本发明涉及广谱长效青霉素类抗生素替卡西林 钠的制备方法， 属于药物 技术领域。 背景技术

青霉素是从青霉菌培养液中提炼得到， 共有 7 种， 其中青霉素 G (Penicillin G) 的作用最强， 产量最高， 有临床应用价值。 青霉素 G在临床 上已应用半个多世纪，其特点是抗菌作用强， 用于各种球菌和革兰氏阳性菌， 但也存在较大缺点， 主要是不耐酸、 不能口服、 不耐酶而引起耐药性和抗菌 谱窄。

Penicillin G

6-APA

为解决青霉素存在的缺陷，利用从青霉素发酵 液中得到的 6-氨基青霉烧 酸 (6-Aminopenicillanic acid, 6-APA)为原料发展了许多半合成青霉素， 其 中包括广谱长效青霉素类抗生素替卡西林钠 （Ticardllin Disodium, 化学名： ( ² S，5R, ⁶ R)-3， ³ _二甲基 -6-[2-羧基 -2-(2-噻吩基)乙酰氨基] -7-氧代 -4-硫杂小氮 杂双环 [3.2.0]庚垸 -2-羧酸二钠盐） ， 结构式为:

替卡西林钠

目前通过 6-APA接侧链得到替卡西林钠的合成工艺路线有� ��种，概括来 说多为对 6-APA或 3-噻吩丙二酸进行羧基或氨基保护后进行縮合� ��应，然后 对反应产物水解、成盐得到最终产品，通常以 三甲基氯硅垸保护 6-APA的氨 基和羧基后，与 3-噻吩基丙二酰氯化物缩合，得中间体 N-三甲基甲硅垸 -6-[ α -氯碳酰基 -2-(3-噻吩基)-乙酰胺 ]-青霉酸三甲基甲硅脂， 水解后， 与 2-乙基己 酸钠成盐， 用乙酸乙酯精制后得最终产品， 此种方法需要先进行基团保护然 后将反应产物再水解， 步骤繁琐， 水解反应不易进行且难于控制。 发明内容

本发明的目的是提供一种反应条件温和、 副反应少、 步骤少、 可控性强 的替卡西林钠的制备方法。

针对现有技术中对 6-ΑΡΑ或 3-噻吩丙二酸先进行羧基或氨基保护，然后 进行后续反应的技术偏见， 本发明提供一种新的合成方法：

( 1 ) 3-噻吩丙二酸在有机溶剂中， 在 DC (、 DMAP的催化下， 与 N-羟 基琥珀酰亚胺反应得到中间体 1， 经柱层析分离纯化； 所述有机溶剂优选醇 类溶剂， 更优选乙醇；

(2) 将中间体 1溶于二氯甲烷中， 加入 6-APA以及碱反应得到替卡西 林； 所述碱是氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸氢钠、 三乙胺、 二乙胺中的一种， 优选三乙胺；

(3 ) 替卡西林与成盐剂反应得替卡西林钠， 成盐剂为乙酸钠、 乙醇钠、 异辛酸钠、 异己酸钠、 碳酸氢钠或氢氧化钠、 氢氧化钾， 优选碳酸氢钠。 相对于现有的方法， 该合成路线有如下优点：

将 3-噻吩丙二酸的一个羧基活化后，直接与 6-APA的氨基反应，无需水 【去除保护基。 反应条件温和、 副反应少、 步骤少、 可控性强。 具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益 效果， 应理解为这些实施 例仅用于例证的目的， 不限制本发明的范围， 同时本领域技术人员根据本发 明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发 明的范围内。 实施例 1:

将 3-噻吩丙二酸（0.74g，4.0mmol)溶于 10ml乙醇中，加入 DMAP(730mg， 6mmol) 和 DCC ( 1.2g, 6.0mmol) 室温搅拌半小时后， 加入 N-羟基琥珀酰 亚胺 （0.47g， 4mmol) ， 室温搅拌半小时后， 加入饱和 Ν¾( 溶液搅拌后， 乙酸乙酯萃取， 分出乙酸乙酯层，有机相经饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥， 蒸除溶剂， 柱层析 （乙酸乙酯 /甲醇 =10: 1 )洗脱， 得到中间体 1 1.05g， 收 率 93%。

将中间体 1 ( 1.05g， 3.7mmol)溶于 20ml二氯甲烷中，加入 6-APA (0.8g, 3.7mmol)和三乙胺 10ml室温搅拌反应 8小时后， 用 lmol/1的盐酸溶液调酸 性（PH=2.0) ， 并在 -5°C下反应 2h。 二氯甲垸萃取， 活性炭脱色， 干燥后浓 缩得替卡西林 1.35g， 收率 95%, MS(m/z):385(M+H)+。 将替卡西林（1.35g， 3.5mmol) 溶于 10ml乙酸乙酯中， 滴入溶有 5g碳酸氢钠的乙酸乙酯 20ml， 25°C搅拌析晶， 30°C减压烘干得到白色晶体 1.45g， 收率 97%， 熔点 201 °C， HPLC检测纯度为 98.89%, MS(m/z):429(M+H)+。