【발명의 명칭】

안전성 및 저장안정성이 향상된 생분해성 미립구의 제조방법 【기술분야】

관련출원（들）과의 상호인용

본 출원은 2017년 11월 30일자 한국특허출원 제 10-2017-0163105호 에 기초한 우선권의 이익을 주장하며， 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된모든내용은본명세서의 일부로서 포함된다.

본 발명은 생분해성 미립구의 제조방법에 관한 것으로， 보다 상세하게는, 잔류용매를 현저히 낮추어 안전성이 높고， 미립구의 형태 변형이 적으며, 저장 안정성이 향상된 생분해성 미립구를 제조하는 방법에 관한것이다.

【발명의 배경이 되는기술】

생분해성 고분자는 다양한 공지 기술에 의해 미립구（예컨대， 나노미터 내지 밀리미터 범위， 특히 1내지 500 특히 10내지 150 _의 평균 입도를 갖는 입자）의 형태로 제조할 수 있다. 생분해성 고분자 미립구는 그 자체로 안면 주름 개선용 파티클 필러로 사용될 수 있으며 생물학적으로 활성이거나 또는 제약학상 활성 약제를 봉입하여 약제 또는 기타활성약제의 지속적인 또는지연된 방출을제공하는목적으로유용하게 사용된다. 이들 생분해성 고분자 미립구 제조 시 가장 자주 사용되는 방법으로 생분해성 고분자 또는 생분해성 고분자와 봉입하고자 하는 물질（약제 또는 기타 활성 약제）을 공지의 방법을 사용하여 용매에 용해시키고， 계면활성제를 함유하는 수용액에 분산시키거나 또는 에멀젼화시킨다. 이어서 용매를 미립구로부터 제거한 후 미립구 생성물을 얻는다. 공지기술에 의한 미립구 제조 공정에서 생분해성 고분자 및 활성 약제를용해시키는데 디클로로메탄또는클로로포름등과같은독성 용매가 자주 사용된다. 최종 제품에서 이러한 독성 용매의 잔류물은 이들의 일반적인 독성 및 잠재적인 발암유발작용 때문에 바람직하지 않다. 또한 생분해성 고분자와 활성 약제를 동시에 균질하게 용해시키기 위해 다양한 종류의 유기용매의 혼합물을 사용하게 된다. 이 용매 혼합물은 수용액 중에 분산되어 에멀젼을 형성하고 이어서 각 용매의 수용액에 대한 용해도나 생분해성 고분자에 대한 친화도 등에 따라수용액층으로 추출 및 증발된다. 그러나， 공지기술에 의한 미립구 제조 시 이러한 유기용매의 혼합물이 충분히 제거되지 못하여 그잔류물이 최종적으로 생성된 미립구의 저장 기간 동안 고분자의 분해를 촉진하는 등 제품의 안정성에 악영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 독성용매 및 유기용매 혼합물의 잔류량을 감소시킴으로써 제품의 저장 수명을 증가시킬 수 있는 생분해성 5 고분자미립구제조방법의 개발이 요구되고 있다.

【발명의 내용】

【해결하고자하는과제】

본 발명은 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 잔류용매를 효율적으로 낮추어 안전성이 높고, 제조된 ₁₀ 미립구의 변형 가능성이 낮고， 저장 안정성이 향상된 생분해성 미립구를 제조하는방법을제공하는것을목적으로한다.

【과제의 해결수단】

본발명은상기 과제를해결하기 위한수단으로서 ,

( ) 생분해성 고분자단독 또는 생분해성 고분자와 약물의 혼합물을 ₁₅ 유기 용매에 용해시켜 생분해성 고분자용액을형성하는단계;

0 )상기 단계 ( ₃₎ 에서 제조된 생분해성 고분자용액을계면활성제를 함유한 수용액에 균질하게 혼합하여, 분산상으로서 상기 생분해성 고분자 용액 및 연속상으로서 상기 계면활성제를 함유한 수용액을 포함하는 에멀젼을형성하는단계 ;

₂₀ ( ₀₎ 상기 단계 ( 에서 제조된 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기 용매를연속상쪽으로추출 및 증발하여 미립구를 생성하는단계로서， 이때 상기 추출된 유기 용매를 포함하는 연속상의 일부를 제거하고 새로운 계면활성제를함유한수용액을공급하는공정을 포함하는단계; 및

( _<1) 상기 단계 (：)의 에멀젼으로부터 미립구를 회수하는 단계를 ₂₅ 포함하는,

생분해성 고분자미립구의 제조방법을제공한다.

【발명의 효과】

생분해성 고분자 자체 미립구 또는 생리활성 약제를 함유하는 생분해성 고분자미립구의 제조에 있어서 , 미립구내에 잔류하는독성 용매 3 ₀ 또는 유기용매 혼합물의 잔류량을 최소화하는 것은 아주 중요한요소이다. 본 발명은 미립구의 제조 공정에서 에멀젼을 형성한 후, 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기용매를 수용액 형태의 연속상으로 추출하는 단계에서 연속상의 일부를 제거하고 제거된 연속상을 대체할 새로운 수용액을 공급함으로써， 미립구의 형태 변화를 최소화하면서 미립구 내의 잔류 용매를 신속하고 용이하게 제거하면서 미립구 내의 생분해성 고분자의 가수분해로 인한 분자량 감소를 최소화할 수 있어， 안전성이 높고 저장 안정성이 우수한생분해성 고분자미립구를효율적으로제조할수있다 _{· 5} 【도면의 간단한설명】

도 1 ₃ 는 본 발명의 실시예 1-1에서 제조된 미립구를 형태학적 특성 분석을 위해 주사전자현미경으로 촬영한 사진으로서, 이를 통해 대부분의 미립구가구형 형태를온전히 유지하고 있는것을확인하였다.

도 11 ₃ 는 비교예 1에서 제조된 미립구（미립구 표면 경화보다 연속상 ₁₀ 용매의 교환시기가 빠른 경우）를 형태학적 특성 분석을 위해 주사전자현미경으로 촬영한 _. 사진으로서， 이를 통해 미립구가 구형을 유지하지 못하고변형됨을확인하였다.

도 1（：는 비교예 2에서 제조된 미립구（전체 연속상 용매를 모두를 제거한 경우）를 형태학적 특성 분석을 위해 주사전자현미경으로 촬영한 ₁₅ 사진으로서， 이를통해 미립구의 입자형태가변형되었음을확인하였다.

도 1（1는본발명에 따른실시예 5에서 제조된 미립구（연속상용매에 적량의 에틸알콜이 포함된 경우）를 형태학적 특성 분석을 위해 주사전자현미경으로촬영한사진으로서， 이를통해 대부분의 미립구가구형 형태를온전히 유지하고있는것을확인하였다.

₂₀ 도 比는 비교예 3에서 제조된 미립구（50% 八 0 이상의 에틸알콜이 호함된 경우）를 형태학적 특성 분석을 위해 주사전자현미경으로 촬영한 사진으로서, 이를 통해 급격한 디클로로메탄의 제거로 인해 미립구의 형태가변형된 것을확인하였다.

【발명을실시하기 위한구체적인내용】

₂₅ 이하, 본발명을더욱상세하게 설명한다. 본 발명은, 생분해성 고분자용액을분산상으로 하고, 연속상으로서 계면활성제를 포함하는 에멀젼을 제조하고, 유기 용매를 분산상에서 연속상으로추출 및 증발하여 미립구를 제조하는방법에 있어서， 상기 추출 30 및 증발 단계에서 분산상중의 유기용매가추출된 연속상의 일부를 시스템 밖으로 제거하고 새로운 계면활성제를 포함하는 수용액을 제거된 연속상을 대체하도록 시스템으로 공급하는 공정을 포함하여， 잔류용매를 현저히 낮추어 안전성이 높고, 미립구의 형태 변형이 적으며， 저장 안정성이 향상된 생분해성 미립구를제조하는방법에 관한것이다.

본 발명의 일예는, ( ₃₎ 생분해성 고분자 단독 또는 생분해성 고분자와 약물의 혼합물을 유기 용매에 용해시켜 생분해성 고분자 용액을 형성하는 단계; ) 상기 단계 ( ₃₎ 에서 제조된 생분해성 고분자 용액을 계면활성제를 함유한 수용액에 균질하게 혼합하여， 분산상으로서 상기 생분해성 고분자용액 및 연속상으로서 상기 계면활성제를함유한수용액을 포함하는 에멀젼을 형성하는 단계; ((：) 상기 단계 ( 에서 제조된 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기 용매를 연속상 쪽으로 추출 및 증발하여 미립구를 생성하는 단계로서 상기 주줄된 유기 용매를 포함하는 연속상의 일부를 제거하고 새로운 계면활성제를 함유한 수용액을 공급하는 공정을 포함하는단계; 및 ((1) 상기 단계 ((：)의 에멀젼으로부터 미립구를회수하는 단계를포함하는생분해성 고분자미립구의 제조방법에 관한것이다.

이하, 본 발명의 생분해성 고분자미립구의 제조 방법을구체적으로 설명한다.

본원에서 사용된 용어 "용매 추출 및 증발법’’은 생분해성 고분자 또는 생분해성 고분자와 약물을 유기 용매에 용해시켜 제조된 생분해성 고분자 용액을， 계면활성제를 포함하는 수용액 형태의 연속상에 첨가하여 에멀젼을 만들고, 이 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성하고， 상기 연속상으로부터 미립구를 회수하여 생분해성 고분자미립구를제조하는방법을일컫는다.

본 발명의 제조 방법은， ( ₃₎ 생분해성 고분자 단독 또는 생분해성 고분자와 약물의 혼합물을 유기 용매에 용해시켜 생분해성 고분자 용액을 형성하는단계를포함한다.

상기 단계 ( ₃₎ 는 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시켜 생분해성 고분자 용액을 형성하는 방법， 또는 생분해성 고분자 및 약물을 동시에 유기용매 혼합물에 용해시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 형성하는 방법으로수행할수있다.

상기 생분해성 고분자의 중량평균분자량은 특별히 제한되지 않지만, 그하한이 5,000 이상, 바람직하게는 10,000 이상일 수 있으며， 그상한은 500,000이하, 바람직하게는 200,000이하일수 있다.

상기 생분해성 고분자의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 폴리에스테르가 사용될 수 있고, 특히 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 , 폴리 (락타이드-코-글리콜라이드)， 폴리 (락타이드-코- 글리콜라이드）글루코스， 폴리카프로락톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고 , 더욱 바람직하게는 폴리락타이드， 폴리（락타이드-코-글리콜라이드）와폴리카� ��로락톤이 사용될수 있다.

상기 생분해성 고분자로서 폴리（락타이드-코-글리콜라이드）를 사용하는 경우, 상기 공중합체 내의 락트산 대 글리콜산의 몰비는 99:1 내지 50:50일 수 있고， 바람직하게는 50:50， 75:25， 또는 85: 15일 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는， 시판 중인 생분해성 고분자의 예로는, 에보닉사와 1^ ₀₁₁₁ 라 계열인 !¾¾（ , !¾¾ （， !¾¾（ ， 1犯502， 1¾¾03， 1犯504, 1犯653比 1犯752 1¾}7523, 1¾7553, 1犯7563， 1犯8583, 1?202 요203比 1?20抑, 묘2023， 1^2033， 1?2053， 코비온사의 卵느 02, 04, ?1）1 05, ?]）10

75（ , 7502, 卵1名 7507, 卵1石 50· , 卵1石 5002, 卵1石 5004/、 卵1名

5004, P^lG 5010, VI 10, ¾ 18, ?124, ?132, VI 38, 卵느 20, ?\）145, ᄄ 02, ᄄ 04, PC 12, ᄄ 17, 24 등을 들 수 있다. 구체적인 일 실시예에서， 본 발명에 따른 미립구를 제조하기 위하여， 1¾ ₃₀₁₁₁ 라 모20311， 1¾}502 1¾}65 , 1犯752[1， 1犯7573, 1¾}8583， 요20 및 1^2053, 的대 此 PC

04를사용하여 미립구를제조하였다.

상기 단계 （ 에서 사용되는 약물의 종류는 특별히 제한되지 않고, 예를 들면， 치매치료제; 파킨슨병치료제; 항암제; 항불안제, 항우울제， 신경안정제 및 정신신경용제 등과 같은 항정신병 약물; 고지혈증 치료제, 고혈압 치료제， 저혈압 치료제, 항혈전제， 혈관이완제 및 부정맥 치료제 등과 같은 심혈관계 치료제 ; 간질 치료제 ; 항궤양제 등과 같은 위장관계 치료제 ; 류마티스 치료제 ; 진경제 ; 결핵 치료제 ; 근이완제 ; 골다공증 치료제;발기부전 치료제;지혈제;성호르몬제 등과같은호르몬제;당뇨병 치료제; 항생제; 항진균제; 항바이러스제; 해열진통소염제; 자율신경 조절제; 코르티코스테로이드; 이뇨제; 항이뇨제; 진통제; 마취제; 항히스타민제 ; 항원충제 ; 항빈혈제 ; 항천식제 ; 경련방지제 ; 해독제 ; 항편두통제 ; 항구토제 ; 항파킨슨제 ; 항전간제 ; 항혈소판제 ; 진해거담제 ; 기관지 확장제;강심제;면역조절제;단백질 약물;유전자 약물;및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있고,바람직하게는치매치료제， 파킨슨병 치료제， 항암제， 항정신병 약물， 고지혈증 치료제 , 고혈압 치료제 , 간질 치료제 , 위장관계 치료제， 류마티스 치료제， 진경제 , 결핵 치료제 , 근이완제， 부정맥 치료제， 골다공증치료제， 발기부전 치료제， 지혈제， 항바이러스제， 호르몬제， 항생제， 당뇨병 치료제,항진균제， 항혈전제,해열진통소염제 및 이들의 혼합물로이루어진군으로부터 선택될수있다.

상기 전술한 약물의 종류중 특별히 제한되지 않지만， 바람직하게는 도네페질 , 메만틴 , 리바스티그민， 엔테카비어， 라미부딘 , 로티고틴 , 로피니롤, 부피바케인， 로피바케인， 메록시캄， 부프레노르핀， 펜타닐， 니모디핀， 그라니세트론 , 트리암시놀론， 씨타라빈， 카머스틴， 탐소루신 , 폴마콕시브， 테스토스테론， 에스트라디올, 리스페리돈， 팔리페리돈, 올란자핀， 아리피프라졸, 고세렐린， 루프롤라이드, 트립토렐린， 부세렐린 , 나파렐린 , 데슬로렐린 , 옥트레오타이드 , 파시레오타이드 , 란레오타이드， 바프레타이드， 엑세나타이드， 리라글루타이드， 릭시세나타이드， 세마글루타이드 및 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될수있다.

상기 단계 ( ₃₎ 에서 생분해성 고분자를 용해시키는 데 사용되는 용매는 물과 혼화되지 않는 성질을 가지는 것이 바람직하다 . 유기용매의 물과 혼화되지 않는 성질을 이용함으로써， 후술하는 단계 ( 에서 연속상에서 생분해성 고분자용액을균질하게 혼합하여 에멀젼을 형성할수 있다. 이러한 생분해성 고분자를 용해시키는 용매의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 디클로로메탄， 클로로포름 , 에틸아세테이트， 아세톤 , 아세토니트릴， 디메틸설폭사이드 , 디메틸포름아마이드 , 메틸에틸케톤, 아세트산， 메틸알콜， 에틸알콜， 프로필알콜, 벤질알콜 또는 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 1종 이상이 선택될 수 있으며， 더욱 바람직하게는 디클로로메탄， 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 사용할수있다.

본 발명의 제조방법은， ( 상기 단계 ( ₃₎ 에서 제조된 생분해성 고분자 용액을， 계면활성제를 포함하는 수용액에 균질하게 혼합하여， 상기 생분해성 고분자 용액을 분산상으로， 계면활성제를 포함하는 수용액을 연속항으로포함하는에멀젼을형성하는단계를 포함한다.

상기 단계 ( 에서 생분해성 고분자 용액과 계면활성제를 포함하는 수용액을균질하게 혼합하는방법은특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 고속믹서기， 인라인 믹서기， 멤브레인 에멀젼법 , 마이크로플루이딕스 에멀젼법 등을이용하여 수행할수있다.

상기 단계 ( 와 같이， 상기 생분해성 고분자용액 및 계면활성제를 포함하는 수용액을 포함하는 에멀젼을 형성하는 경우， 생분해성 고분자 용액은 상기 수용액 내에서 균질하게 분산되어, 액적 형태의 분산상을 형성하게 된다.

따라서, 상기 단계 （ 에서 사용되는 연속상으로서 계면활성제를 포함하는 수용액은 생분해성 고분자 용액 또는 분산상 중의 유기용매와 혼화되지 않는성질을가지는것이다.

상기 단계 （ 에서 사용되는 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않고， 생분해성 고분자 용액이 연속상인 수용액상 내에서 안정한 액적의 분산상 형성을 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 계면활성제는 바람직하게는 , 메틸셀룰로오스， 폴리비닐피롤리돈， 카르복시메틸셀룰로오스， 레시틴， 젤라틴， 폴리비닐알콜， 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고， 가장 바람직하게는 폴리비닐알콜을사용할수있다 .

상기 단계 （ 에서， 계면활성제를 함유한수용액 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함한 수용액의 전체 부피를 기준으로， 0.01%（八 0 내지 20%（방八 0 , 바람직하게는 0.1%（八0 내지 5% 八 0 일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01% 八 0 미만일 경우에는， 수용액 내에 액적 형태의 분산상또는에멀젼이 형성되지 않을수 있고, 계면활성제의 함량이 20¾＞（八 0룰 초과할 경우에는， 과량의 계면활성제로 인해 수용액 내에 미립자가형성된후， 계면활성제를제거하는데 어려움이 있을수있다.

나아가， 바람직한 양태로서, 상기 단계 （1 ₃ ）에서 사용되는 연속상은 물과 계면활성제 외에， 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매의 추출 속도를 조절하기 위하여 메틸알콜， 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 혼합용매일 수 있다. 상기 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상은 전체 연속상 부피에 대해 0.1%（:八）내지 40% 八 0로포함되는것이 바람직하다.

본발명의 제조방법은, （（：） 상기 단계 （ 에서 형성된 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기 용매를 연속상 쪽으로 추출 및 증발하여 미립구를 생성하는 단계로서, 이때 상기 추출된 유기 용매를 포함하는 연속상의 일부를 제거하고 새로운 계면활성제를 힘:유한 수용액을 공급하는 공정을 수행하는단계를포함한다.

상기 단계 （（：）에서, 액적 형태의 생분해성 고분자 용액（분산상） 및 연속상을 포함하는 에멀젼을, 유기 용매의 비등점 미만의 온도에서 일정 시간, 예를들면, 2시간내지 48시간동안유지 또는교반하면， 분산상인 액적 형태의 생분해성 고분자용액으로부터 연속상으로유기 용매가추출될 수 있다. 연속상으로 추출된 유기 용매의 일부는 표면으로부터 증발될 수 있다. 액적 형태의 생분해성 고분자 용액으로부터 유기 용매가 추출 및 증발되면서， 상기 액적 형태의 분산상은 고형화되어 미립구를 형성할 수 있다.

종래의 용매 추출및 증발법을이용한미립구제조방법에서는， 상기 액적 형태의 분산상으로부터 유기 용매를 충분히 제거하기 위해 때때로 오랜 시간 동안 열을 가하게 되며， 상기 열에 의해 생분해성 고분자의 가수분해가일어나분자량이 감소하는문제점이 있다.

그러나, 본 발명에서는, 상기 단계 （ 에서 분산상으로부터 추출된 유기용매가 포함된 연속상의 일부를 제거하고 이 제거된 연속상을 대체할 수 있는 새로운 계면활성제를 포함하는 수용액을 공급함으로써 분산상에 존재하는 유기용매가 연속상으로 충분히 추출 및 증발되게 함으로써 효율적으로유기용매의 잔류량을최소화할수있다.

본발명에서는연속상을제거하고새로운 연속상으로서 계면활성제를 포함하는 수용액을 공급하는 공정 동안에도 분산상으로부터 용매 추출 과정은 지속적으로 이루어질 수 있도록 연속상의 일부만 제거하고 새로 공급한다는 특징이 있다. 바람직하게， 상기 연속상 교환 시기는 생성되는 미립구의 표면이 경화되기 시작하는 시점으로부터 5분 초과， 더욱 바람직하게는 10분 내지 60분에 교환을 해주는 것이 좋다. 상기 시점보다 연속상을 빨리 교환하는 경우에는 미립구가 구형을 유지하지 못하고 변형되는문제점이 발생하게 된다.

상기 단계 （（：）에서 연속상의 일부를 제거하고 새로운 계면활성제를 포함하는 수용액을 공급하는 방법은 연속상의 일부를 먼저 제거하고， 제거된 만큼의 새로운 연속상으로상기 수용액을추가로공급하는방법으로 할수있다.

불연속적으로 연속상을 제거하는 경우, 상기 연속상은 전체 연속상 수용액의 부피 대비, 40%（ 八 0 내지 99%（八0 또는 미립구 중량의 2배만큼의 연속상을 제외한 나머지 중량의 연속상을 제거하는 것이 좋다. 상기 범위를 벗어나는 경우， 예를 들어, 제거량이 99% 八） 초과 또는 미립구 중량의 1배만큼의 연속상을 제외한 나머지 연속상을 제거하는 경우 지나지게 연속상인 수용액이 제거되어 생성된 미립구의 형태가 변형될 수 있으며， 전체 연속상의 35% 八 0 이하의 연속상을 제거하는 경우 유기용매의 제거가효과적이지 않을수 있다는단점이 있다.

연속상의 일부를 제거할 때 필터 등을 이용하여 분산상을 형성하는 초기 형성된 미립구는유지시키고페리스탈틱 펌프등을 이용하여 연속상만 5 제거한다는특징이 있다. 또 다른 방법으로는 연속상의 일부를 제거함과 동시에 새로운 수용액을연속적으로공급하는방법을이용할수 있다.

상기 연속상을 제거 시 , 분당 전체 연속상 부피 대비 2% 八0 내지 ₁₀ 200%（:八）정도의 속도로제거될수 있다.

상기 단계 （ 에서 추가적으로 공급되는 새로운 연속상으로서 계면활성제를 포함하는 수용액은 물 또는 물에 탄소수 1 내지 4의 지방족 알콜, 바람직하게는 메틸알콜, 에틸알콜， 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매가 일정량으로 함유된 ₁₅ 수용액（혼합용매）을 이용할수 있다. 바람직하게, 수용액에 포함되는상기 메틸알콜， 에틸알콜， 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매는 에틸알콜일 수 있다. 또한， 전체 추가되는 연속상의 부피 대비 0.1%0八 0 내지 40% 八 0로 포함되는 것이 바람직하다.

₂₀ 본 발명의 단계 （ 의 연속상 치환 방법에 의하여 추출된 유기 용매를지속적으로 제거함으로써 효율적으로유기 용매를추출할수 있도록 하여 잔류용매를최소화할수 있다.

본 발명의 단계 （（：）에서 유기 용매를 추가적으로 효율적으로 제거하기 위해서 연속상의 온도를 일정하게 유지할 수 있도록 일정 시간 2 ₅ 동안열을가할수 있다.

본 발명의 제조 방법은, （ 상기 단계 （ 의 에멀젼으로부터 미립구를회수하는단계를포함한다. 미립구를회수하는방법은 여러 가지 공지 기술을사용할수 있으며 여과또는 원심분리 등의 방법을 이용할수 있다.

₃₀ 본발명의 제조방법은， 상기 단계 （ ₀ ） 및 단계 （（1）사이에， 여과및 세척을 통해 잔류하는 계면활성제를 제거하고, 다시 여과시켜 미립구를 회수할수있다.

잔존하는 계면활성제를 제거하기 위한세척 단계는통상적으로물을 이용하여 수행할수 있으며， 상기 세척 단계는수회에 걸쳐 반복할수 있다. 본발명의 제조방법은， 상기 단계 ( 1) 이후또는상기 여과및 세척 단계 이후， 수득된 미립구를 통상의 건조 방법을 이용하여 건조시켜 최종적으로건조된미립구를얻을수있다.

바람직한 양태로서, 본 발명의 제조 방법은, 상기 단계 ( 이후 또는상기 단계 ( 와 ( 사이에 포함될 수 있는 여과 및 세척 단계 이후， 수득된 미립구를현탁액에 현탁시켜 적절한용기, 예를들어 일회용주사기

이하, 본발명을하기의 실시예에 의하여 더욱상세히 설명한다. 단， 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 하기의 실시 예에 의해 한정되는것은아니다.

[실시예 ]

실시예 1： 연속상교환시간이 다른미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R20¾l(제조사: Evonik, 독일; 폴리 (D,L-락타이드) Mw： 18,000-28,000) 3.5 g 및 도네페질 베이스 (제조사: Neuland Laborator i es , 인도) 1.5 요을 디클로로메탄 (제조사: J .T Baker , 미국) 9.2 용과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%(w/v) 폴리비닐알콜 (점도: 4.8-5.8 mPa · s) 수용액을 사용하였으며， 연속상 460 mL를 직경 40 u m의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은조제용기에 담아 150 rpm으로교반하였다.

멤브레인 유화장치 및 상기 유화장치와 연결되어있는 조제용기 온도는 25°C를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 조제용기에서 교반 상태를 15분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 10 mL（분산상 제조에 사용한고분자와도네페질 베이스 총무게의 2배）를 남기고 나머지 연속상 450 을 제거한뒤 동일 양의 새로운 연속상용액을 추가하였다. 온도를 45°C로 3시간유지하면서 유기용매를제거하였다. 유기용매 제거가끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차 증류수로

3회 반복세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고 미립구를동결건조하였다. 실시예 1-1： 연속상교환시간이 다른미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H（제조사: Evonik, 독일） 3.5 g및 도네페질 베이스（제조사: Neuland Laborator i es , 인도） 1.5 g을디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 9.2 g과혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa · s） 수용액을 사용하였으며 , 연속상 460 mL를 직경 40 y m의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은조제용기에 담아 150 rpm으로교반하였다.

멤브레인유화장치 및 조제용기 온도는 25°C를유지하였으며， 분산상 주입이 끝나면 조제용기에서 교반 상태를 30분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 5 mL를 남기고 나머지 연속상 455 를 제거한뒤 동일 양의 새로운 연속상 용액을추가하였다. 온도를 45°C로 3시간유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고미립구를동결건조하 였다. 실시예 1-2： 연속상교환시간이 다른미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H（제조사: Evonik, 독일） 3.5 g및 도네페질 베이스（제조사: Neuland Laborator ies, 인도） 1.5 g을디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 9.2 g과혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa s） 수용액을 사용하였으며， 연속상 460 mL를 직경 40 y m의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은조제용기에 담아 150 rpm으로교반하였다.

멤브레인유화장치 및 조제용기 온도는 25°C를유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 조제용기에서 교반 상태를 60분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 5이를 남기고 나머지 연속상 455 mL를 제거한 뒤 동일 양의 새로운 연속상 용액을추가하였다. 온도를 45°C로 3시간유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25t로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고미립구를동결건조하 였다. 실시예 2： 연속상교환량이 다른미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resoraer R203H（제조사: Evonik, 독일） 3.5 g및 도네페질 베이스（제조사: Neul and Laborator ies , 인도） 1.5 g을디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 9.2 g과혼합하여 제조하였다. 분산상은 3◦분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa · s） 수용액을 사용하였으며， 연속상 460 mL를 직경 40 y m의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm으로 교반 하였다. 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25°C를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 조제용기에서 교반상태를 30분간유지하였다. 본 단계에서는 연속상 230 mL（전체 연속상의 50% 부피）를 제거하고 새로운 연속상 용액 230 mL를 추가하였다. 온도를 45°C로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를동결건조하였다. 실시예 3： 에틸아세테이트（Ethyl acetate）를사용한미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H（제조사: Evonik, 독일） 3.5 g및 도네페질 베이스（제조사: Neul and Laborator i es, 인도） 1.5 g을 에틸아세테이트（제조사: 시그마알드리치, 미국） 10.5 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상교반하여 충분히 용해시킨 후사용하였다. 연속상은 l%（w八） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa · s） 수용액을 사용하였으며, 연속상 530 mL를 20 y m 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 300 rpm으로 교반 하였다. 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25°C를 유지하였으며， 분산상 주입이 끝나면 조제용기에서 교반 상태를 30분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 5 mL를 남기고 나머지 연속상 525 를 제거한 뒤 동일 양의 새로운 연속상 용액을 추가하였다. 온도를 45 ^° C로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25 ^° C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고미립구를동결건조하 였다. 실시예 4： RG502H를이용한미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer RG502H（제조사: Evonik, 독일 ; 폴리（D，L-락타이드-코-글리콜라이드） 50:50; Mw： 7,000-17,000） 3.5 g 및 도네페질 베이스（제조사: Neuland Laborator i es , 인도） 1.5 요을 디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 7.8 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa · s） 수용액을 사용하였으며， 조제용기에 연속상 1750 mL를 넣고 고속믹서기（L4RT, Si Iverson, 영국）를 3000 rpm 속도로 교반하면서 분산상을 분당 7 mL 유속으로 주입하였다. 분산상 주입이 끝나면 조제용기 내 현탁액을 200 rpm 속도로 교반하면서 온도 25°C에서 30분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 5 mL를 남기고 나머지 연속상 1745 mL를 제거한 뒤 동일 양의 새로운 연속상 용액을 추가하였다. 온도를 40°C로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를동결건조하였다. 실시예 4-1： RG653H를이용한미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer RG653H（제조사: Evonik, 독일 ; 폴리（D,L-락타이드-코-글리콜라이드） 65:35; Mw： 24,000-38,000） 3.5 g 및 도네페질 베이스（제조사: Neul and Laborator ies, 인도） 1.5 요을 디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 17.5 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은

IB 2%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa · s） 수용액을 사용하였으며， 연속상 880 mL를 직경 30 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은조제용기에 담아 180 rpm으로교반하였다.

멤브레인유화장치 및 조제용기 온도는 25°C를유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 조제용기에서 교반 상태를 30분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 5 mL를 남기고 나머지 연속상 875 mL를 제거한뒤 동일 양의 새로운 연속상 용액을추가하였다. 온도를 40 ^° C로 3시간유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고미립구를동결건조하 였다. 실시예 4-2： RG752H고분자를이용한미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer RG752H（제조사: Evonik, 독일; 폴리（D,L-락타이드-코-글리콜라이드） 75:25, Mw： 4,000-15,000） 3.5 g 및 도네페질 베이스（제조사: Neul and Laborator ies , 인도） 1.5 용을 디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 10.0 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8~5.8 mPa · s） 수용액을 사용하였으며， 조제용기에 연속상 500 mL를 넣고 고속믹서기（L4RT， Si Iverson, 영국）를 3000 rpm 속도로 교반하면서 분산상을 분당 15 mL 유속으로 주입하였다. 분산상 주입이 끝나면 조제용기 내 현탁액을 200 rpm 속도로 교반하면서 온도 25°C에서 30분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 5 mL를 남기고 나머지 연속상 495 mL를 제거한 뒤 동일 양의 새로운 연속상 용액을 추가하였다. 온도를 40°C로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25 ^° C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를동결건조하였다. 실시예 4-3： RG757S를이용한미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 1¾ ₃₀₁₁₁ 아 1¾ 7573（제조사: （파 , 독일 ; 폴리（오_락타이드-코-글리콜라이드） 75；25； ! : 110,000180000） 3.5 용 및 도네페질 베이스（제조사: 인도） 1.5 용을 디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 26.9 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은

4%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa s） 수용액을 사용하였으며， 조제용기에 연속상 1400 mL를 넣고 고속믹서기（L4RT, Si Iverson , 영국）를 5000 rpm 속도로 교반하면서 분산상을 분당 10 mL 유속으로 주입하였다. 분산상 주입이 끝나면 조제용기 내 현탁액을 150 rpm 속도로 교반하면서 온도 25 ^° C에서 30분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 5 mL를 남기고 나머지 연속상 1395 mL를 제거한 뒤 동일 양의 새로운 연속상 용액을 추가하였다. 온도를 40 ^° C로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25 ^° C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 ₃ 차증류수로 ₃ 회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를동결건조하였다. 실시예 4-4： RG858S를이용한미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer RG858S（제조사: Evonik, 독일 ; 폴리（D，L-락타이드-코-글리콜라이드） 85: 15; M _w ： 190, 000 240 ,000） 3.5 g 및 도네페질 베이스（제조사: Neul and Laborator ies , 인도） 1.5용을 디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 38.9 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 2.5% 폴리비닐알콜（점도: 4.8 5.8 mPa · s） 수용액을 사용하였으며， 연속상

2000 mL를 직경 20 y m의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 250 rpm으로교반하였다.

멤브레인유화장치 및 조제용기 온도는 25°C를유지하였으며， 분산상 주입이 끝나면 교반 상태를 30분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 5 mL를남기고 나머지 연속상 1995 ^· mL를 제거한 뒤 동일 양의 새로운 연속상 용액을 추가하였다. 온도를 40 ^° C로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25 ^° C로 낮주었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고미립구를동결건조하 였다. 실시예 4-5： R202H를이용한미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R202H（제조사: Evonik, 독일 ; 폴리（D，L-락타이드） Mw： 10,000-18,000） 3.5 g 및 도네페질 베이스（제조사: Neuland Laborator i es , 인도） 1.5 용을 디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 7.8 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa · s） 수용액을 사용하였으며， 연속상 390 를 직경 50 u m의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은조제용기에 담아 250 rpm으로교반하였다.

멤브레인유화장치 및 조제용기 온도는 25°C를유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 조제용기에서 교반 상태를 3◦분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 5 mL를 남기고 나머지 연속상 385 mL를 제거한 뒤 동일 양의 새로운 연속상용액을추가하였다. 온도를 40°C로 3시간유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고미립구를동결건조하 였다. 실시예 4-6： R205S를이용한미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R205S（제조사: Evonik, 독일; 폴리（D ,L-락타이드） Mw： 58000-89000） 3.5 g 및 도네페질 베이스（제조사: Neuland Laborator ies , 인도） 1.5 용을 디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 17.5 용과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 3◦분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa · s） 수용액을 사용하였으며 , 연속상 880 를 직경 40 li ra의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 100 rpm으로교반하였다.

멤브레인유화장치 및 조제용기 온도는 25°C를유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 조제용기에서 교반 상태를 3◦분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 5 mL를 남기고 나머지 연속상 875 mL를 제거한 뒤 동일 양의 새로운 연속상용액을추가하였다. 온도를 40°C로 3시간유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고미립구를동결건조하 였다. 실시예 4-7： PC04를이용한미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC04（제조사: Corbion, 네덜란드; 폴리카프로락톤; Mw： 28000-38000） 5 용을 디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 20.0 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w八 0 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa _ s） 수용액을 사용하였으며， 연속상 700 mL를직경 40 y m의 다공성 멤브레인을장착한유화장치에 연결하는동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm으로교반하였다.

멤브레인유화장치 및 조제용기 온도는 25°C를유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 조제용기에서 교반 상태를 30분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 695 mL를 남기고 나머지 연속상 455 mL를 제거한 뒤 동일 양의 새로운 연속상 용액을 추가하였다. 온도를 40 ^° C로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고미립구를동결건조하 였다. 실시예 5： 에틸알콜이 혼합된연속상을사용한미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H（제조사: Evonik, 독일） 3.5 g및 도네페질 베이스（제조사: Neuland Laborator i es, 인도） 1.5 g을디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 9.2 g과혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa · s）과 30%（v/v） 에틸알콜이 포함된 수용액을 사용하였으며, 직경 40 y m의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm으로 교반하였다. 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25 ^° C를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 조제용기에서 교반 상태를 30분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 5 mL를 남기고 나머지 연속상 455 mL를 제거한 뒤 동일 양의 새로운 연속상 용액을추가하였다. 온도를 40°C로 3시간유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고미립구를동결건조하 였다 . 실시예 6： 연속상을 연속적으로 추가하고 제거하는 공정이 추가된 미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H（제조사: Evonik,독일） 3.5 g및 도네페질 베이스（제조사: Neul and Laborator i es, 인도） 1.5 g을디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 9.2 g과혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa ^. s）이 포함된 수용액을 사용하였으며， 조제용기에 연속상 460 mL를 ，넣고 고속믹서기（L4RT,

Si Iverson, 영국）를 2000 rpm 속도로 교반하면서 분산상을 분당 10 mL 유속으로 주입하였으며 조제용기 온도는 25 ^° C를 유지하였다. 분산상 주입이 끝나면 연속상을 분당 13.8 mL（전체 연속상의 3%）씩 제거하고 동시에 동량의 속도로새로운 연속상을조제용기에 1시간동안추가해주었다. 이 후, 조제용기 온도를 45°C로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25 ^° C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 ₃ 차증류수로 ₃ 회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를동결건조하였다. 실시예 6-1： 연속상을 연속적으로추가하고 제거하는공정이 추가된 미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H（제조사: Evonik, 독일） 3.5 g및 도네페질 베이스（제조사: Neuland Laborator ies , 인도） 1.5 g을디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 9.2 g과혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8 5.8 mPa . s）이 포함된 수용액을 사용하였으며， 조제용기에 연속상 460 mL를 넣고 고속믹서기（L4RT,

Si Iverson, 영국）를 2000 rpm 속도로 교반하면서 분산상을 분당 10 mL 유속으로 주입하였으며 조제용기 온도는 25 ^° C를 유지하였다. 분산상 주입이 끝나면 연속상을 분당 27.6 mL（전체 연속상의 6%）씩 제거하고 동시에 동량의 속도로새로운 연속상을조제용기에 1시간동안추가해주었다. 이 후, 조제용기 온도를 45°C로 3시간유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를동결건조하였다. 실시예 6-2： 연속상을 연속적으로추가하고 제거하는공정이 추가된 미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H（제조사: Evonik, 독일） 3.5 g및 도네페질 베이스（제조사: Neul and Laborator ies , 인도） 1.5 g을디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 9.2 g과혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa ^. s）이 포함된 수용액을 사용하였으며， 조제용기에 연속상 460 mL를 넣고 고속믹서기（L4RT，

Si Iverson, 영국）를 2000 rpm 속도로 교반하면서 분산상을 분당 10 mL 유속으로 주입하였으며 조제용기 온도는 25 ^° C를 유지하였다. 분산상 주입이 끝나면 연속상을 분당 27.6 mL（전체 연속상의 6%）씩 제거하고 동시에 동량의 속도로 새로운 연속상을 조제용기에 0.5시간동안 추가해주었다. 이 후, 조제용기 온도를 45 ^° C로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고미립구를동결건조하 였다. 실시예 6-3： 연속상을 연속적으로추가하고 제거하는공정이 추가된 미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H（제조사: Evonik, 독일） 3.5 g및 도네페질 베이스（제조사: Neul and Laborator ies , 인도） 1.5 요을디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 9.2 g과혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa ^. s）이 포함된 수용액을 사용하였으며， 조제용기에 연속상 460 mL를 넣고 고속믹서기（L4RT, Si Iverson, 영국）를 2000 rpm 속도로 교반하면서 분산상을 분당 10 mL 유속으로 주입하였으며 조제용기 온도는 25 ^° C를 유지하였다. 분산상 주입이 끝나면 연속상을 분당 920 mL（전체 연속상의 200%）씩 제거하고 동시에 동량의 속도로새로운 연속상을조제용기에 10분동안추가해주었다. 이 후, 조제용기 온도를 45°C로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 251：로 낮추었다. 미립구 현탁액을 ₃ 차증류수로 ₃ 회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를동결건조하였다. 실시예 7： 리바스티그민미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 묘근드예아 1^20311（제조사: ₀₁₁ , 독일） 4.0 ₂ 및 리바스티그민 베이스（제조사: 화일약품, 한국） 1.0 _§ 을 디클로로메탄（제조사: 1.1 8^ _61· ， 미국） 10.0 _£ 과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 八） 폴리비닐알콜（점도: 4.8 5.8 크 ）이 포함된 수용액을 사용하였으며， 연속상 500 ₁ 를 직경 30 11111의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 200 rp.ii 속도로 교반 하였다. 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25°（：를 유지하였으며， 분산상 주입이 끝나면 조제용기에서 교반 상태를 30분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 5 를 남기고 나머지 연속상 495 를 제거한 뒤 동일 양의 새로운 연속상 용액을 추가하였다. 온도를 45°（：로 3시간유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°（：로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고미립구를동결건조하 였다. 실시예 7-1： 데스로렐린미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H（제조사: Evonik, 독일） 4.4 g 및 데스로렐린 아세테이트（제조사: Chengdu Kai j ie Biopharm, 중국） 0.6 g을 디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 15.7 g과 메틸알콜（제조사: 시그마알드리치, 미국） 7.5 요에 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa ^. s）이 포함된 수용액을 사용하였으며， 연속상 790 mL를 직경 30 나이의 다공성 멤브레인이 포함된 유화장치에 연결하는동시에 준비된 분산상을분당 5 mL주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 180 rpm으로 교반 하였다. 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25 ^° C를 유지하였으며， 분산상 주입이 끝나면 조제용기에서 교반 상태를 30분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 5 mL를 남기고 나머지 연속상 785 를 제거한 뒤 동일 양의 새로운 연속상용액을추가하였다. 온도를 40°C로 3시간유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고미립구를동결건조하 였다. 실시예 7-2：부피바케인미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H（제조사: Evonik, 독일） 4.5 g 및 부피바케인 베이스（제조사: Di shman, 인도） 0.5 용을 디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 12 g에 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa ^. s）이 포함된 수용액을 사용하였으며， 조제용기에 연속상 600 mL를 넣고 고속믹서기（L4RT, Si Iverson, 영국）를 4000 rpm 속도로 교반하면서 분산상을 분당 12 mL 유속으로 주입하였다. 분산상 주입이 끝나면 조제용기 내 현탁액을 300 rpm속도로교반하면서 온도 25 °C에서 30분간유지하였다. 본단계에서는 연속상 5 mL를남기고나머지 연속상 595［ 를제거한뒤 동일 양의 새로운 연속상 용액을 추가하였다. 온도를 45°C로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25 ^° C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고미립구를동결건조하 였다. 비교예 1： 연속상교환시간이 다른미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H（제조사: Evonik, 독일） 3.5 g및 도네페질 베이스（제조사: Neuland Laborator ies , 인도） 1.5 당을디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 9.2 g과혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa · s） 수용액을 사용하였으며，

연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은조제용기에 담아 150 rpm으로교반하였다.

멤브레인유화장치 및 조제용기 온도는 25°C를유지하였으며， 분산상 주입이 끝나면 조제용기에서 교반 상태를 5분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 5 mL를 남기고 나머지 연속상 455 를 제거한 뒤 동일 양의 새로운 연속상 용액을추가하였다. 온도를 45 ^° C로 3시간유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25 ^° C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고미립구를동결건조하 였다. 비교예 2： 연속상교환량이 다른미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H（제조사: Evonik, 독일） 3.5 g및 도네페질 베이스（제조사: Neul and Laborator i es, 인도） 1.5 g을디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 9.2 g과혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa - s） 수용액을 사용하였으며， 연속상 460 mL를 직경 40 y m의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은조제용기에 담아 150 rpm으로교반하였다.

멤브레인유화장치 및 조제용기 온도는 25 ^° C를유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 조제용기에서 교반 상태를 30분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상을 모두 제거하고（실제 미립구량의 50%인 2.5 mL는 미립구에 수화된 상태로 잔류）, 새로운 연속상용액 460 mL를 추가하였다. 온도를 45 ^° C로 3시간유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25 ^° C로 낮추었다. 미립구 현탁액을

3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조하였다. 비교예 2-1： 연속상교환량이 다른미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H（제조사: Evonik, 독일） 3.5 g및 도네페질 베이스（제조사: Neuland Laborator ies, 인도） 1.5 용을디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 9.2 g과혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa · s） 수용액을 사용하였으며， 연속상 460 mL를 직경 40 y m의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은조제용기에 담아 150 rpm으로교반하였다. 멤브레인유화장치 및 조제용기 온도는 25°C를유지하였으며， 분산상 주입이 끝나면 조제용기에서 교반 상태를 30분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 161 mL（전체 연속상의 35% 부피）를 제거하고 새로운 연속상 용액 161 mL를 추가하였다. 온도를 45 ^° C로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고미립구를동결건조하 였다. 비교예 3： 에틸알콜이 혼합된연속상을사용한미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H（제조사: Evonik, 독일） 3.5 g및 도네페질 베이스（제조사: Neul and Laborator ies , 인도） 1.5 용을디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 9.2용과혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa · s）과 50%（v/v） 에틸알콜이 포함된 수용액을 사용하였으며， 직경 40 u m의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm으로 교반하였다. 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25 ^° C를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 조제용기에서 교반 상태를 30분간 유지하였다. 본 단계에서는 연속상 5 mL를 남기고 나머지 연속상 455 mL를 제거한 뒤 동일 양의 새로운 연속상 용액을추가하였다. 온도를 4CTC로 3시간유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 3차증류수로 3회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고미립구를동결건조하 였다. 비교예 4： 연속상을 연속적으로 추가하고 제거하는 공정이 추가된 미립구제조

분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H（제조사: Evonik, 독일） 3.5 g및 도네페질 베이스（제조사: Neul and Laborator ies , 인도） 1.5 당을디클로로메탄（제조사: J .T Baker , 미국） 9.2용과혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 l%（w/v） 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 mPa · s）이 포함된 수용액을 사용하였으며 , 조제용기에 연속상 460 mL를 넣고 고속믹서기（L4RT,

조제용기 온도를 45 X：로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°（：로 낮추었다. 미립구 현탁액을 ₃ 차증류수로 ₃ 회 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를동결건조하였다. 실험예 1： 전자현미경을통한미립구의 형태학적 분석

본실험은제조된미립구의 형태학적 특성 분석을위해 실시하였으며, 자세한 실험 절차는 아래와 같다. 미립구 5 미용을 카본테이프가 부착된 알루미늄스러브에 올려놓고 1 -¥ £1?（¥抑 1, 대한민국）을 이용하여 백금 코팅하였다. 알루미늄스터브를주사전자현미경（이況 £1-30 , 대한민국）에 장착하고가속전압 15 로미립구형태학특성을관찰하였다.

도 및 도 11）에 나타난바와같이 비교예 1은 연속상교환시기가 미립구 표면 경화시기보다빨라 미립구가구형을 유지하지 못하고 변형된 반면， 실시예 1-1은 대부분의 미립구가구형 형태를 온전히 유지하고 있는 것을 확인하였다. 따라서 미립구 교환은 표면이 경화된 시점 이후로서 적절하게는 5분을초과하여 교환하여야한다고판단된다.

도 에서 확인할 수 있듯이, 전체 연속상 모두를 제거한 경우 연속상교환과정 동안 입자형태 변형이 일어날수 있다는 것을 확인하였다. 따라서 실시예 1-1과 같이 연속상을 모두 제거하기보다 일정량의 연속상을 남겨두고제거해야입자형태가보존된다는것을 확인하였다.

도 1（1과 도 에 나타난 바와 같이， 연속상에 에틸알콜이 포함된 경우특히, 실시예 5는에틸알콜이 디클로로메탄용해도를증가시켜 제거를 용이하게 하는 것으로 예측되었다. 반면에， 비교예 3은 50%0八 0 이상의 에틸알콜이 연속상에 첨가된 경우， 급격한 디클로로메탄 제거가 이루어지면서 미립구형태 변형을초래하는것을확인하였다. 실험예 2： 잔류유기용매분석

동결건조하여 제조가 완료된 미립구 내 잔류 용매량 측정을 통해 미립구의 안정성 및 저장안정성을 확인하기 위해 다음과 같은 시험을 실시하였다. ^'

잔류 디클로로메탄 및 에틸아세테이트 측정을 위해 동결건조된 미립구 100 ₁₁ 을 부피 측정 플라스크에 넣고 디메틸포름아마이드 10 ₁ 를 넣은 후 그 용액을 희석하여 5 mL 바이알에 옮겨담고 헤드스페이스 샘플러가장치된 가스크로마토그래프에 넣어 잔류용매를측정하였다. 이때 사용한 컬럼은볘-624（제조사: 애질런트, 미국）（30 ₀₁ X 0.53 _■ ， 3 미）를 사용하였고 시료주입량은 1 나느이며 불꽃이온화검출기 온도는 250°〔로 설정하고측정하였다.

잔류 메틸알콜 측정을 위해 동결건조된 미립구 100 측정 플라스크에 피롤리돈 5此를 넣은후그 용액을 희석하여 5此 바이알에 옮겨 담고 헤드스페이스 샘플러가 장치된 가스크로마토그래프에 넣어 잔류용매를 측정하였다. 이때 사용한 컬럼은 0^624（제조사: 애질런트， 미국）（30 미 X 0.53 _■ ， 3 나 를 사용하였고 시료주입량은 1 나느이며 불꽃이온화검출기 온도는 250。（:로설정하고측정하였다.

잔류 에틸알콜 측정을 위해 동결건조된 미립구 100 을 부피 측정 플라스크에 넣고 메틸피롤리돈 5此를 넣은후그 용액을 희석하여 5 바이알에 옮겨담고 헤드스페이스 샘플러가 장치된 가스크로마토그래프에 넣어 잔류용매를 측정하였다. 이때 사용한 컬럼은 0 624（제조사: 애질런트, 미국）（30 ₁₁₁ X 0.53 ■， 3 미）를 사용하였고 시료주입량은 1 _{11 1} 이며 불꽃이온화검출기 온도는 240。（:로설정하고측정하였다.

[표 1]

향상시킨다. 바람직하게는 잔류 디클로로메탄은 600 ppm 이하로 유지하는 것이 좋다. . 실시예 5 및 비교예 3과 같이 연속상에 에틸알콜이 포함된 경우 디클로로메탄 용해도를 증가시켜 잔류 디클로로메탄 제거를 용이하게 하는 것으로 확인되었다. 표 1에서 나타난 것과 같이 연속적으로 연속상을 첨가하고 제거한 실시예 6, 실시예 6-1, 실시예 6-2, 실시예 6-3와 같이 짧은 기간 동안 디클로로메탄 농도가 낮아져 잔류 디클로로메탄 제거에 유리한 것으로 보였다. 단， 비교예 4처럼 교환하는 연속상의 양이 전체 연속상의 1% 八0 이하인 경우 디클로로메탄 제거에 효율적이지 않은 것으로확인되었다.

표 1에서 나타난 것과 같이， 실시예 3， 실시예 5, 실시예 7-1 및 비교예 3처럼 디클로로메탄이 아닌 다른 유기용매를 사용하는 경우도 효율적으로잔류용매 제거가이루어지는것을확인하였다. 실험예 3： 가속저장안정성 분석

제조된 미립구의 저장안정성을 확인하기 위하여 가혹 저장조건에서 저장한 미립구 성능을 비교 확인하기 위하여 하기와 같은 시험을

［표 2］

표 2에서 나타난 바와 같이 , 실시예 1-1의 입도는 40°C에 저장 후에도유사한수준의 입도를유지하는것을확인하였다.

반면에, 비교예 1은 저장 온도 40°C에서 미립구가 경화되어 전체 미립구가 한 덩어리로 딱딱하게 굳어있었으며 3차 증류수에서 현탁된 미립구 입도를 측정한 결과 평균입도가 크게 증가한 것을 확인하였다. 이는 실시예 1-1과 비교예 1에 남아 있는 잔류 디클로로메탄이 미립구의 저장안정성을떨어뜨리는원인으로판단되었다 .

나아가 잔류용매가 효율적으로 제거된 실시예 1-1의 Span Value는 저장 전, 후를 비교하여 3% 증가 변화를 보인 반면， 잔류용매 제거가 원활하지 않았던 비교예 1의 경우 저장 후 Span Value가 저장 전 Span Value 보다 286% 증가하였으며 잔류용매가 미립구 형태학적 특성에 악영향을 끼친 것으로 판단되었다. 따라서 저장 안정성이 확보된 미립구는 저장 온도 40°C에서 14일간 저장 시 Span Value의 변화는 100% 이하의 특성을 띠며 바람직하게는 Span Value 변화가초기 Span value를 기준으로 50%이하인 것이 적절하다고판단되었다.