 1) a) 6-hydroxy-2- (4-nitrophényl) oxyméthyl-2-méthyl-5, 7,8-triméthyl- chromène La 2,3,5-triméthylhydroquinone (0,46 g, 3,02 mmol) et le chlorure de bismuth (2,8 g, 8,88 mmol) sont mis en solution dans du dichlorométhane (8 mL), sous atmosphère inerte. Tout en agitant le mélange à 0 °C, le 1,1- diméthoxy-3-méthy !-4- (4-nitrophény !) oxybut-2-ène (1 g, 3,74 mmol) dilué dans du dichlorométhane (10 mL) est additionné lentement (2h). On laisse ensuite agiter toujours à 0 °C pendant 3h.

De l'acétate d'éthyle (30 mL) et de !'acide chlorhydrique 1 N (10 mL) sont alors ajoutés au milieu réactionnel, et après extraction (2 x 30 mL), séchage de la phase organique sur MgSO4 et filtration, on évapore le solvant. Après une chromatographie flash sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20) et évaporation du solvant, de la même façon que pour la méthode précédente (exemple 3), on peut vérifier par RMN'H que l'on a bien le produit de cyclisation attendu, à savoir le 6-hydroxy-2- (4-nitrophényl) oxyméthyl- 2-méthyl-5,7,8-triméthylchromène. b) 6-acétoxy-2- (4-nitrophényl) oxyméthyl-2-méthyl-5, 7,8-triméthyl- chromène Le produit ainsi obtenu est repris dans du dichlorométhane (10

mL), et le mode opératoire pour cette étape d'acétylation est exactement le même qutà l'exemple 3b).

Le produit attendu (6) est aussi obtenu pur mais avec un rendement plus faible (0,25 g, rdt=21 % pour les 2 étapes).

IR : 2920,1755,1600,1510,1350,1270,1210 cm-' RMN'H (200MHz, CDCI3) : 5 8,13 (d, J=9,3 Hz, 2H, HCAr=C-NO2), 6,89 (d, J=9,3 Hz, 2H, HCAr=C-0), 6,62 (d, J=10,0 Hz, 1H, C (4)-H), 5,65 (d, J=10,0 Hz, 1H, C (3)-H), 4,03 (m, 2H, CH2-OAr), 2,29 (s, 3H, CH3-COO), 2,02 (s, 3H, CH3-Ar), 2,00 (s, 3H, CH3-Ar), 1,96 (s, 3H, CH3-Ar), 1,53 (s, 3H, CH3-C (2)).

RMN'3 C (75 MHz, CDCI3) : 8 169,3 (s, CH3-COO), 163,7 (s, CAr-O), 147,6 (CA, NO2), 141,7 (C (6)), 141,5 (C (10)), 129,7 (s), 125,7 (d, 2HCAr=C-NO2), 125,2 (d, C (4)), 122,8 (s), 122,2 (d, C (3)), 117,3 (s), 114,6 (d, 2HCAr=C-0), 75,9 (s, C (2)), 72,5 (t, CH2-OAr), 23,2 (q, CH3-C (2)), 20,6 (q, CH3-COO), 13,1 (q, CH3-Ar), 11 ; 4 (2q, CH3-Ar).

SM (EI, 70 ev) : m/z 245 (100), 204 (12), 203 (87), 202 (16), 173 (9), 159 (10).

EXEMPLE 5 Préparation du 6-acétoxy-2 (bromométhyl)-2,5,7,8-tetraméthyl- 2H-1-Benzopyrane (composé de formule 1) a) 2- (bromométhyl)-2,5,7,8-tetraméthyl-2H-1-benzopyran-6- ol A une solution de 2,3,5-triméthylhydroquinone (1g, 6,58mmol) et de ZnBr2 (4,44g, 19,71 mmol) dans du dichlorométhane (17ml), sous atmosphère inerte, est additionné lentement (sur 2h) à 25°C, le 4-bromo- 1,1-diméthoxy-3-méthylbut-2-ène (1,4g, 6,7mmol) dilué dans du dichlorométhane (17ml).

Après 2h à 25°C, de l'acétate d'éthyle (50ml) et de t'acide chlorhydrique 1N (20 ml) sont ajoutés au milieu réactionnel. Après extraction avec de t'acétate d'éthyle (2 x 50ml), séchage de la phase organique sur MgS04 et filtration, le solvant est évaporé et une filtration sur colonne de silice est réalisée (éluant : éther de pétrol/acétate d'éthyle 90/10).

Après évaporation du solvant, on obtient du 2- (bromométhyl)-2, 5,7,8- tétraméthyl-2H-1-benzopyran-6-ol brut. b) 6-acétoxy-2- (bromométhyl)-2, 5,7,8-tétraméthyl-2H-1- benzopyrane.

Le composé obtenu à t'étape a) est repris directement dans du dichlorométhane (20ml), puis acétylé avec de I'anhydrique acétique (3mut, 28,2mmol) et de la 4- (diméthylamino) pyridine (0,1g, 0,82mmol).

Après une heure d'agitation à température ambiante, du méthanol (4mL) est ajouté au milieu réactionnel. Après 15 minutes d'agitation, le milieu réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs (5ml). Après extraction, séchage de la phase organique sur MgS04 et filtration, le solvant est évaporé. Le produit du titre, c'est-à-dire le 6- acétoxy-2- (bromométhyl)-2,5,7, 8-tétraméthyl-2H-1-benzopyrane, est obtenu 1,56g rendement = 35% en 2 étapes) après une purification sur colonne de silice (éluant : éther de pétrol/acétate d'éthyle 95/5).

IR : 1755,1450,1370,1210cm'.

RMN'H (CDC13, 300MHz) : # 6,70 (dJ =9,9Hz, 1H, H-C (4)) ; 5,72 (d, J= 9,9 Hz, 1 H, H-C (3)) ; 3,59 (d, J= 10,6Hz, 1 H, CH2Br) ; 3,47 (d, J=10,6Hz, 1H, CH2Br) ; 2,44 (s, 3H, CH3COO) ; 2,23-2,13-2,10 (3s, 9H, 3CH3-Ar) ; 1,64 (s, 3H, CH3-C (2)).

RMN'3C (CDC13,75MHz) : 8 169,3 (s, CH3COO) ; 147,3-141,8 (2s, C (6), C (10)) ; 129,9-123,3-122,8-117,3 (4s, C (5), C (7), C (8), C (9)) ; 125,7 (d, C (4)) ; 122,2 (d, C (3)) ; 75,0 (s, C (2)) ; 38,6 (t, CH2Br) ; 24,8 (q, CH3- C (2)) ; 20,4 (q, CH3COO) ; 13,1-11,5 (2q, 3CH3-Ar).

SM (EI, 70eV) : m/z 340/338 (M+, 6) 259 (4), 245 (68), 203 (100).

EXEMPLE 6 Préparation du 6-acétoxy-2- (chlorométhyl)-2,5,7,8-

tétraméthyl-2H-1-benzopyrane (composé de formule 1) a) 2- (chlorométhyl)-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-6-ol.

A une solution de 58mmol) et de ZnBr2 (4,44g, 19,71mmol) dans du dichlorométhane (17mL), sous atmosphère inerte, est additionné lentement (sur 2h) à 25°C, le 4-chloro-1,1- diméthoxy-3-méthylbut-2ène (1, 1g, 6,68mmol) dilué dans du dichlorométhane (17mL).

Après 2h à 25°C, de l'acétate d'éthyle (50mL) et de t'acide chlorhydrique 1N (20mL) sont ajoutés au milieu réactionnel. Après extraction avec de t'acétate d'éthyle (2 x 50mL), séchage de la phase organique sur MgS04 et filtration, le solvant est évaporé et une filtration sur colonne de silice est réalisée (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10). Après évaporation du solvant, on peut vérifier par RMN'H que l'on a bien obtenu, le 2- (chlorométhyl)-2,5,7,8-tétraméthyl-2 H-1 benzopyran-6-ol. <BR> <BR> <BR> <P>RMN'H (CDCIs, 300MHz) : 8 6,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H, H-C (4)) ; 5,63 (d, J = 9,1Hz, 1H, H-C (3)) ; 4,39 (s élargi, 1H, OH) ; 3,60 (d, J=11,8 Hz, 1H, CH2CI) ; 3,45 (d, J=11,8Hz, 1H, CH2 CI) ; 2,18 (2s, 9H, 3CH3-Ar) ; 1,55 (s, 3H, CH3- C (2)). b) 6-acétoxy-2- (chlorométhyl)-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1- benzopyrane Le produit obtenu à l'étape a) est repris dans du dichlorométhane (20mL), puis de l'anhydride acétique (3mL, 28,2mmol) et de la 4-(diméthylamino) pyridine (0,1g, 0,82 mmol) sont ajoutés.

Le mélange est agité à température ambiante pendant une heure environ.

Du méthanol (4mL) est alors ajouté au milieu réactionnel. Après 15minutes d'agitation, le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (5mL). Après extraction, séchage de la phase organique sur MgSO4 et filtration, le solvant est évaporé. Le 6-acétoxy-2- (chlorométhyl)-2,5,7,8-tétraméthyl-2 H-1-benzopyrane,

est ensuite obtenu (0,87g, rendement = 45% en 2 étapes) après une purification sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10) ; IR : 1750,1450,1370,1200 cm-'. <BR> <BR> <BR> <P>RMN'H (CDC13, 300MHz) : 8 6,66 (d, J= 9,1 Hz, 1 H, H-C (4)) ; 5,65 (d, J = 9,1Hz, 1H, H-C (3)) ; 3,63 (d, J =11,8Hz, 1H, CH2CI) ; 3,50 (d, J =11,8 Hz, 1H, CH2Cl) ; 2,36 (s, 3H, CH3COO) ; 2,15-2,06-2,03 (3s, 9H, 3CH3-Ar) ; 1,57 (s, 3H, CH3-C (2)).

RMN'3C (CDC13,75MHz) : # 169,2 (s, CH3COO) ; 147,4-141,8 (2s, C (6), C (10)) ; 129,8-123,2-122,8-117,3 (4s, C (5), C (7), C (8), C (9)) ; 125,7 (d, C (4)) ; 122,2 (d, C (3)) ; 75,8 (s, C (2)) ; 49,1 (t, CH2Cl) ; 23,8 ( q, CH3-c (2)) ; 20,3 (q, CH3COO) ; 13,1-11,5 (2q, 3 CH3-Ar).

SM (EI, 70eV) : m/z 294 (M+, 7), 245 (62), 203 (100), 159 (5), 91 (4).