REACTIFS. PRODUITS INTERMEDIAIRES ET LEUR PROCEDE D'OBTENTION.

La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un thiol aromatique porteur d'un groupe amino a partir d'un compose aromatique hydroxyle porteur d'un groupe amino. Plus précisément, I'invention concerne la préparation de 5-amino-2-chloro-4-fluoro-thiophénol.

L'invention vise 6galement les réactifs de départ, les produits intermédiaires de type S-arylthiocarbamate aromatique et leur procédé d'obtention.

L'invention a trait egalement aux dérivés de thiols aromatiques tels que les thioethers.

Dans I'expose qui suit de la présente invention, on entend"par thiol aromatique porteur d'un groupe amino", un compose aromatique dont deux atomes d'hydrogène directement lie au noyau aromatique sont remplaces, I'un par un groupe SH et I'autre par un groupe NH2 ou NHR, R étant défini ultérieurement.

Par"compose aromatique", on entend la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par Jerry MARCH, Advanced Organic Chemistry, 4eme edition, John Wiley and Sons, 1992, pp. 40 et suivantes.

D'une manière simplifiée, on désignera par I'expression"aryle"tous les compos6s aromatiques que ce soient des composes aromatiques carbocycliques ou des composes aromatiques hétérocycliques.

Le 5-amino-2-chloro-4-fluoro-thiophénol est un intermédiaire pour la fabrication d'un herbicide de type thiadiazabicyclononate qui peut être représente par la formule suivante: II existe dans la littérature de nombreuses voies d'accès aux thioph6nols.

L'une consiste à effectuer la pyrolyse d'un di-O-arylthiocarbonate en O-aryl S-arylthiocarbonate [A. Schönberg et al, Ann., 483, p. 107 (1930)]. Le rendement obtenu est faible (environ 30 %) et la conversion du phénol en thiophnol n'a lieu qu'avec un rendement maximum de 50 %.

Melvin S. Newman et al ont travaille sur la conversion des phénols en thiophénols par l'intermédiaire d'un dialkylthiocarbamate [. J. Org. Chem., 31, p. 3980 (1966)] selon le schéma réactionnel suivant: Le composé phénolique est mis à réagir avec un chlorure de dialkylthiocarbamoyle conduisant à un 0-arylthiocarbamate qui se réarrange selon la transposition de Newman-Kwart en S-arylthiocarbamate qui permet l'obtention du thiol correspondant après hydrolyse basique.

L'inconvénient dont souffre la m6thode décrite est qu'elle ne peut pas s'appliquer sur un compose phénolique porteur d'un groupe amino car la transposition de Newman-Kwart n'a pas lieu et les seuls exemples donnes dans la publication concernent une fonction amine protégée sous forme d'acétamide ou substituée par des groupes alkyle.

II a maintenant été trouvé que l'on pouvait effectuer la transposition d'un compose de type 0-arylthiocarbamate porteur d'au moins un groupe amino en compose de type S-arylthiocarbamate dans la mesure ou le substrat de d6part comprend un noyau aromatique porteur d'au moins un groupe electro-attracteur.

Ainsi, I'un des objets de la présente invention, est un procédé de transposition d'un compose de type 0-arylthiocarbamate porteur d'au moins un groupe amino en compose de type S-arylthiocarbamate porteur d'au moins un groupe amino caractérisé par le fait qu'il consiste à chauffer un composé de type 0-arylthiocarbamate porteur d'au moins un groupe amino et d'un groupe électro- attracteur.

Un autre objet de l'invention est le procédé de préparation d'un thiol aromatique porteur d'au moins un groupe amino à partir d'un composé aromatique hydroxyle porteur d'au moins un groupe amino caractérisé par le fait qu'il consiste à mettre en oeuvre un compose de type S-arylthiocarbamate porteur d'au moins un groupe amino et d'au moins un groupe electro-attracteur.

Plus précisément, le procédé consiste à effectuer la transposition d'un groupe 0-arylthiocarbamate en groupe S-arylthiocarbamate par chauffage d'un compose de type O-arylthiocarbamate porteur d'au moins un groupe amino et un groupe electro-attracteur, puis à hydrolyser le compose de type S-

arylthiocarbamate porteur d'au moins un groupe amino et d'au moins un groupe electro-attracteur.

Un autre objet de I'invention r6side 6galement dans un proc6d6 de préparation d'un thio6ther aromatique porteur d'au moins un groupe amino à partir d'un compose de type S-arylthiocarbamate.

D'autres objets de I'invention précises ultérieurement visent les produits intermédiaires et les réactifs de départ.

Conformément au proc6d6 de l'invention, il a 6t6 trouvb qu'un composé de type 0-arylthiocarbamate porteur d'une fonction amine libre ne pouvait être réarrangé en composé de type S-arylthiocarbamate que dans la mesure ou il y avait présence d'au moins un groupe electro-attracteur sur le cycle aromatique.

On entend par"groupe electro-attracteur", un groupe tel que défini par H. C.

BROWN dans l'ouvrage de Jerry MARCH-Advanced Organic Chemistry, 46me edition, John Wiley and Sons, 1992, chapitre 9, pp. 273-292.

Le groupe électro-attracteur peut être sur n'importe quelle position du cycle aromatique mais il est de préférence, en position 2 et/ou 4 par rapport au groupe amino.

Les composes de d6part préférés comprennent au moins deux groupes electro-attracteurs en position 2 et 4 par rapport au groupe amino.

Plus précisément I'invention concerne un proc6d6 de transposition d'un compose de type 0-arylthiocarbamate en S-arylthiocarbamate caract6ris6 par le fait qu'il consiste à chauffer un compos6 de type 0-arylthiocarbamate porteur d'au moins un groupe amino et d'un groupe 6lectro-attracteur r6pondant à la formule générale (1): dans laquelle: -A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique, -R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné, représenteungroupeélectro-attracteur,-X1 représenteunatomed'hydrogèneouunsubstituantdenature-X2 quelconque,

-Z est un groupe comprenant un atome donneur de doublet, lié à l'atome de carbone porteur de I'atome de soufre, -n represente le nombre de substituants X2 sur le cycle.

Comme précisé ci-dessus, le compose de l'invention porte au moins un groupe amino sur le cycle aromatique. II s'agit d'une fonction amine libre ou bien substituée, I'un des atomes d'hydrogène étant remplace par un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone, tels que des radicaux alkyle, cycloalkyle, aryle aralkyle ou hétérocyclique.

Plus particulièrement, le symbole R représente un groupe alkyle ayant 1 à 10 atomes de carbone et de préférence 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cyloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle; un groupe aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe phényle; un groupe aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe benzyle.

L'invention s'applique notamment aux composes aromatiques r6pondant à la formule (I) dans laquelle A est le reste d'un compos6 cyclique, ayant de préférence, au moins 4 atomes dans le cycle, éventuellement substitué, et représentant au moins l'un des cycles suivants: . un carbocycle aromatique, monocyclique ou polycyclique, . un hétérocycle aromatique, monocyclique ou polycyclique comportant au moins un des hétéroatomes O, N et S, On précisera, sans pour autant limiter la portée de l'invention, que le reste A éventuellement substitu6 représente, le reste: 1 0-d'un compos6 carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique.

Par"compose carbocyclique polycyclique", on entend: . un compose constitue par au moins 2 carbocycles aromatiques et formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et pericondenses, . un composé constitue par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et pericondenses.

2°-d'un composé hétérocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique.

Par"compose hétérocyclique polycyclique", on définit: . un compose constitue par au moins 2 hétérocycles contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle dont au moins l'un des deux cycles est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péricondensés,

. un composé constitué par au moins un cycle hydrocarboné et au moins un hétérocycle dont au moins l'un des cycles est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péricondensés.

3° - d'un composé constitué par un enchaînement de cycles, tels que définis aux paragraphes 1 et/ou 2 lies entre eux: . par un lien valentiel, . par un groupe alkylène ou alkylidene ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthylène ou isopropylidene, . par I'un des groupes suivants: -O-,-CO-,-COO-,-OCOO-<BR> <BR> -S-,-SO-,-S02-, dans ces formules, R0 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou phényle.

Comme exemples de cycles sous 1° à 3°, on peut citer: lebenzène,toluène,xylène,naphtalène,anthracène,1°- 2° - le furane, pyrrole, thiophene. isoxazole, furazanne, isothiazole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, quinoleine, naphtyridine, benzofurane, indole, 3°-le biphenyle, 1,1'-m6thylnebiphenyle, 1,1'-isopropylidenebiphenyle, 1,1'- oxybiphényle,1,1'-iminobiphényle.

Plus particulièrement, le reste A éventuellement substitue représente, le reste: composémonocyclique,carbocyclique,aromatique,telquepar-d'un exemple, le benzène, le toluène, I'isobutylbenzène, I'anisole, le phénétole ou le veratrole, le gaiacol, le gu6tol, I'acide 4-phenoxypropionique, composépolycyclique,condensé,aromatique,telqueparexemple,l e-d'un naphtalene, le 2-methoxynaphtalene, composépolycyclique,noncondensé,carbocyclique,aromatique,t el-d'un que par exemple, le phénoxybenzène, composépolycyclique,condensé,carbocyclique,partiellement-d 'un aromatique, tel que par exemple, le tétrahydronaphtalène, le 1,2-méthylène dioxybenzene,

-d'un compose polycyclique, non condense, carbocyclique, partiellement aromatique, tel que par exemple, le cyclohexylbenzène, -d'un composé monocyclique, hétérocyclique, aromatique, tel que par exemple, la pyridine, le furane, le thiophène, -d'un composé polycyclique, condensé, aromatique, partiellement hétérocyclique, tel que, par exemple, la quinoléïne, I'indole ou le benzofurane, -d'un compose polycyclique, non condense, aromatique, partiellement hétérocyclique, tel que, par exemple, les phenylpyridines, les naphtylpyridines, -d'un composé polycyclique, condensé, partiellement aromatique, partiellement hétérocyclique, tel que par exemple, la tétrahydroquinoléïne, -d'un compose polycylique, non condense, partiellement aromatique, partiellement hétérocyclique, tel que par exemple, la cyclohexylpyridine.

Dans le procédé de I'invention, on met en oeuvre préférentiellement un compose de formule (I) dans laquelle A représente un noyau aromatique, de préférence un noyau benzénique.

Pour ce qui est de la définition du groupe Z, il s'agit d'un groupe comprenant un atome donneur de doublet, en position a par rapport au carbone portant I'atome de soufre.

Comme atome présentant un doublet disponible, on peut mentionner un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène.

Ainsi, Z symbolise le reste d'une amine eventuellement silylee, d'un éther ou d'un thioether.

Le groupe-O-CS-Z peut donc être en autres, un groupe : symboliséparlaformule-O-CS-N(R1)(R2);-thiocarbamate -thiocarbonate represente par la formule-O-CS-OR3; représentéparlaformule-O-CS-SR3.-dithiocarbonate II est a noter que pour la compréhension de I'invention, le compose de formule (I) est appel6 de manière générique compose 0-arylthiocarbamate mais il englobe egalement les composes de type thiocarbonate et dithiocarbonate et autre équivalent.

Dans les différentes formules, RI, R2, R3, identiques ou différents, représentent plus particulièrement un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4; un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de preference, un groupe cyclohexyle; un groupe de type Sif Z@3, avec les radicaux, identiques ou différents, qui représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone.

II est également possible que les deux groupes R1 et R2, peuvent former ensemble et avec I'atome d'azote un hétérocycle ayant 3 à 8 atomes, de préférence, 4 à 5 atomes et comprenant éventuellement un autre hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène ou d'azote.

Comme exemples plus spécifiques, R1 et R2, identiques ou differents représentent un groupe méthyle, isopropyle, cyclohexyle ou trimethylsilyle et R, et R2 peuvent former ensemble l'un des cycles suivants: Les composes préférés répondant à la formule (I) sont ceux dans lesquels Z représente un groupe amino dans lesquels les groupes RI, R2, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes, de préférence méthyle ou un groupe triméthylsilyle.

Comme mentionne précédemment le composé aromatique hydroxyle de formule (I) comprend également un groupe électro-attracteur X1 et éventuellement d'autres substituants X2 sur le cycle.

Le nombre de substituants pr6sents sur le cycle d6pend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturations sur le cycle.

Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portes par un cycle, est aisément déterminé par I'Homme du Métier.

Dans le présent texte, on entend par"plusieurs", généralement, moins de 5 substituants sur un noyau aromatique. Ainsi, n est avantageusement 6gal à 1 ou 2.

Le groupe electro-attracteur est plus particulièrement l'un des atomes ou groupes suivants: . un groupe acyle ayant de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence, acétyle . un groupe de formule: -R4-X -R4-CF3 -R4-COOR5 -R4-CHO -R4-SO-R5 -R4-S02-R5 -R4-S-CF3 -R4-N02 -R4-CN -R4-N=C (R5) 2

-R4-NH-CO-R5<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -R4-N+ (R5) 3 -R4-Si (R5) 3 dans lesdites formules, R4 repr6sente un lien valentiel ou un groupe hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifie, satur6 ou insatur6, ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que, par exemple, m6thyl6ne, éthylène, propylène, isopropylene, isopropylidene; les radicaux R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle lin6aire ou ramifié, satur6 ou insaturé ayant de 1 à 20 atomes de carbone; X symbolise un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor.

Le noyau aromatique peut porter d'autres substituants X2 de nature quelconque. II peut s'agir soit d'un groupe 6lectro-attracteur tel que X1, soit d'un groupe de type électro-donneur et notamment: . un groupe alkyle, lin6aire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de pr6f6rence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que m6thyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un groupe alcényle linéaire ou ramifie ayant de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinyle, allyle, . un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de pr6f6rence de 1 à 4 atomes de carbone tel que les radicaux m6thoxy, 6thoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, un groupe 2-oxy propionique, . un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de pr6f6rence un groupe cyclohexyle, . un groupe benzyle, . un groupe phényle, . un groupe de formule : -R4-N (R5) 2 -R4-CO-N (R5) 2 dans lesdites formules, R4 et R5 peuvent prendre les significations données précédemment.

Parmi les différents substituants précités, les compos6s de formule (I) mis en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention présentent deux groupes electro-attracteurs et plus particuli6rement deux atomes d'halogène.

Le procédé de l'invention convient tout à fait bien à la pr6paration de thioph6nols porteurs d'une fonction amine à partir d'un 0-ph6nylthiocarbamate.

Ils peuvent être représentés plus particulièrement par la formule (la):

dans laquelle R, X1, X2, Z et n ont la signification donnée précédemment.

Les composes encore plus préférés r6pondent à la formule générale (Ia1): dans laquelle Xi, X2, R, RI, R2 et n ont la signification donnée pr6c6demment.

Un autre objet de l'invention r6side dans les nouveaux composes obtenus à savoir des composes de type S-arylthiocarbamate et qui peuvent être symbolisés par la formule suivante (II): dans laquelle A, R, X1, X2, Z et n ont la signification donnée précédemment.

Les composes préférés répondent plus particulièrement à la formule (lla): dans laquelle R, X1, X2, Z et n ont la signification donnée précédemment.

A titre de produits nouveaux, on peut mentionner les composes répondant à la formule (IIa1) et notamment ceux dans lesquels X1 et X2 représentent un atome d'halogène:

dans laquelle X1, X2, R, RI, R2 et n ont la signification donnée précédemment.

L'invention vise également l'utilisation des composes de formule (II) pour la préparation de thiols aromatiques répondant à la formule (III): dans laquelle A, R, X1, X2 et n ont la signification donnée précédemment, qui consiste à effectuer I'hydrolyse d'un compos6 de type S-arylthiocarbamate r6pondant de préférence à la formule (II) et plus préférentiellement à la formule (lla) et (lla1).

Le procédé de l'invention permet d'accéder aisément aux composes répondant à la formule (Illa): dans laquelle R, X1, X2 et n ont la signification donnée précédemment.

L'invention vise également l'utilisation des composes de formule (II) pour la préparation de thioéthers aromatiques répondant à la formule (VI): dans laquelle A, R, X1, X2 et n ont la signification donnée précédemment et R8 représente représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 24 atomes de carbone, qui peut être un radical aliphatique acyclique sature ou insature, linéaire ou ramifie; un radical cycloaliphatique sature, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un radical aliphatique sature ou insaturé, linéaire ou ramifie, porteur d'un substituant cyclique, Dans le présent texte, on désigne, de manière simplifiée, par"groupes thioether", les groupes du type-S-Rg dans lesquels R8 a la signification donnée

précédemment. R8 représente donc aussi bien un radical aliphatique acyclique ou cycloaliphatique, sature, insaturé ou aromatique qu'un radical aliphatique sature ou insaturé porteur d'un substituant cyclique.

Le thio6ther aromatique susceptible d'etre obtenu selon le procédé de l'invention répond à la formule (VI) dans laquelle R8 repr6sente un radical aliphatique acyclique, sature ou insature, linéaire ou ramifié.

Plus préférentiellement, R8 représente un radical alkyle lin6aire ou ramifie ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone: la chaîne hydrocarbonée pouvant être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, I'oxygène), par un groupe fonctionnel (par exemple -CO-) et/ou porteuse d'un substituant (par exemple, un halogène, une fonction ester, de préférence méthylique ou éthylique).

Le radical aliphatique acyclique, sature ou insaturé, linéaire ou ramifi6 peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend de préférence, un cycle carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique, de préférence cycloaliphatique ou aromatique notamment cycloaliphatique comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzénique.

Le radical aliphatique acyclique peut être relie au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel et des exemples sont donnes ci- dessus.

Le cycle peut être éventuellement substitu6 et à titre d'exemples de substituants cycliques, on peut envisager, entre autres, les substituants tels que groupes alkyle, alkoxy, atome d'halogène, groupe trifluoromthyle etc..

R8 peut représenter également un radical carbocyclique sature ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, 6 atomes de carbone dans le cycle; ledit cycle pouvant être substitue.

R8 peut représenter également un radical carbocyclique aromatique, de préférence monocyclique ayant généralement au moins 4 atomes de carbone, de préférence, 6 atomes de carbone dans le cycle; ledit cycle pouvant être substitué fi Le procédé de l'invention s'applique tout particulièrement aux thioéthers aromatiques de formule (VI) dans laquelle R8 représente un radical alkyle linéaire ou ramifie ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle.

Comme exemples de radicaux R8 préférés selon l'invention, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle ou phényle.

Le procédé de pr6paration dudit thiother consiste à effectuer I'hydrolyse d'un composé de type S-arylthiocarbamate répondant de préférence à la formule (II) et plus préférentiellement a la formule (lla) et (IIa1) et la S- alkylation ou la S-arylation à I'aide d'un agent d'alkylation ou d'arylation.

Le terme"agent d'alkylation"est générique et désigne le remplacement de I'atome d'hydrogène par tout groupe hydrocarboné, en particulier groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle etc...

Le proc6d6 de l'invention permet d'accéder aisément aux compos6s r6pondant à la formule (Via) : dans laquelle R, Rg, Xi, X2 et n ont la signification donnée précédemment.

Conformément au procédé de l'invention, on effectue le réarrangement thermique du 0-arylthiocarbamate en S-arylthiocarbamate.

La transformation est obtenue, par chauffage du mélange réactionnel à une température variant par exemple entre 140°C et 400°C et, de préférence, de 150°C et 300°C.

On peut effectuer le chauffage du mélange réactionnel en fusion ou bien dans un solvant organique ayant un haut point d'ébullition supérieur à la température choisie. Comme exemples de solvants plus particuliers, on peut mentionner les solvants suivants : glyc6rol, oxyde de biph6nyle, mélange eutectique d'oxyde de biphényle et de biphényle référencé sous les appellations commerciales de Dowtherm) ou Gilotherm).

Le chauffage est effectu6 d'une manière classique, par exemple par induction ou par l'interm6diaire de caloporteurs, bains de sels fondus notamment chlorure de calcium ou solvants organiques ayant un haut point d'ébullition et notamment ceux précites.

En fin de réaction, on soumet le produit obtenu à une opération d'hydrolyse afin de libérer la fonction SH.

Une première variante du procédé de l'invention consiste à effectuer une hydrolyse acide.

A cet effet, on peut faire appel à un acide protonique d'origine minérale, de préférence I'acide chlorhydrique, I'acide sulfurique I'acide phosphorique ou à un acide organique tel que par exemple, I'acide trifluromethanesulfonique ou I'acide méthanesulfonique. On choisit préférentiellement I'acide sulfurique.

La concentration de I'acide est indifférente. On fait appel de préférence, à une solution d'acide diluée de 1 à 2 N.

La quantit6 d'acide mise en oeuvre exprimée par le rapport entre le nombre d'ions H+ et le nombre de moles de S-arylthiocarbamate est choisie de préférence entre 0,1 et 2.

La quantité d'acide utilisée est de préférence catalytique et l'on en met plus préférentiellement entre 0,1 et 0,25.

On conduit la r6action d'hydrolyse à une température qui est non critique et qui peut varier de le température ambiante (généralement 15°C et 25°C) à la température de reflux du m6lange réactionnel.

En fin de r6action, on obtient le produit d6sir6 répondant préférentiellement à la formule (III) soit par décantation ou par extraction à I'aide d'un solvant organique présentant un caractère lipophile. On peut citer notamment les hydrocarbures aromatiques halogénés ou non, par exemple le toluène et les hydrocarbures aliphatiques halogénés ou non, de préférence, le dichlorométhane, les éthers-oxydes aliphatiques ou aromatiques, comme par exemple l'oxyde d'éthyle ou l'oxyde d'isopropyle.

Selon une autre variante du procédé de l'invention, on conduit la réaction d'hydrolyse en milieu basique.

Pour ce faire, on fait appel à une base forte, de préférence, une base minérale telle qu'un carbonate de m6tal alcalin et alcalino-terreux, un hydroxyde de métal alcalin ou une base organique, de préférence, le m6thylate de sodium.

On peut citer plus particulièrement la soude, la potasse et le carbonate de sodium ou de potassium.

La base est mise en oeuvre g6n6ralement sous la forme d'une solution dont la concentration peut varier largement entre 1 et 12 N.

La quantit6 de base mise en oeuvre exprim6e par le rapport entre le nombre d'ions OH-et le nombre de moles de S-arylthiocarbamate est choisie de préférence entre 1 et 2. La quantité de base est pr6f6rentiellement supérieure à la stoechiométrie de la réaction.

II est également possible de conduire I'hydrolyse basique, en présence d'un alcool, de préférence, le m6thanol mis en jeu en quantit6 telle que le mélange réactionnel puisse être aisément agite.

La fonction thiol étant salifiée, il peut être souhaitable de la lib6rer en effectuant une neutralisation à I'aide d'un acide fort tel que précite. On met en oeuvre la quantit6 d'acide correspondant à la stoechiom6trie.

On sépare alors le produit obtenu comme précédemment d6crit par exemple par extraction ou décantation.

Le produit obtenu pr6sente une bonne pureté ce qui induit qu'il n'est pas nécessaire de faire des purifications ultérieurs. Si besoin, on peut faire une purification, par exemple, par recristallisation dans un solvant comme un alcool et plus particulièrement 1'6thiol.

Conform6ment à une autre variante du procédé de l'invention, on peut effectuer la préparation d'un thiother aromatique à partir du compos6 de type S-arylthiocarbamate.

Plus précisément, on effectue une hydrolyse basique du compos6 de type S-arylthiocarbamate comme précédemment d6crit puis la thioalkylation à I'aide d'un agent d'alkylation classique.

Comme agents d'alkylation convenant particulièrement bien, on peut citer notamment les agents d'alkylation de type halog6nure, carbonate ou sulfate.

Ainsi, lesdits agents répondent respectivement aux formules suivantes : <BR> <BR> <BR> R8-X (Vlla) R8-O-S02-O-R8 (Vllb) R8-O-CO-O-R8 (Vllc) dans lesdites formules, R8 a la signification donnée précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

Parmi les agents d'alkylation de type halogénure, ceux qui sont préférés répondent à la formule (Vlla) dans laquelle X repr6sente un atome de fluor, de chlore ou de brome et R8 repr6sente un radical alkyle linéaire ou ramifie ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle.

On met en oeuvre préférentiellement ceux répondant à la formule alla) dans laquelle X représente un atome de chlore et R8 repr6sente un radical alkyle linéaire ou ramifi6 ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Parmi les halogénures, le chlorure de m6thyle, le chloro6thane, le bromure de méthyle sont préférés.

En raison de leur plus faible coût, on préfère utiliser le chlorure de méthyle et le chloro6thane.

Dans le cas des agents d'alkylation de type sulfate ou carbonate, on préfère mettre en oeuvre ceux r6pondant aux formules (Vllb) et (Vllc) dans lesquelles R8 représente un radical alkyle linéaire ou ramifie ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical ph6nyle.

Parmi les agents d'alkylation précités, le dim6thylsulfate et le dimethylcarbonate sont préférés.

La quantité d'agent d'alkylation exprimée par rapport à la quanti6 de S- arylthiocarbamate est de préférence, égale à la stoechiométrie jusqu'à un excès pouvant atteindre 200 %.

La réaction d'hydrolyse étant conduite en pr6sence d'eau, il y a donc de l'eau dans le milieu réactionnel. II est possible de mettre en oeuvre un solvant organique qui soit miscible ou non à I'eau. Le solvant peut être choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques, halogénés ou non. Comme exemples de solvants, on peut citer notamment, le dichloro6thane, le toluène et les xylènes.

La r6action de S-alkylation est conduite en mettant en pr6sence d'une manière quelconque le S-arylthiocarbamate et I'agent d'alkylation.

Avant I'ajout de I'agent d'alkylation, g6n6ralement, on ajoute un agent basique, de préférence la soude ou la potasse en une quantité allant de la quantité stoechiométrique en S-arylthiocarbamate en un excès pouvant atteindre par exemple, 100 %.

La température à laquelle est conduite la réaction varie avantageusement entre 20 et 150°C, de préférence, entre 40 et 100°C.

En fin de réaction, on récupère le thioéther répondant préférentiellement aux formules (VI) et (Via) selon les techniques classiques de séparation, par exemple une filtration.

Dans le procédé de l'invention, on part d'un composé de formule (I) et plus préférentiellement de formule (la).

Ces composes sont des produits nouveaux.

Un mode d'obtention consiste à faire réagir un compose aromatique hydroxyle porteur d'au moins un groupe amino ou nitro répondant préférentiellement à la formule (IV) et un réactif soufre répondant préférentiellement à la formule (V), éventuellement en pr6sence d'une base.

Le substrat aromatique de d6part répond plus particulièrement à la formule (IV): dans ladite formule, -A, X1, X2 et n ont la signification donnée précédemment, -W symbolise H2, 02 ou HR; R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné.

Pour ce qui est du le r6actif soufre, il répond plus particulièrement à la formule(V): dans laquelle: -Y est un groupe partant en présence d'un nucléophile, -Z est un groupe comprenant un atome donneur de doublet en position a par rapport au carbone portant I'atome de soufre.

Une première variante du proc6d6 de l'invention consiste à faire réagir un composé de formule (IV) porteur d'un groupe amino ce qui signifie que W comprend au moins un atome d'hydrogène avec le réactif soufré de formule (V) dans le but de former un compose de type 0-arylthiocarbamate de formule (I).

Une autre variante de l'invention consiste à obtenir un compose de type 0-arylthiocarbamate de formule (I) en faisant dans un premier temps un compose de type O-arylthiocarbonate porteur d'un groupe nitr6 puis à réduire le groupe nitr6 en groupe amino. Ainsi, on fait r6agir avec le réactif soufré (V), un compose de formule (IV) porteur d'un groupe nitro c'est-à-dire W représente deux atomes d'oxygène puis on soumet le produit obtenu à une op6ration de réduction.

Parmi les composes de formule (IV), on met en oeuvre plus particulièrement ceux répondant à la formule suivante: dans ladite formule, <BR> <BR> -X1, X2 et n ont la signification donnée précédemment,<BR> <BR> <BR> -W symbolise H2, HR ou 02 ; R representant un atome d'hydrogene ou un groupe hydrocarbone tel que défini.

En ce qui concerne le réactif soufre qui repond préférentiellement à la formule (V) le groupe partant Y peut être défini comme une base faible.

Par"base faible", on entend une base dont le pka de I'acide conjugue est inférieur à 6,5, de preference, inf6rieur à 5.

Comme groupe partant Y, on peut citer les atomes d'halogène (chlore, brome, iode), le groupe ester sulfonique-OS02R6 dans lequel R6 repr6sente un groupe hydrocarbone ayant de 1 à 20 atomes de carbone et plus particulièrement:

un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone et plus préférentiellement un groupe méthyle ou 6thyle, éventuellement porteur d'un atome d'halogène, d'un groupe CF3 ou d'un groupe ammonium N (R7) 4, R7, identiques ou différents, représentant un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe cyclohexyle, un groupe aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe phényle éventuellement porteur d'un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, d'un atome d'halogène, d'un groupe CF3 ou d'un groupe N02, un groupe CX3 dans lequel X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe CF2-CF3.

Les groupes ester sulfonique pr6f6r6s sont : <BR> <BR> <BR> -les tosylates (p-tolunesulfonates)-OS02-C6H4-CH3<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -les brosylates (p-bromobenznesulfonates)-OS02-CgH4-Br<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> les nosylates (p-nitrobenzènesulfonates)-OSO2-C6H4-NO2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -les mesylates (methanesulfonates)-OS02-CH3<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> les bétylates (ammonioalcanesulfonates)-OSO2-(CH2) nNMe3+ avec n compris entre 0 et 6, triflates(trifluorométhanesulfonates)-OSO2-CF3-les -les nonaflates (nonafluorobutanesulfonates)-OS02-C4Fg -les tresylates (2,2,2-trifluroethanesulfonates).-OS02-CH2-CF3 Comme groupe partant prefere, on choisit un atome d'halogène.

II va sans dire que la nature du groupe partant n'est pas fondamentale selon I'invention des lors que celui-ci peut etre déplace par action d'un anion Art-, Ar symbolisant le ph6nolate ou autre compos6 salifie de formule (IV).

Pour ce qui est de la définition du groupe Z, il s'agit d'un groupe comprenant un atome donneur de doublet, en position a par rapport au carbone portant I'atome de soufre.

Comme atome présentant un doublet disponible, on peut mentionner un atome d'azote, de soufre ou d'oxygene.

Ainsi, Z symbolise le reste d'une amine éventuellement silylee, d'un éther <BR> <BR> <BR> ou d'un thioether.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> Le groupe-O-CS-Z peut donc être en autres, un groupe : symboliséparlaformule-O-CS-N(R1)(R2);-thiocarbamate

-thiocarbonaterepr6sent6parlaformule-0-CS-OR3; représentéparlaformule-O-CS-SR3.-dithiocarbonate Dans les différentes formules, RI, R2, R3, identiques ou différents, représentent plus particulièrement un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4; un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe cyclohexyle; un groupe de type Si (@R)3, avec les radicaux'% identiques ou différents, qui représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone.

II est également possible que les deux groupes RI et R2, forment ensemble et avec I'atome d'azote un h6t6rocycle ayant 3 à 8 atomes, de préférence, 4 à 5 atomes et comprenant éventuellement un autre hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène ou d'azote.

Z représente préférentiellement un groupe amino dans lesquels les groupes R1, Pi7, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes, de préférence m6thyle ou un groupe trimethylsilyle.

Le réactif soufre mis en oeuvre préférentiellement repond à la formule (Va): dans ladite formule: -Y représente un groupe partant, de préférence, un atome d'halogène, etR2,identiquesoudifférents,représententungroupealkyleayan tde-R1 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4; un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe cyclohexyle; un groupe de type Si avec les radicaux *, identiques ou différents, qui repr6sentent un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone.

Conformément au proc6d6 de I'invention, on fait réagir le composé aromatique hydroxyle repondant préférentiellement à la formule (IV) et le réactif soufre repondant préférentiellement a la formule (V).

La quantité de réactif soufre mise en oeuvre exprimée par le rapport molaire réactif soufre/compose aromatique hydroxyle peut varier entre 1 et 1,2, et se situe de préférence aux environs de 1.

Le composé aromatique hydroxyl6 mis à réagir peut etre sous forme salifiee.

On peut faire appel à une forme salifi6e d'un compos6 aromatique hydroxyle préparés extemporan6ment mais il est également possible de le préparer in situ en le faisant r6agir avec une base.

Intervint donc, dans le proc6d6 de l'invention, une base qui peut être minérale ou organique.

La base utilisée dans cette étape permet la formation, à partir du phénol ou autre compose aromatique hydroxyl6 de formule (IV) ou (IVa), I'anion correspondant ArO'dans le milieu réactionnel. Ainsi, la base doit être suffisamment forte pour arracher le proton de I'hydroxyle de ArOH.

La base a g6n6ralement un pKa sup6rieur à 9,0.

Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant.

Pour le choix d'une base ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS, 66 édition, p. D-161 ET D-162.

Des bases appropriées sont notamment les carbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux et les hydroxydes de m6taux alcalins de préférence I'hydroxyde de sodium ou de potassium.

II est 6galement possible de faire appel à un hydroxyde d'ammonium quaternaire.

Comme exemples d'hydroxyde d'ammonium quaternaire, on met en oeuvre préférentiellement, les hydroxydes de tetralkylammonium ou de trialkylbenzyl- ammonium dont les radicaux alkyle identiques ou différents représentent une chaine alkyle lin6aire ou ramifi6e ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone.

On choisit préférentiellement I'hydroxyde de tetramethylammonium, I'hydroxyde de t6tra6thylammonium ou I'hydroxyde de tetrabutylammonium.

II est également possible selon l'invention d'avoir recours à des hydroxydes de trialkylbenzylammonium et notamment à I'hydroxyde de trimethylbenzylammonium.

Pour des consid6rations économiques, on choisit parmi toutes les bases, préférentiellement I'hydroxyde de sodium ou de potassium.

La concentration de la solution basique de d6part n'est pas critique. La solution d'hydroxyde de métal alcalin mise en oeuvre a une concentration généralement comprise entre 10 et 50 % en poids.

La quantité de base introduite dans le milieu réactionnel tient compte de la quantité nécessaire pour salifier la fonction hydroxyle du compose aromatique.

Si ledit compos6 pr6sente des fonctions salifiables autres que le groupe hydroxyle, on introduit donc la quantité de base nécessaire pour salifier toutes les fonctions salifiables.

Généralement, la quantit6 de base exprimée par rapport au composé aromatique varie entre 100 et 120 % de la quantit6 stoechiometrique.

La base est introduite généralement avec les autres r6actifs.

La réaction peut être mise en oeuvre selon de nombreuses variantes. Ainsi, elle peut être conduite en masse en l'absence de tout solvant, en milieu aqueux, en milieu organique ou en milieu hydro-organique.

Lorsque la réaction est conduite en milieu aqueux, I'eau est généralement apportée par la base qui est introduite sous forme de solution aqueuse. La quantité d'eau est adaptée de telle sorte que le milieu réactionnel puisse être aisément agité.

II est également possible de conduire la réaction dans un solvant organique, de préférence, un solvant polaire aprotique. On peut citer, notamment les hydrocarbures halogénés tels que par exemple, le dichloromethane, le dichloroéthane, les chlorobenzènes; les alcools tels que notamment le m6thanol, I'isopropanol et l'6thyl6neglycol; les esters ou éthers de polyols tels que le diacétate de tetraethyleneglycol; les éthers aliphatiques, linéaires ou cycliques tels que l'oxyde d'isopropyle, I'oxyde de méthyle et de tert-butyle, le dimethylether de l'6thyl6neglycol (ou 1,2-diméthoxyéthane), le dim6thyl6ther du diéthylèneglycol (ou 1,5-diméthoxy 3-oxapentane); I'oxyde de phényle, le tétrahydrofuranne ou le dioxane; les nitriles comme l'acétonitrile.

II n'y a aucun inconvénient à effectuer la réaction en milieu hydro-organique en mettant donc en oeuvre de I'eau et un solvant organique, de préférence, polaire et notamment ceux précites.

La réaction est conduite de préférence en masse, en I'absence de tout solvant aqueux ou organique.

Pour des questions d'agitation, il peut y avoir avantage à mettre en oeuvre un solvant mais il est toujours souhaitable de minimiser sa quantité.

La quantité de solvant (qui inclut I'eau) est ajout6e de telle sorte que le milieu soit facilement agit6. Le compose aromatique hydroxyl6 repr6sente généralement de 5 à 40 % du poids de solvant. Ses valeurs sont données à titre indicatif et sont sans caractère limitatif.

Le procédé de l'invention est avantageusement conduit à une temp6rature comprise entre la température ambiante (généralement 15°C à 25°C) et la temp6rature de reflux du mélange réactionnel. On choisit la temperature réactionnelle préférentiellement entre 60°C et 90°C.

Les différents réactifs, base et solvant peuvent être mis en oeuvre dans un ordre quelconque.

En fin de réaction, on récupère un produit à savoir un 0-arylthiocarbamate qui peut être sépare du milieu selon les techniques classiques de s6paration. On peut le s6parer par filtration ou bien par extraction à I'aide d'un solvant approprié, par exemple le toluène ou le dichloromethane.

Le compose obtenu selon la nature du groupe azote qu'il porte, peut être soumis à une étape d'hydrogénation.

Celle-ci peut être conduite d'une manière classique par le fer, en pr6sence d'acide chlorhydrique ou par réduction catalytique à l'hydrogène en pr6sence de palladium déposé sur noir de carbone ou de nickel de Raney [cf. HOUBEN- WEYL Methoden der organischen chemie Band IV/lc p. 487 et 506 (1980)].

On obtient un compose de type 0-arylthiocarbamate répondant préférentiellement à la formule (I) qui est engage dans le proc6d6 de I'invention.

On donne ci-après des exemples de réalisation pratique de I'invention.

Les exemples sont donnes à titre illustratif, sans caractère limitatif.

EXEMPLES Synthèse du O-arylthiocarbamate Le 5-nitro-2-chloro-4-fluorophenol (15 mmol) est ajoute à une solution aqueuse de soude 1 N (15 mmol, 15 ml) à température ambiante et sous agitation.

Le chlorure de thiocarbamoyle (16,5 mmol, 2,038 g) est additionne, 5 min plus tard, en une fois.

Le mélange réactionnel est ensuite chauffe à 50°C pendant 10 heures.

Après refroidissement, le 0-arylthiocarbamate est filtre et seche sous pression r6duite de 15 mm de mercure.

Le carbamate obtenu est purifie alors par recristallisation dans I'ethanol.

On obtient 90 % d'un produit répondant à la formule suivante: Ses caractéristiques sont les suivantes (les mesures de RMN sont effectuées dans le solvant CDC13):

-point de fusion = 141 *C -RMN 1 H : 3,41 (3H, (3H, (1 Harom, d, J = 7); 7,92 (1 Hrom, d, J = 7).

-RMN 13C: 39,1; 43,8 ; 119, 9 (d, J = 25,2); 122,9 135,5 (d, J = 9,9); 146,1- 150,8-155,0; 185,2.

Reduction du groupe nitro en amino Le thiocarbamate (10 mmol) et le fer (poudre, 30 mmol, 1,675 g) sont places en suspension dans 100 ml d'une solution 6thanol/eau (1/1 en masse) puis I'acide acétique (11 mmol, 0,661 g, 0,63 ml) est additionné goutte à goutte.

Le m6lange r6actionnel est chauffé au reflux de l'méthanol pendant 2 h 30 puis dilu6 (100 ml d'éthanol) et filtré à chaud sur colite.

Après lavage de la phase aqueuse au dichlorométhane (2 x 50 ml), basification jusqu'à pH > 12 à I'aide d'une solution aqueuse de soude 5 N, extraction au dichlorométhane (4 x 50 ml), séchage sur sulfate de magn6sium et évaporation des solvants organiques, on recueille 2,48 g d'un solide jaune qui ne nécessite pas de purification.

On obtient 99 % d'un composé répondant à la formule : Ses caractéristiques sont les suivantes : -point de fusion = 154°C.

-RMN 1H : 3,35 (3H, s); 3,45 (3H, s); 6,57 (1Harom, d,J = 8,25); 7,06 =10,3).(1Harom,d,J <BR> <BR> -RMN 13C 38,9; 43,6; 112, 6-116, 4-116, 7-134,1 (d, J = 14,3); 146,5 (d, J = 36,6); 150,8; 186,6.

Transposition de Neumann-Kwart Le 0-arylthiocarbamate (0,5 mmol) et du diphényléther (5 g soit environ 10 ml/mmol de thiocarbamate) sont chauffes au reflux du diphényléther (259°C) pendant 1 heure 30.

Après refroidissement, le brut est dilu6 par 30 ml d'éther éthylique et le S- arylthiocarbamate est extrait par 4 x 30 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6 N.

Les phases aqueuses sont ensuite basifi6es jusqu'à pH > 12 par de la soude et extraites au dichlorom6thane (4 x 30 ml).

Après s6chage sur sulfate de magnésium et évaporation des phases dichlorom6thane, on isole le S-arylthiocarbamate sous forme d'un solide blanc qui ne nécessite pas de purification.

On obtient 91 % d'un produit r6pondant à la formule: Ses caractéristiques sont les suivantes : -point de fusion = 151*C.

-RMN 1H : 3,03 (3H, Slarge); 3, 11 (3H, slarge); 3,82 (NH, Slarge) ; 6.99 =5,8);7,13(1Harom,d,J=6,6).(1Harom,d,J <BR> <BR> -RMN 13c : 37,0; 117,0 (d, J = 22,54); 125,4 (d, J = 4,4); 128,0 (d, J = 9, 4) ; 133,8 (d, J = 13,1); 151,0 (d, J = 245); 165,4.

-RMN 19F 130, 7.

Hydrolyse des S-arvlthiocarbamates en thiophenols Le S-arylthiocarmabate (5 mmol) est place en solution dans 20 ml de méthanol puis une solution molaire de soude est additionnée (10 ml) et le mélange réactionnel est porte au reflux du méthanol pendant 12 heures.

Après refroidissement, la phase aqueuse est lavée par du dichlorométhane (2 x 30 ml) puis acidifiée jusqu'à pH 1 à I'aide d'acide chlorhydrique 6 N et extraite au dichlorom6thane (4 x 30 ml), après séchage sur sulfate de magn6sium et évaporation du solvant on récupère le thiophénol qui ne nécessite pas de purification.

On obtient 85 % d'un produit répondant à la formule :

Ses caractéristiques sont les suivantes : -point de fusion = 58°C -RMN: 3,08 (NH2, Slarge) ; 3, 77 (SH, s); 6,79 (1Haroms d, J = 3,2); 7,01 =2,2).(1Harom,d,J Svnthese d'un thioether à partir d'un S-arylthiocarbamate, Dans le réacteur, on charge 0,25 mol de S-arylthiocarbamate, 75 g d'eau et 75 g de méthanol.

On chauffe sous agitation à 70°C et on ajoute en 30 minutes 0,50 mol d'une solution aqueuse de soude à 40 % en poids.

On agite à 70°C pendant 3 heures de façon à hydrolyser le S-aryl- thiocarbamate avec un taux de transformation supérieur à 95%.

On refroidit le milieu réactionnel à 25°C et l'on additionne en dix minutes 0,25 mol d'une solution aqueuse de soude à 40 % en poids puis en 30 minutes, 0,27 mol de dimethylsulphate.

Pour terminer la méthylation (TT thiophénol > 99%), on chauffe le milieu réactionnel une heure à 70°C.

On refroidit le mélange réactionnel à 10°C et l'on recupere le thio6ther brut par filtration.

Le gateau est lav6 avec une solution de soude à 10 % puis avec de I'eau.

Le produit est recristallisé dans le méthanol.

On obtient 84 % du produit de formule suivante :