La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un réactif de type acylimidazolium.

L'invention vise plus particulièrement un sel de N- (benzyloxycarbonyl)-N'- méthylimidazolium.

Dans un procédé de synthèse multi-étapes développé dans le domaine de la synthèse organique, il est fréquent de protéger certains groupes fonctionnels, et notamment les groupes amino.

On peut mentionner en particulier le cas où l'on effectue la protection du groupe exo amino des bases nucléiques telles que par exemple, l'adénine.

Un réactif particulièrement utilisé du fait qu'il s'applique à des groupes amino peu réactifs est constitué par le réactif de Rapoport que l'on peut représenter par la formule suivante : 0 p/\N +- !" ? N-Y (D,- dans ladite formule, Y est un anion et représente par exemple, un anion tétrafluoroborate ou trifluorométhanesulfonate.

Bruce E. Watkins et Henry Rapoport ont décrit (J. Org. Chem. 1982, 47, 4471-4477) un procédé d'obtention du tétrafluoroborate de N- (benzyloxycarbonyl)-N'-éthylimidazolium qui comprend deux étapes. La première consiste à faire réagir l'imidazole et le chloroformiate de benzyle conduisant à un imidazolide qui est séparé par cristallisation puis mis ensuite en réaction avec le tétrafluoroborate de triéthyloxonium permettant d'obtenir après cristallisation, le tétrafluoroborate de N- (benzyloxycarbonyl)-N'- éthylimidazolium qui est ensuite utilisé comme réactif pour protéger un groupe amino.

Les inconvénients du procédé décrit résident dans le fait qu'il comprend deux étapes avec séparation du produit intermédiaire. Ledit procédé fait intervenir une étape d'alkylation qui fait appel au tétrafluoroborate de triéthyloxonium qui est un réactif cher, disponible dans le commerce en solution diluée dans le dichlorométhane et qui par ailleurs présente une toxicité élevée.

L'objectif de la présente invention est de fournir un procédé plus aisément mis en oeuvre à l'échelle industrielle et ne présentant pas les inconvénients précités.

II a maintenant été trouvé et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, un procédé de préparation d'un réactif de type acylimidazolium de formule (I) : dans ladite formule : - Ri représentent un groupe alkyle ou phényle, - R représente un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, - Z représente un lien valentiel, un atome d'oxygène ou un groupe NR2 ; ? 2 ayant) a mme signification que R, - Y est un anion provenant d'un acide dont le pKa est inférieur à 1, caractérisé par le fait qu'il est obtenu en faisant réagir : - un réactif comprenant un qroupe-COX et répondant à la formule (N) : dans ladite formule : - R et Z ont la signification donnée précédemment, - X représente un atome de brome ou de chlore.

- et un réactif imidazole de formule lllll : dans ladite formule : - R1 a la signification donnée précédemment, - puis, en ajoutant au produit obtenu, un acide fort HY ayant un pKa inférieur à 1 ce qui conduit au réactif de formule (I) qui est récupéré.

Dans le cadre de l'invention, on entend par « alkyle », une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.

Des exemples de groupes alkyle préférés sont notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle.

Par « alcényle », on entend un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié ayant de 2 à 12 atomes de carbone, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons, de préférence, 1 à 2 doubles liaisons. Le groupe allyle est un exemple préféré.

Par « cycloalkyle », on entend un groupe hydrocarboné cyclique, monocyclique comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle.

Par « aryle », on entend un groupe mono-ou polycyclique aromatique, de préférence, mono-ou bicyclique comprenant de 6 à 12 atomes de carbone, de préférence, phényle ou naphtyl.

Le groupe phényle est préféré.

Par « arylalkyle », on entend un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié porteur d'un cycle aromatique monocyclique et comprenant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, benzyle.

Le réactif de départ de formule (II) comprend un groupe-CO-X.

Il se retrouve dans un certain nombre de composés susceptibles d'tre mis en oeuvre dans le procédé de l'invention.

Une première classe sont ceux de type chlorure ou bromure d'acides carboxyliques de formule (II) dans laquelle Z représente un lien valentiel.

Les composés préférés sont ceux de formule (II) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle ou éthyle.

Comme réactif préféré, on cite le chlorure d'acétyle.

Une deuxième famille de composés sont les composés de type chloro- ou bromoformiate.

On choisit préférentiellement ceux de formule (II) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène et R représente de préférence un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle.

Les composés préférés sont les chloroformiate ou bromoformiate d'alkyle ou de benzyle.

Une autre classe de composés sont ceux de formule (II) dans laquelle Z représente un groupe NR2 Les composés envisagés sont de type chlorure ou bromure de carbamoyle.

On choisit préférentiellement ceux de formule (II) dans laquelle R et R2 sont identiques et représentent de préférence un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Comme réactif préféré, on mentionne le chlorure de diméthylcarbamoyle.

Concernant le réactif imidazole, il s'agit d'un composé hétérocyclique azoté qui répond à la formule (III) et qui porte sur le cycle un groupe Ri qui est un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe phényle. Il est à noter que ces significations préférées sont indiquées mais sans caractère limitatif. Toutefois, étant donné que ce groupe est considéré comme un groupe partant lorsque le réactif de formule (I) est utilisé comme groupe protecteur, notamment pour protéger les groupes amino, il est intéressant d'un point de vue économique qu'il soit d'une nature simple, et représente plus particulièrement un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle.

Les composés répondant à la formule (III) sont des produits connus.

Certains sont disponibles dans le commerce et d'autres peuvent tre aisément préparés par l'Homme du Métier. Ainsi, ceux de formule (III) dans laquelle Ri représente un groupe alkyle peuvent tre préparés par alkylation de l'imidazole par un bromoalcane (Journal of Organic Chemistry 1999,64 (3), p. 807-818). Par réaction de couplage entre l'imidazole et un composé halogénobenzénique en présence d'un catalyseur à base de cuivre, de palladium ou de nickel (Journal of American Chemical Society 2001,123 (31), p. 7727-7729), on obtient un composé de formule (III) dans laquelle Ri représente un groupe phényle.

Un réactif préféré est le N-méthylimidazole.

Le troisième réactif intervenant dans le procédé de l'invention est un acide fort HY dont la caractéristique est d'avoir un pKa dans l'eau inférieur à 1,0.

Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant.

L'anion Y doit tre non nucléophile. Plus précisément, il ne doit pas réagir en solution sur le composé obtenu à savoir l'acylimidazolium.

Comme exemples plus particuliers, on peut mentionner : BF4-, PF6-, SO3F-CF3SO3-.

On choisit préférentiellement l'acide trifluorométhanesulfonique dénommé couramment « acide triflique ».

On fait appel à un acide fort concentré, de préférence pur afin de minimiser l'introduction de l'eau.

Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir les trois réactifs, sans effectuer d'isolement de produit intermédiaire.

Par ailleurs, on fait appel à des réactifs qui se présentent sous forme liquide et sont donc véhiculables par des pompes. Par conséquent, ils sont plus facilement mis en oeuvre industriellement par rapport à une forme solide.

On commence par faire réagir le réactif comprenant un groupe-COX de formule (II) et le réactif de type imidazole de formule (III).

La quantité des réactifs mise en jeu est telle que le rapport entre le nombre de moles du réactif de formule (III) sur le nombre de moles de réactif de formule (II) est choisi avantageusement entre 1 et 1,2 et de préférence aux environs de 1.

Un mode de réalisation préféré de l'invention consiste à conduire la réaction dans un solvant organique.

Plusieurs impératifs président au choix du solvant.

Il doit tre inerte dans les conditions de l'invention, en particulier par rapport à l'acide fort.

On fait appel de préférence, à un solvant organique, aprotique et peu polaire.

Comme exemples de solvants convenant à la présente invention, on peut citer en particulier les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques, halogénés ou non.

A titre d'exemples d'hydrocarbures aliphatiques, on peut citer plus particulièrement les paraffines tels que notamment, l'hexane, le cyclohexane, le méthylcyclohexane, les coupes pétrolières type éther de pétrole ; les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, le cumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso.

Comme exemples plus particuliers de solvants organiques, on peut citer les hydrocarbures halogénés aliphatiques et plus particulièrement, le n- chlorobutane, le dichlorométhane, le 1, 2-dichloroéthane ; les hydrocarbures halogénés aromatiques, et plus particulièrement, le mono-ou dichlorobenzène.

On peut également utiliser un mélange de solvants organiques.

Les solvants préférés sont : le dichlorométhane ou le toluène.

La quantité de solvant organique mis en oeuvre est telle que la concentration des réactifs de formule (II) et (III) dans le solvant est comprise entre 5 % et 30 % en poids.

La réaction est conduite à une température qui se situe avantageusement entre 0°C et 30°C, de préférence à la température ambiante. Par « température ambiante », on entend le plus souvent une température comprise entre 15°C et 25°C.

Généralement, la réaction est conduite à pression atmosphérique mais des pressions plus faibles ou plus élevées peuvent également convenir.

Selon une variante préférée du procédé de l'invention, on conduit le procédé de l'invention, sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote.

Selon une autre variante préférée du procédé de l'invention, on effectue la réaction sous agitation et à l'abri de l'humidité.

D'un point de vue pratique, le procédé peut tre mis en oeuvre en discontinu ou en continu.

Selon un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, on commence par introduire le solvant puis le réactif de formule (II).

Ensuite, on ajoute le réactif de formule (III), de préférence d'un manière progressive (en continu ou par fractions). II se forme un produit en suspension qui répond à la formule (IV) : 0 R A , N-R1 X (19 dans ladite formule, R, Ri, X et Z ont les significations données pour les formules (II) et (III).

Ce produit n'est pas isolé et est maintenu en suspension par agitation.

On ajoute l'acide fort de préférence l'acide triflique.

La quantité d'acide ajoutée est telle que le rapport entre le nombre d'ions H+ et le nombre de moles de produit de formule (IV), produit obtenu suite à la réaction des réactifs (II) et (III), varie entre 0,9 et 1,5, de préférence entre 1 et 1,1.

Selon un mode préféré, l'acide est ajouté progressivement dans le milieu réactionnel.

On obtient une solution homogène parfaitement claire comprenant le réactif de formule (I).

Ce réactif apportant un groupe protecteur de type R-Z-CO-susceptible d'tre utilisé pour bloquer des groupes fonctionnels, de préférence les groupes amino peut donc tre mis en oeuvre sous la forme de la solution précédemment obtenue. II est également possible de le mettre en oeuvre sous forme solide obtenue après élimination du solvant réactionnel par évaporation.

Ledit réactif est utilisé avantageusement pour protéger les groupes amino ou amino substitués présents dans n'importe quel type de molécule.

Il convient notamment pour protéger les groupes fonctionnels présents dans les amines primaires et secondaires.

A titre illustratif, on peut mentionner les amines primaires et secondaires qui peuvent tre représentés par la formule suivante : dans ladite formule (la) : - Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut tre un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités, - Ra et Rb peuvent tre liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, ou aromatique, monocyclique ou polycyclique - au plus l'un des groupes Ra et Rb représente un atome d'hydrogène.

Dans la formule (la), les différents symboles peuvent prendre plus particulièrement la signification donnée ci-après.

Ainsi, Ra et Rb peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.

Plus précisément, Ra et Rb représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié, de préférence en Ci à C12, et encore plus préférentiellement en CI à C4.

L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent tre conjuguées ou non.

La chaîne hydrocarbonée peut tre éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène, soufre, azote ou phosphore) ou par un

groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment-CO-.

La chaîne hydrocarbonée peut tre éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, carboxylique, ester, amino ou alkyl et/ou arylphosphine) dans la mesure où ils n'interfèrent pas.

Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut tre éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le groupe aliphatique acyclique peut tre relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxyle, sulfonyl etc...

Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gnent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy en Ci à C4.

Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes arylkyle de préférence en C7 à C12, notamment benzyle ou phényléthyle.

Dans la formule générale (la), les groupes Ra et Rb peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, généralement en C3 à C8, de préférence à 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant tre substitué. Comme exemples préférés de ce type de groupes, on peut citer les groupes cyclohexyle éventuellement substitués par des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Les groupes Ra et Rb peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale (Fi) : dans laquelle :

- q représente un nombre entier de 0 à 5, - Q représente un groupe choisi parmi un groupe alkyle linéaire ou ramifié, en Ci à C6, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié, en Ci à C6, un groupe alkylthio linéaire ou ramifié en Ci à C6, un groupe-N02, un groupe-CN, un atome d'halogène, un groupe CF3.

Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho-condensés, ortho-et péricondensés. On peut citer plus particulièrement un groupe naphtyl ; ledit cycle pouvant tre substitué.

Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné polycyclique constitué par au moins 2 carbocycles saturés et/ou insaturés ou par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péricondensés.

Généralement, les cycles sont en C3 à C8, de préférence en C6. Comme exemples plus particuliers, on peut citer le groupe bornyle ou le groupe tétrahydronaphtalène.

Comme exemples plus spécifiques d'amines répondant à la formule (la), on peut mentionner l'aniline, la N-méthylaniline, la diphénylamine, la benzylamine, la dibenzylamine.

Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle pouvant également tre substitués.

Ra et Rb peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho-et péri-condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement tre substitués.

A titre d'exemples de groupements Ra et Rb de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, furazanyle, isothiazolyle, pyridyl, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle, phosphino et les groupes quinolyle, naphtyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle.

Ra et Rb peuvent tre liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé,

insaturé, ou aromatique, monocyclique ou polycyclique tel que précédemment défini. II peut comprendre deux ou trois cycles ortho-condensés ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. Ra et Rb forment préférentiellement un cycle de type pyrimidine ou purine.

Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'tre portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier. Il est possible qu'il y ait par exemple, un groupe alkyle ou alkoxy de Ci à C4, un groupe amino ou un groupe oxy (=O).

Le réactif de l'invention peut servir pour protéger les groupes amino présents dans les acides aminés. On peut citer comme exemples d'acides aminés, la glycine, la cystéine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'histidine.

Le réactif de l'invention convient tout particulièrement pour protéger les atomes d'azote peu nucléophiles (désactivés). Ainsi, il est très intéressant de le mettre en oeuvre lors de la synthèse des monomères d'acides nucléiques pour protéger les groupes amino qui sont présents dans les bases naturelles telles que celles dérivées de la pyrimidine (C4N2H4), thymine (C5N202H6), cytosine (C4N30H5) et celles dérivés de la purine (C5N4H4), adénine (C5N5H5), guanine (C5N5OH5).

A cet effet, on peut se référer à ce qui est décrit dans l'état de la technique, notamment au Journal of Organic Chemistry 59,19, (1994), p. 5767-5773.

Selon un mode de réalisation pratique, on peut faire réagir le composé comprenant le groupe amino ou amino substitué à protéger avec le réactif de l'invention, dans un solvant approprié.

Le solvant est choisi de telle sorte qu'il solubilise tout ou partiellement les réactifs et le produit obtenu.

Le rapport molaire entre le réactif et le composé comprenant le groupe à protéger peut varier largement, par exemple entre 1 et 10, de préférence entre 1 et 3.

A titres d'exemples de tels solvants, on peut citer les nitriles comme l'acétonitrile, le benzonitrile ; les amides comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide ; les hydrocarbures halogénés aliphatiques ou aromatiques, et l'on peut mentionner les hydrocarbures partiellement chlorés tels que le dichlorométhane, le dichloroéthane, les hydrocarures halogénés aromatiques comme le monochlorobenzène.

La température de la réaction se situe avantageusement entre 0 et 100°C, de préférence entre 20 et 60°C.

II est à noter qu'une température choisie plus élevée permet de diminuer le temps de réaction.

On récupère le produit obtenu comprenant le groupe protégé d'une manière classique. On précisera par exemple que dans le cas de la mise en oeuvre du solvant diméthylformamide, en fin de réaction, on ajoute de l'eau et le produit formé précipite de sorte qu'il peut tre séparé, par exemple par filtration.

Si nécessaire, on peut effectuer la déprotection du groupe, par exemple par un traitement à l'aide d'un acide fort.

Par acide fort, on désigne dans la présente invention, un acide présentant un pKa dans l'eau inférieur à-1,0.

Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant.

Comme exemples préférés d'acides forts, on peut citer notamment, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide trifluoroacétique, l'acide méthane sulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique.

On fait appel de préférence à une solution concentrée d'acide. On met en oeuvre plus particulièrement les solutions commerciales notamment l'acide chlorhydrique (37 %), l'acide sulfurique (95-98 %), l'acide trifluoroacétique, l'acide méthanesulfonique et l'acide trifluorométhanesulfonique (100 %).

La quantité d'acide exprimée par le rapport du nombre d'équivalents de protons au nombre de moles de substrat à déprotéger peut varier entre environ 2 et 10, de préférence entre environ 2 et 5.

La température de la réaction de déprotection se situe avantageusement entre la température ambiante et 60°C.

On peut éventuellement effectuer une déprotection sous pression d'hydrogène, par exemple entre 1 et 20 Bar, en présence d'un métal noble de préférence déposé sur un support. On peut citer notamment le palladium déposé sur noir de carbone, à raison par exemple entre 3 et 5 % en poids.

La température de la réaction de déprotection se situe dans la mme gamme de température précisée ci-dessus.

On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention. Ils sont donnés à titre illustratif et sans caractère limitatif.

Exemple 1 Préparation du triflate de N- (benzyloxycarbonyl)-N'-méthylimidazolium.

Dans un réacteur à double enveloppe de 1 litre équipé d'une agitation centrale mécanique et maintenu sous atmosphère inerte d'azote, on charge 20 g de chloroformiate de benzyle dans 265 g de dichlorométhane.

On additionne 9,5 g de N-méthylimidazole à température ambiante (20°C), sous agitation et sous atmosphère inerte (azote).

II se forme alors une suspension blanche dans le solvant.

Ensuite, on ajoute 17,5 g d'acide triflique (100 %) à cette suspension.

A la fin de l'addition, la suspension a disparu pour laisser place à une solution homogène et claire.

Le solvant est évaporé sous pression réduite de 12 mm de mercure.

On obtient 41,7 g d'un solide blanc ce qui correspond à un rendement de 100%.

II peut tre utilisé tel quel sans autre purification.

Les caractéristiques du réactif obtenu sont les suivantes : - Point de fusion : 77-80°C.

-RMN 1H/CDCI3 (ppm) : H (aromatique) : 7.4-7. 5 ; H (CH2) 5. 53, H (jm ; dazole) 7. 76, 7.50 ; 9. 52 ; (méthyle) 4.05.

Exemple 2 Protection de l'éthyl-(adénin-9-yl) acétate.

A une solution de 10 g d'éthyl-(adénin-9-yl) acétate dans 82 g de diméthylformamide anhydre sous atmosphère inerte et à température ambiante (20°C), on additionne en une seule fois, 41,5 g du réactif préparé dans l'exemple 1.

On laisse le milieu sous agitation pendant 6 jours.

Ensuite, on additionne 300 g d'eau dans le milieu réactionnel provoquant la précipitation d'un solide jaune pâle.

Ce solide est récupéré par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite de 12 mm de mercure.

Ainsi, on obtient 12 g d'éthyl- (N6- (benzyloxycarbonyl) adénine-9-yl) acétate avec une pureté déterminée par chromatographie liquide haute performance supérieure à 98 % (point de fusion : 140-145°C).