BENZOFURANE

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de dérivés d' amino-benzoyl- benzofurane .

Plus précisément, l'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de 5-amino-benzoyl- benzofurane de formule générale:

dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle et R ₂ représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy.

Dans la formule I ci-dessus :

· Ri représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C ₁ -C4 tel que méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe phényle substitué ou non substitué, · R ₂ représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C ₁ -C4 tel que méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ; un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs notamment un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C ₁ -C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isoproxy, n-butoxy, sec- butoxy ou tert-butoxy ou encore un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Ci-Cs et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en Ci-Cs notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C ₁ -C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C ₁ -C4 tel que méthoxy, éthoxy, n- propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy.

Selon un mode de réalisation, Ri représente n-butyle et R ₂ représente 3- (di-n-butylamino) -propoxy .

Les composés de formule I ci-dessus sont, pour la plupart, des composés décrits dans le brevet EP 0 471 609 où ils sont présentés comme des produits intermédiaires pour la préparation finale de dérivés aminoalkoxybenzoyl- benzofurane utiles pour leurs applications thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire .

Parmi ces dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane, le 2-n-butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5- méthanesulfonamido-benzofurane, communément dénommé dronédarone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, s'est montré particulièrement intéressant notamment comme agent antiarythmique.

On a rapporté dans le susdit brevet EP 0 471 609, un procédé pour la préparation de la dronédarone, procédé selon lequel le 2-n-butyl-3- { 4- [3- (di-n-butylamino) - propoxy] -benzoyl } -5-nitro-benzofurane est réduit sous pression avec l'hydrogène en présence d'oxyde de platine comme catalyseur pour former le 2-n-butyl-3- { 4- [3- (di-n- butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5-amino-benzofurane (ci- après Composé A) lequel est ensuite traité avec le chlorure de méthanesulfonyle, en présence d'un accepteur d'acide, pour donner le composé désiré. Selon ce procédé, la dronédarone a pu être obtenue avec un rendement global de l'ordre de 60% au départ du dérivé 5-nitro-benzofurane Ainsi, la pureté du composé A obtenu après hydrogénation n'est pas suffisante pour envisager un enchaînement direct des étapes dans un même réacteur ce qui conduit à un rendement global faible. En effet, l'hydrogénation telle que présentée ci-dessus conduit à la formation d' impuretés résultant notamment de la réduction de la fonction cétone.

C'est pourquoi, à l'échelle industrielle, cette méthode nécessite d'isoler le Composé A à partir de son milieu de formation, l'isolement de ce composé, habituellement sous la forme de son oxalate, constituant par conséquent une étape supplémentaire dans la préparation de la dronédarone.

La recherche d'un procédé de préparation industriel capable de pallier ces inconvénients tout en offrant des rendements importants en Composé A ainsi qu'une mise en œuvre facilitée de celui-ci, de manière à produire des rendements significativement supérieurs en dronédarone par rapport au procédé antérieur, reste par conséquent d'un intérêt incontestable.

Or, on a maintenant trouvé que le Composé A peut être préparé selon un procédé impliquant une réduction sélective de la fonction nitro par rapport à la fonction cétone. Cette réduction sélective permet d'obtenir une pureté du composé A suffisante et élimine, par conséquent, la nécessité d'isoler ce Composé A via son oxalate et permet d'enchaîner les étapes jusqu'à la Dronédarone qui peut ainsi être préparée et isolée avec des rendements globaux supérieurs à 90% à partir du dérivé 5-nitro- benzofurane de départ.

Les dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane du brevet EP 0 471 609, en particulier la dronédarone, pourront être synthétisés, par conséquent, dans le milieu même de formation du composé approprié de formule I.

Selon un premier objet de l'invention, les dérivés de 5-amino-benzofurane de formule I peuvent être préparés en hydrogénant un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule générale :

II dans laquelle Ri et ί½ ont la même signification que précédemment en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans un éther ou un mélange d'éthers comme solvant, ce qui forme les composés désirés.

Dans la formule II ci-dessus, Ri représente, plus particulièrement, n-butyle et R ₂ représente, de préférence, 3- (di-n-butylamino) -propoxy. En outre, selon un autre de ses objets, l'invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de suifonamido-benzofurane de formule générale :

ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle Ri et ί½ ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle ou aryle, procédé selon lequel :

a) on hydrogène un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule II en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans un éther ou un mélange d'éthers comme solvant, pour former un milieu réactionnel contenant un dérivé de 5-amino-benzoyl-benzofurane de formule I, ci- dessus, sous forme de base libre,

b) on traite directement le milieu réactionnel contenant le dérivé de 5-amino-benzoyl-benzofurane de formule I sous forme de base libre obtenu précédemment, avec un halogénure de formule générale :

Hal-R ₃ IV dans laquelle Hal représente un halogène tel que chlore et R3 a la même signification que précédemment, en présence d'un agent basique, pour obtenir les composés désirés sous forme de base libre que l'on fait réagir, si nécessaire, avec un acide organique ou inorganique pour former un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé désiré.

Par la suite, le sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule III peut être récupéré de son milieu de formation, par exemple par cristallisation.

Dans la formule III ci-dessus, R ₃ représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- Cs notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle ou tert-butyle ou encore un groupe phényle substitué ou non substitué.

Selon un mode réalisation, Ri représente n-butyle, R ₂ représente 3- (di-n-butylamino) -propoxy et R ₃ représente méthyle dans la formule III ci-dessus.

L'hydrogénation selon l'invention est réalisée habituellement dans un éther ou un mélange d'éthers comme solvant contrairement à l'état de la technique où ce type de réaction s'opère généralement dans un alcool. Cette réduction dans un éther ou un mélange d'éthers permet notamment une meilleure chimio-sélectivité de la fonction nitro au détriment de la fonction cétone également présente et qui elle aussi est susceptible d'une réduction en alcool. Cette réduction sélective de la fonction nitro évite, par conséquent, l'isolement du composé de formule I de quelque manière que ce soit notamment par transformation de ce composé, obtenu sous forme basique, en un sel aisément séparable de son milieu de formation.

L' éther utilisé comme solvant est habituellement un dialkyléther tel que le méthyl tert-butyl éther ou encore un éther cyclique par exemple le tétrahydrofurane tandis que le mélange d'éthers correspond généralement à un mélange de dialkyléther et d' éther cyclique par exemple un mélange de méthyl tert-butyléther et de tétrahydrofurane .

Le mélange méthyl tert-butyl éther / THF représente un solvant particulièrement préféré dans le cadre de la présente invention, en particulier pour la préparation du Composé A et subséquemment de la dronédarone .

D'ordinaire, le catalyseur d'hydrogénation est constitué de charbon palladié ayant une teneur en eau, par exemple de 50% à 65% plus particulièrement de 60 à 65%. Sous cette forme, ce catalyseur sera mis en œuvre à raison de 1% à 10% en poids par rapport au poids de composé de formule II, par exemple de 1% à 5% poids/poids, plus particulièrement 4% poids/poids. En outre, ce charbon palladié ayant une teneur en eau peut être utilisé directement ou après mise en suspension dans l'eau de manière à favoriser sa dispersion dans le milieu réactionnel.

L'hydrogénation, quant à elle, peut avoir lieu à température ambiante. Toutefois, celle-ci est généralement entreprise par chauffage du milieu réactionnel à une température allant jusqu'à par exemple 50- 60 °C, plus particulièrement à une température de 40°C. Habituellement, cette hydrogénation se déroule sous une pression de 0,1 à 5 bars, par exemple de 0,1 à 2 bars, notamment de 0,2 à 1 bar, plus particulièrement à 0 , 2 bar .

Selon un mode de réalisation, l'hydrogénation selon l'invention est entreprise au départ d'une solution à 30 à 35% en poids de composé de formule II dans le méthyl tert-butyl éther ou le tétrahydrofurane ou dans un mélange de ces deux éthers, cette hydrogénation étant réalisée à la température de 40°C, sous une pression de 0,2 bar et en présence, par rapport au poids de composé de formule II, de 4% en poids de charbon palladié à 5% ayant une teneur en eau entre 60 et 65%, particulièrement de 64% ou de ce même charbon palladié en suspension dans l'eau. Dans ces conditions la montée en température du milieu réactionnel s'opère par chauffage de 20°C à 40°C en une heure sous pression d'hydrogène.

Selon un de ses aspects particuliers, l'invention se rapporte, en outre, à un procédé de préparation du 2-n- butyl-3- { 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5- amino-benzofurane, procédé selon lequel on hydrogène le 2-n-butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5- nitro-benzofurane en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans le méthyl tert-butyl éther, le tétrahydrofurane ou un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane comme solvant, pour former le 2-n- butyl-3- { 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5- amino-benzofurane sous forme de base libre.

D'autre part, selon un autre de ses aspects particuliers, l'invention se rapporte à un procédé de préparation du 2-n-butyl-3- { 4- [3- (di-n-butylamino) - propoxy] -benzoyl } -5-méthanesulfonamido-benzofurane ou dronédarone ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables, procédé selon lequel :

a) on hydrogène le 2-n-butyl-3- { 4- [ 3- (di-n-butylamino) - propoxy] -benzoyl } -5-nitro-benzofurane en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans le méthyl tert- butyl éther, le tétrahydrofurane ou un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane comme solvant, pour former un milieu réactionnel contenant le 2-n-butyl- 3- { 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5-amino- benzofurane sous forme de base libre,

b) on traite directement le milieu réactionnel contenant le 2-n-butyl-3- { 4- [3- (di-n-butylamino) - propoxy] -benzoyl } -5-amino-benzofurane sous forme de base libre obtenu précédemment, avec un halogénure de méthanesulfonyle en présence d'un agent basique, pour obtenir la dronédarone sous forme basique que l'on fait réagir, si nécessaire, avec un acide organique ou inorganique pour former un sel pharmaceutiquement acceptable de dronédarone.

Par la suite, le sel pharmaceutiquement acceptable de dronédarone peut être récupéré de son milieu de formation, par exemple par cristallisation.

A la lumière de la description qui précède, l'ensemble formé par un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule II, le charbon palladié et un éther ou un mélange d'éthers comme solvant, se révèle particulièrement intéressant comme milieu réactionnel pour la préparation de divers composés notamment les composés de formule I et ceux de formule III ci-dessus.

En conséquence, un autre objet de l'invention concerne un milieu réactionnel, caractérisé en ce qu'il est formé :

a) d'un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule II, en particulier un dérivé de formule II dans laquelle Ri représente n-butyle et ί½ représente 3-

(di-n-butylamino) -propoxy, b) de charbon palladié,

c) d'un éther tel que le méthyl tert-butyl éther ou d'un mélange d'éthers tel qu'un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane, comme solvant.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation d'un composé de formule I selon le procédé de l'invention ainsi que sa mise en œuvre dans la synthèse de la dronédarone . Dans ces exemples, les abréviations ci-dessous comportent les significations indiquées:

Pd/C : charbon palladié

MTBE : méthyl tert-butyl éther

THF : tétrahydrofurane

T : température

h : heure

n.i. : non identifié

p/p : poids/poids

ppm : part par million

EXEMPLE

Al ) 2-n-Butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] - benzoyl } -5-amino-benzofurane (Composé A ou composé de formule I: Ri = n-C^g ; R ₂ = 3- (di-n-butylamino) -propoxy)

Dans un appareil d' hydrogénation, on charge à 20°C, 3,14 kg de 2-n-butyl-3- { 4- [ 3- (di-n-butylamino) -propoxy] - benzoyl } -5-nitro-benzofurane (composé de formule II) à 32% en solution dans le méthyl tert-butyl éther comme solvant ainsi que 2,5% poids/poids de charbon palladié (Pd/C) ayant une teneur en Pd de 5% et une teneur en eau de 50%. A la même température, on purge alors le réacteur par l'azote et par l'hydrogène puis, sous agitation, on introduit de l'hydrogène sous une pression de 1 bar, ce qui provoque une réaction exothermique. On élève la température du milieu réactionnel jusqu'à 40°C en 1 heure et on le maintient à cette température pendant 7 à 8 heures. Durant cette période, on contrôle l'évolution de la réaction par chromatographie en phase liquide jusqu'à disparition du dérivé nitro de départ. Si nécessaire, on poursuit l'hydrogénation durant 1 heure supplémentaire à 40°C. Dès la fin de la réaction, on purge le réacteur à l'azote puis on filtre le catalyseur que l'on rince une première fois avec 0,79 kg de méthyl tert-butyl éther et une seconde fois avec la même quantité de méthyl tert- butyl éther. Sous vide de 250 mm Hg, on concentre alors à 40°C la solution obtenue (4,09 kg) ce qui fournit un volume résiduel de 1,5 1. On dilue ensuite le concentrât par ajout de 2,18 kg (2,45 vol) de tétrahydrofurane pour obtenir une solution du composé désiré dans un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane .

Rendement estimé : 99%

Selon une variante de la méthode décrite à l'Exemple Al) ci-dessus, on a préparé le Composé A comme suit :

A2 ) 2-n-Butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] - benzoyl } -5-amino-benzofurane (Composé A ou composé de formule I: Ri = n-C^g ; R ₂ = 3- (di-n-butylamino) -propoxy) Dans un appareil d' hydrogénation, on charge à 20°C, 3,14 kg de 2-n-butyl-3- { 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] - benzoyl } -5-nitro-benzofurane (composé de formule II) à une concentration de 35% p/p en solution dans le méthyl tert-butyl éther et le tétrahydrofurane (lv/2v) comme solvant ainsi que 1,44% poids/poids sec de charbon palladié (Pd/C) ayant une teneur en Pd de 5% et une teneur en eau de 50%. A la même température, on purge alors le réacteur par l'azote et par l'hydrogène puis, sous agitation, on introduit de l'hydrogène sous une pression de 0,2 bar relatif, ce qui provoque une réaction exothermique. On élève la température du milieu réactionnel jusqu'à 40°C en 1 heure et on le maintient à cette température pendant 3 à 5 heures. Durant cette période, on contrôle l'évolution de la réaction par chromatographie en phase liquide jusqu'à disparition du dérivé nitro de départ. Si nécessaire, on poursuit l'hydrogénation durant 1 heure supplémentaire à 40 °C. Dès la fin de la réaction, on refroidit le réacteur à 20°C et on le purge à l'azote avant de filtrer le catalyseur que l'on rince avec 2,22 kg de tétrahydrofurane

Rendement estimé : 99%

D'autres essais ont été effectués au départ d'une solution de 30 à 35% de 2-n-butyl-3- { 4- [3- (di-n- butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5-nitro-benzofurane en utilisant comme catalyseur du Pd/C à 5% ayant une teneur en eau de 64%.

Les résultats suivants ont été enregistrés : a) Solvant : MTBE Pd/C T Pression Temps Pureté Teneur en (°C) d'H ₂ (h) (HPLC) en impureté

(p/p) (bar) Composé A Y* (%)

(%)

2,5 40 1 6 98,2 0,23

2,5 40 1 7 98, 4 0,55

2,5 40 1 9 98, 3 0,20

4 40 1 7 98, 6 0, 37

5 40 0,5 4 98, 3 0,54

10 20 1 12 97, 4 0,59

10 40 1 3 98, 1 0, 88

b) Solvant THF

40 6 98, 0 0,24 60 5 97, 0 0,06

c) Solvant : THF/MTBE : 1/2 (vol/vol) (suspension dans l'eau)

40 98, 02 0, 18

d) Solvant: THF/MTBE : 2/1 (vol/vol)

3, 6 40 7 98, 4 0,19

3, 6 30 10 98, 7 0,26

2-n-butyl-3- { 4- [ 3- (di-n-but lamino) -propoxy] hydroxyméthyl } -5-amino-benzofurane B) Chlorhydrate de dronédarone (chlorhydrate du composé de formule III : Ri= n-C^g ; R ₂ = 3- (di-n-butylamino) - propoxy ; R ₃ = CH ₃ ) Dans un réacteur, on charge, à température ambiante, la solution du Composé A dans un mélange de méthyl tert- butyl éther et de tétrahydrofurane obtenue à l'étape Al) ou A2) précédente. Sous agitation, on ajoute ensuite, en 1 heure, 0,21 kg de chlorure de méthanesulfonyle en maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à 30°C. On refroidit à 25°C puis on coule, en 20 min., 0,15 kg d'une solution à 20% d'ammoniaque, la température du milieu réactionnel étant maintenue à 25 °C (+/-5°C) . Au milieu réactionnel maintenu à une température de 30°C, on ajoute à nouveau 0,15 kg de chlorure de méthanesulfonyle . En fin d'addition, on ajuste la température puis on coule à nouveau, en 20 min, 0,16 kg d'une solution d'ammoniaque à 20% dans le milieu réactionnel maintenu à 30°C. On contrôle la fin de la réaction par chromatographie en phase liquide. Si la teneur en Composé A est supérieure à 2%, on coule à nouveau, en 20 min, 0,19 kg d'une solution d'ammoniaque à 20%. Au milieu réactionnel maintenu à 30°C, on additionne alors 0,6 kg d'eau et 0,18 kg de méthyl tert-butyl éther et on maintient une agitation durant 15 min. Après décantation, on ajoute, à la phase organique, 0,7 kg de méthyl tert-butyl éther (T° du milieu réactionnel : 28°C) puis on procède, à une température de 23°C, à un lavage de celle-ci d'abord avec une solution de 0,24 kg de chlorure de sodium dans 1,7 kg d'eau ensuite avec 1 kg d'eau. On maintient sous agitation durant 10 min. à 28°C puis on décante. On lave à nouveau la phase organique avec une solution de 0,24 kg de chlorure de sodium dans 1,7 kg d'eau puis avec 0,7 kg d'eau. On décante et on concentre à 45°C sous vide. On ajoute alors 1,9 kg d' isopropanol et on concentre à 50°C sous vide. On ajoute à nouveau 3,14 kg d' isopropanol et on concentre à nouveau à 50°C sous vide. On ajuste le milieu réactionnel à 4 L par ajout de 1,9 kg d' isopropanol de façon à obtenir 3,4 kg d'une solution, dans l' isopropanol, du composé désiré sous forme de base. Sous agitation, on chauffe cette solution à 50°C puis on ajoute 0,21 kg d'acide chlorhydrique au milieu réactionnel maintenu à la température de 50 °C à 55 °C. On rince avec de 1 ' isopropanol (T° du milieu réactionnel : 50°C-55°C) puis on amorce la cristallisation du chlorhydrate désiré par ajout de 0,01 kg de chlorhydrate de dronédarone au milieu réactionnel maintenu à 50°C-52°C. On filtre ensuite et on lave le gâteau de filtration avec 1,5 kg d' isopropanol, ce qui fournit 1,3 kg du chlorhydrate désiré que l'on sèche à 45 °C sous vide pour obtenir 1 kg de chlorhydrate de dronédarone sec.

Rendement global (par rapport au composé I) : 96%

Un autre essai effectué au départ de 37,6 g de Composé A isolé de son milieu réactionnel a fourni le chlorhydrate de dronédarone avec un rendement de 99,6% en composé désiré brut.

Rendement calculé à partir de ce dérivé de 5-nitro- benzofurane : 93,8% Le procédé selon l'invention présente des avantages incontestables par rapport à la méthode décrite dans le brevet EP 0 471 609 ou la demande de brevet WO 2002048078.

En effet, la qualité du composé de formule I sous forme de base se trouve significativement améliorée puisque l'on enregistre une formation de moins d'impuretés différentes et une teneur plus faible en impuretés. Cet avantage permet d'éviter la préparation et l'isolement de l'oxalate du composé de formule I, opération qui pose de nombreux problèmes à l'échelle industrielle notamment des problèmes de filtration et d'hygiène industrielle lors du débardage .

D'autre part, le procédé selon l'invention présente les avantages supplémentaires suivants par rapport à l'état de la technique:

1. la préparation du dérivé 5-nitro-benzofurane de formule II, notamment la préparation du 2-n-butyl-3- { 4- [ 3- (di-n-but lamino) -propoxy] -benzoyl }-5-nitro- benzofurane, nécessite en fin de synthèse une extraction par la méthyl tert-butyl éther qu' il est nécessaire de substituer par l'éthanol pour aborder la phase suivante d'hydrogénation en présence d ^A oxyde de platine. Le procédé selon l'invention permet de supprimer ce changement de solvant et ainsi de gagner du temps (entre 8 et 16 h.

2. le charbon palladié s'avère moins cher et plus facilement disponible dans le commerce que l'oxyde de platine, 3. la libération du composé de formule I, notamment la libération du Composé A, sous forme de base et les lavages aqueux associés peuvent être supprimés,

la mise en œuvre des composés non isolés de formule I dans un procédé de préparation des dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane pharmacologiquement actifs du brevet EP 0 471 609 et notamment dans un procédé de préparation des composés de formule III ci-dessus, permet d'améliorer très significativement le rendement global de ce procédé. Dans le cas particulier de la dronédarone, le rendement global de sa synthèse, à partir de son dérivé 5-nitro-benzofurane correspondant, s'élève de 60% selon l'état de la technique à au moins 93% par mise en œuvre du procédé chimio-sélectif de l'invention. Cette amélioration est liée notamment à l'absence d'isolement de l'oxalate du composé de formule I et aux pertes y associées

En conséquence, les avantages conférés par le procédé selon l'invention, conduisent à un gain de productivité c'est à dire une augmentation du rapport entre la production et les ressources mises en œuvre pour l'obtenir. En effet, d'une part pour la production, on obtient une augmentation significative du rendement global et une réduction de la durée de préparation de la dronedarone (amélioration de la pureté du composé I, suppression d'une étape de préparation de l'oxalate et d'une étape d'isolement) . D'autre part, pour les ressources mises en œuvre, on obtient une réduction des coûts de production via notamment une réduction des coûts d'investissement car l'isolement de l'oxalate nécessite un équipement supplémentaire, une réduction du temps d'utilisation des machines et du temps de travail des opérateurs (deux étapes en moins) et une réduction du coût des matières premières comme le catalyseur pour l'hydrogénation.