Domaine de l'invention

La présente invention concerne le domaine de la synthèse chimique, et en particulier l'invention propose un nouveau procédé permettant d'effectuer une substitution nucléophile aromatique sur des dérivés d'acides carboxyliques aromatiques, en l'absence de catalyseur, en vue notamment, mais non exclusivement, de former des biaryles, symétriques ou dissymétriques .

Etat de la technique

La substitution nucléophile aromatique est une réaction chimique très couramment employée, au cours de laquelle un atome fixé à un cycle aromatique est substitué par un groupe nucléophile. Elle permet de préparer une grande variété de composés aromatiques, notamment de principes actifs pharmaceutiques, par exemple des biphényles.

La substitution nucléophile aromatique, pratiquée au niveau industriel, est le plus souvent réalisée en présence de catalyseurs faisant intervenir des métaux précieux, notamment du palladium. Or, pour une sécurité accrue des patients, la réglementation pharmaceutique s'est considérablement durcie ces dernières années pour obliger l'industrie pharmaceutique à éliminer le maximum de traces de ces métaux précieux dans les principes actifs pharmaceutiques finis. A titre d'exemple, l'Agence Européenne d'Évaluation des Médicaments (EMEA) indique pour le palladium une dose journalière tolérée de 100 microgrammes si l'API est administré par voie orale ou 10 microgrammes par voie parentérale, soit moins de 10 ppm et 1 ppm respectivement. Sur un plan pratique, lorsque le schéma synthétique du principe actif impose d'utiliser un métal précieux en fin de synthèse et que les normes de teneur en métal permises pour ce principe actif sont dépassées, il faut trouver des méthodes d'élimination, ce qui est coûteux en temps et en argent .

Le piégeage ou l'élimination des métaux résiduels de catalyse constitue pour l'industrie pharmaceutique une étape longue et coûteuse, susceptible de générer des résidus polluants, et il existe un réel besoin à se libérer de ces contraintes (voir par exemple Kônigsberger et al, Organic Process Research & Development 2003, 7, 733-742, ou Pink et al. Organic Process Research & Development 2008, 12, 589-595) .

Un autre inconvénient connu de la substitution nucléophile est la nécessité de protéger/déprotéger la fonction carboxyle (C0 ₂ H) , nécessaire comme point d'ancrage carboné pour une fonctionnalisation chimique ultérieure. Il est en effet généralement admis que la fonction C0 ₂ H réagit avec les composés organométalliques pour conduire à des dérivés cétoniques (Jorgenson, M. J. Org. React . 1970, 18, 1. Ahn, T.; Cohen, T. Tetrahedron Lett . 1994, 35, 203). Le groupe protecteur le plus utilisé est la fonction oxazoline, et la réaction est connue sous le nom de réaction de Meyers (Meyers et al., Tetrahedron 2004, 60 (20 ) , 4459 ) . Selon cette réaction, à partir d'un acide benzoïque orthosubstitué par un atome de fluor ou un groupe alcoxy, la fonction carboxyle est préalablement protégée (1→2, schéma 1). L ' aryloxazoline 2 ainsi obtenue est capable de promouvoir le déplacement de groupes ortho-alcoxy et fluoro par des nucléophiles (« Nu ») (2→3, schéma 1) . Une étape de déprotection de 3 doit ensuite être effectuée pour libérer la fonction C0 ₂ H et obtenir le composé attendu 4. L'oxazoline peut être chirale et la réaction avec des aryllithiens ou magnésiens conduit à des biaryles optiquement actifs. La réaction de Meyers est d'un grand intérêt industriel, notamment pour l'obtention de ces biaryles optiquement actifs, mais impose d'effectuer ces étapes de protection/déprotection. Par ailleurs, la réaction de Meyers ne permet pas de traiter des composés 3 comportant un substituant en C6 autre que l'hydrogène : ces composés sont totalement inertes à l'hydrolyse du groupe carboxyle protégé et ne conduisent pas à 4.

1 ) SOCI ₂

H+

2) H ₂ NC(CH ₃ ) ₂ CH ₂ OH

3) SOCI ₂

Schéma 1 L'invention propose un nouveau procédé qui permet la substitution nucléophile aromatique, à l'échelle industrielle et avec un rendement élevé, en un nombre d'étapes optimisé. L'invention présente l'avantage industriel de ne pas nécessiter l'emploi de catalyseur métallique et donc permet d'éviter toutes les étapes actuelles de purification/élimination des métaux précieux, notamment du type palladium. Elle présente aussi l'avantage de ne pas susciter la génération de résidus polluants. L'invention présente un autre avantage, qui est de ne pas nécessiter d'étape de protection/déprotection, pour les composés de départ ayant une fonction carboxyle, par exemple mais non exclusivement les acides benzoïques, les acides naphtoïques et dérivés. Ainsi, le procédé selon l'invention est un procédé en une étape .

Définitions

Au sens de la présente invention, le terme "aryle", signifie un système mono- ou polycyclique de 5 à 20, de préférence de 6 à 12, atomes de carbone possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques (quand il y a deux noyaux, il est fait référence à un biaryle) parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe biphényle, le groupe 1-naphtyle, le groupe 2-naphtyle, le groupe tétrahydronaphtyle, le groupe indanyle, et le groupe binaphtyle. Le terme aryle signifie aussi tout cycle aromatique comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre. Le groupe aryle peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres, parmi un groupe hydroxyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 1, 2, 3 ou 4, 5 ou 6 atomes de carbone, notamment le methyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, un groupe alcoxy ou un atome d'halogène, notamment brome, chlore et iode.

Le terme « catalyseur » se réfère à tout produit participant à la réaction pour augmenter la vitesse de cette réaction, mais est régénéré ou éliminé au cours ou à la fin de la réaction.

Par « protéger la fonction carboxyle (C0 ₂ H) », on entend additionner sur ladite fonction un groupe annihilant la réactivité de la fonction carboxyle vis-à-vis des nucléophiles ; ce groupe peut être une oxazoline ; de nombreux groupes chimiques autres que la fonction oxazoline ont été utilisés pour protéger la fonction C0 ₂ H : ester 2, 6-di-tert-butyl-4- méthoxyphénylique (Hattori, T.; Satoh, T.; Miyano, S. Synthesis 1996, 514. Koshiishi, E . ; Hattori, T.; Ichihara, . ; Miyano, S. J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1 2002, 377), amide (Kim, D . ; Wang, L . ; Haie, J. J. ; Lynch, C. L . ; Budhu, R. J. ; MacCoss, M . ; Mills, S. G.; Malkowitz, L.; Gould, S. L.; DeMartino, J. A.; Springer, M. S.; Hazuda, D.; Miller, M.; Kessler, J.; Hrin, R. C; Carver, G.; Carella, A.; Henry, K.; Lineberger, J.; Schleif, W. A.; Emini, E. A. Bioorg. Med. Chem. Lett . 2005, 25(8), 2129), alkylamide (Guo, Z.; Schultz, A. G. Tetrahedron Lett. 2001, 42(9), 1603), dialkylamides (Hoarau, C.; Couture, A.; Deniau, E.; Grandclaudon, P. Synthesis 2000), 1-imidazolyles (Figge, A.; Altenbach, H. J.; Brauer, D. J. ; Tielmann, P. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13(2), 137), 2-oxazolyles (Cram, D. J.; Bryant, J. A.; Doxsee, K. M. Chem. Lett. 1987, 19), 2-thiazolyles , etc..

Par « groupe partant », on entend un groupe qui emmène les deux électrons de la liaison sigma le reliant avec l'atome de carbone aromatique lors de la réaction de substitution par le nucléophile ; selon l'invention, le groupe partant peut être chiral ou non chiral ; selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le groupe partant est chiral ; selon l'invention, le groupe partant peut être électroattracteur ou non électroattracteur .

Par « alkyle», on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée saturée, de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, plus préférentiellement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle .

Par « alcoxy», on entend tout groupe O-alkyle ou O-aryle, chiral ou non.

Par « alcényle », on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée portant au moins une double liaison, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone. Par « alcynyle», on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée portant au moins une triple liaison, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone.

Par « aminé », on entend tout compose dérivant de l'ammoniac NH ₃ par substitution d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène par un radical organique . Selon l'invention, une aminé préférée est un dérivé d'aniline.

Par « groupe fonctionnel », on entend une structure submoléculaire comprenant un assemblage d'atomes conférant une réactivité propre à la molécule qui le contient, par exemple un groupe oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle, etc.

Par « nucléophile », on entend un composé acyclique ou cyclique, dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre, chargé ou non. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, on entend par « nucléophile » un composé acyclique ou cyclique, dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre chargé, de préférence chargé négativement.

Par « nucléophile qui peut être chiral », on entend un nucléophile portant au moins un carbone asymétrique.

Par « groupe électroattracteur » on entend un groupe fonctionnel ayant la capacité d'attirer les électrons, notamment s'il est placé en substituant d'un groupe aromatique, par exemple un groupe du type notamment N0 ₂ ou S0 ₂ R, ou R est un alkyle, ou CN ou halogène. Les aminés et les alcoxy ne sont pas des groupes électroattracteurs . Par « hétérocycle », on entend un cycle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi 0, S, N, éventuellement substitué par un alkyle. Par « dérivé d'aniline », on entend un composé de formule générale

dans lequel

26 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy ou un aryle ;

R27, R28, R29, R30 et R31 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétérocyclique, un groupe haloalkyle, un groupe alcoxy, un groupe nitro, un groupe cyano, ou - (0 ) _m - ( CH ₂ ) _n -R32 , ou [N (H) ] _m - (CH ₂ ) _n -R32 , ou deux de ces substituants liés à des atomes de carbones contigus forment un cycle aryle, un cycle hétéroaryle, un groupe hétérocyclique ou un groupe cycloalkyle de 4 à 7 membres,

ou, lorsque R27 n'est pas impliqué dans un cycle avec R28, et lorsque ni R26 ni R27 ne sont H, R26 et R27 peuvent être impliqués, avec l'atome d'azote auquel R26 est lié et l'atome de carbone contigu à cet atome d'azote, dans un cycle à 5 ou 6 membres, aromatique ou dihydroaromatique, avec des atomes de carbone et 1 ou 2 atomes d'azote,

avec m égal à 0 ou 1, n égal à 0, 1, 2, 3, ou 4, et R32 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, -C00H ou une aminé disubtituée .

Selon l'invention, les alkylamines et dialkylamines ne sont pas des dérivés d'aniline. Par « MNu », on entend un réactif dans lequel M est un métal et Nu est un nucléophile indépendant ou un substituant du cycle aromatique du dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II), ledit substituant étant capable - ou portant un groupe fonctionnel capable - de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu. Lorsque Nu est un substituant du cycle aromatique de (II), la réaction de substitution nucléophile aromatique se fait de façon intramoléculaire entre la fonction MNu formée sur le substituant et le groupe partant en ortho de la fonction acide carboxylique.

Description générale

Ainsi, l'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés d'acides carboxyliques aromatiques, de préférence d'acides benzoïques, par substitution nucléophile aromatique, dans lequel on fait réagir :

un dérivé d'acide carboxylique aromatique portant une fonction carboxyle et une seule, ou un de ses sels, de préférence un sel de lithium, de sodium, de potassium ou un sel de zinc, de préférence un dérivé d'acide benzoïque ou un de ses sels, ledit dérivé d'acide carboxylique partant en ortho de la fonction carboxyle un groupe partant, qui est de préférence un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy chiral ou non, et dans ce dernier cas, un groupe méthoxy est préféré ;

ledit dérivé d'acide carboxylique n'étant pas substitué : o par un autre groupe électroattracteur que le groupe partant le cas échéant,

o par un groupe phényle susbstitué en para, en particulier par un phényle substitué par un benzyloxy en para, lorsque le groupe partant est un fluor ou un chlore ;

avec un réactif MNu, dans lequel M est un métal et Nu est un nucléophile chiral ou non, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé de départ .

De préférence, le dérivé d'acide carboxylique aromatique produit de départ de la réaction est un dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II)

dans lequel

RI est C0 ₂ H, et R2 est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy, chiral ou non, de préférence OCH ₃ . ou

RI est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy, chiral ou non, de préférence OCH ₃ et R2 est C0 ₂ H

R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle, ou R3 forme avec R4 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu ;

R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, de préférence OCH ₃ , un aryle ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle, ou R4 forme avec R3 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou R4 forme un cycle avec R5 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu ; 5 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou R5 forme avec R4 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou R5 forme avec R6 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu ;

R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle, ou R6 forme avec R5 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu ; qui réagit avec un composé (III) de formule générale NuM dans lequel Nu est un nucléophile, et M est un métal, de préférence Li, Mg, Zn, Cu ou un organomagnésien MgX dans lequel X est un atome d'halogène ou un groupe alcoxy, chiral ou non, de préférence OCH ₃ , ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé (II), pour obtenir un composé de formule générale (I), qui correspond à la formule générale (II) dans lequel celui de RI ou R2 qui n'est pas C0 ₂ H a été substitué par Nu.

Mode opératoire

Avantageusement, la réaction est réalisée entre -78°C et le reflux du solvant. De préférence, la réaction est réalisée dans un solvant polaire aprotique, de préférence le THF ( tétrahydrofuranne ) anhydre, l'éther diéthylique, le benzène, le toluène ou un hydrocarbure tel que le pentane, l'hexane, l'heptane ou l'octane.

Avantageusement, le composé NuM est ajouté de préférence goutte à goutte, à une température comprise entre -78°C et le reflux du solvant . De préférence, la solution est agitée, puis on réalise une hydrolyse à l'eau. Avantageusement, l'hydrolyse est réalisée à basse température. Le pH est ajusté à 1 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (2N) et la solution est extraite avec un solvant approprié, par exemple l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée et concentrée sous vide. Le produit brut est recristallisé ou chromatographié .

Suivant un mode de réalisation de l'invention, on utilise au moins un équivalent de NuM pour un équivalent de dérivé d'acide carboxylique aromatique de départ. Avantageusement, on ajoute, en plus de cet équivalent, un équivalent de NuM par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué.

Suivant un autre mode de réalisation de l'invention, au moins un équivalent d'une base métallique, de préférence du butyllithium, de l'hydrure de sodium, de l'hydrure de potassium ou de l'hydrure de lithium, est utilisé pour un équivalent de dérivé d'acide carboxylique aromatique de départ afin de former le sel métallique correspondant de la fonction acide du dérivé d'acide carboxylique aromatique, et au moins un équivalent de NuM est ajouté par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué . Suivant un mode de réalisation, si le composé de départ est un sel d'acide carboxylique aromatique, au moins un équivalent de NuM est utilisé pour un équivalent de sel de dérivé d'acide aromatique de départ afin de former le sel métallique correspondant de la fonction acide et au moins un équivalent de NuM est ajouté par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué.

Suivant un autre mode de réalisation, si le composé de départ est un sel d'acide carboxylique aromatique, au moins un équivalent d'une base métallique, de préférence du butyllithium, de l'hydrure de sodium, de l'hydrure de potassium ou de l'hydrure de lithium, est utilisé pour un équivalent de sel de dérivé d'acide aromatique de départ afin de former le sel métallique correspondant de la fonction acide, et au moins un équivalent de NuM est ajouté par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué.

Les rendements attendus pour le procédé réactionnel selon l'invention sont entre 40 et 100%, de préférence 45 à 90%, plus préférentiellement de 60 à 90%. Cas particuliers

Suivant un premier mode de réalisation préféré, RI est C0 ₂ H, R2 est un alcoxy, de préférence OCH ₃ , et R3 à R6 sont tels que définis ci-dessus.

Suivant un second mode de réalisation préféré, si R2 est C0 ₂ H, RI est un alcoxy, de préférence OCH ₃ et R3 à R6 sont tels que définis ci-dessus. Suivant un autre mode de réalisation, en para de la fonction acide se trouve un atome d'hydrogène. Suivant un premier mode de réalisation, si RI est C0 ₂ H, R4 est un atome d'hydrogène et R2, R3, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus. Suivant un second mode de réalisation, si R2 est C0 ₂ H, R5 est un atome d'hydrogène et RI, R3, R4 et R6 sont tels que définis ci-dessus.

Suivant un mode de réalisation particulier du procédé selon l'invention, le composé de formule générale (II) est tel que RI est C0 ₂ H, R2 est un atome d'halogène, de préférence de fluor ou un groupe alcoxy, chiral ou non, de préférence méthoxy, et R3 à R6 sont tels que définis ci-dessus et sont de préférence chacun un atome d'hydrogène.

Suivant un autre mode de réalisation particulier du procédé selon l'invention, le composé de formule générale (II) est tel que RI est C0 ₂ H, R2 est un atome d'halogène, de préférence de fluor, ou un groupe alcoxy, chiral ou non, de préférence méthoxy, R3 et R4, ou R4 et R5, ou R5 et R6 forment ensemble un cycle éventuellement substitué, de telle sorte que le dérivé d'acide carboxylique aromatique de départ est un dérivé naphthalénique répondant aux formules générales (Ha, Ilb ou Ile) ci-dessous, dans lequel R7, R8, R9 et RIO sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ; et les substituant R3, R4, R5 et R6 non impliqués dans le cycle sont tels que définis ci-dessus.

(Ha) (Hb) (Ile) Suivant un mode de réalisation préféré, lorsque le groupe partant est un fluor, MNu n'est pas sBuLi ou tBu-Li ou PhLi .

Suivant un autre mode de réalisation préféré, lorsque le groupe partant est un methoxy, MNu n'est pas sBuLi .

Présence d' un carbone asymétrique :

Suivant un mode de réalisation préféré, un carbone asymétrique est présent sur ledit dérivé d'acide carboxylique aromatique produit de départ de la réaction, de préférence sur ledit dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II) et/ou sur le nucléophile, et le composé de formule générale (I) obtenu est asymétrique. Très avantageusement, le dérivé d'acide aromatique, de préférence ledit dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II), porte au moins un groupe partant chiral.

Suivant un mode de réalisation particulier, un carbone asymétrique est présent sur le groupe partant du dérivé d'acide carboxylique aromatique et/ou sur le nucléophile, et le composé de formule générale (I) obtenu est asymétrique.

Utilisation d'un ligand chiral :

Dans un mode de réalisation particulier, le milieu réactionnel est additionné d'un ligand chiral ; ce ligand a pour fonction d'apporter de la chiralité au produit (I) de la réaction de 1 'invention .

Selon l'invention, ledit ligand chiral peut être choisi parmi les diamines chirales, les diéthers chiraux, les aminoéthers chiraux, les aminoéthers multidentates chiraux et les ligands bisazoline. Des exemples de ligands chiraux pouvant être utilisés sont donnés dans le tableau 1.

Tableau 1

Cas où le groupe partant est un fluor ou un chlore :

Suivant un premier mode de réalisation, lorsque en ortho de la fonction acide se trouve un atome de fluor ou de chlore, Nu n'est pas une aminé substituée ou non, en particulier Nu n'est pas un dérivé d'aniline, plus particulièrement Nu n'est pas de la 4- [ 2- ( 3 , 4-dichlorophenyl ) ethyl ] aniline .

Suivant un second mode de réalisation, lorsque en ortho de la fonction acide se trouve un atome de fluor, Nu n'est pas une aminé substituée ou non.

Suivant un mode de réalisation de l'invention, le composé (II) est tel que le groupe partant (RI ou R2 ) est un atome de fluor ou de chlore, et le nucléophile du composé de formule générale NuM est un dérivé d'aniline. Dans ce mode de réalisation, suivant un premier aspect, le composé NuM est obtenu selon les modes de synthèse décrits ci-dessous, étant entendu que NuM n'est pas le produit d'une réaction du nucléophile et d'une base métallique sélectionnée parmi l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, l'hydrure de calcium, le diisopropylamidure de lithium, l'amidure de lithium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium, le tert-butoxyde de potassium, l'éthoxyde de magnésium, le LiHMDS. Dans ce mode de réalisation, suivant un second aspect, le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et du butyllithium.

Obtention du composé (III) NuM

Suivant un premier mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu par synthèse directe (Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part A Chapter 7, "Carbanions and Other Nucleophilic Carbon Species", pp. 405-448) . Suivant un second mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu à partir de sels de lithium et de radicaux anions (T.

Cohen et al. JACS 1980, 102, 1201 ; JACS 1984, 106, 3245 ; Acc . Chem. Res, 1989, 22, 152.

Suivant un troisième mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu par échange métal-halogène : Parham, W. E.; Bradcher, C. K. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 300-305.

Suivant un quatrième mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu par métallation dirigée (V. Sneckius, Chem. Rev, 1990, 90, 879 ; JOC 1989, 54, 4372. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et d'une base, notamment métallique ou organométallique . Suivant un premier mode de réalisation, la base n'est pas LiHMDS ou un mélange d'hydrure de lithium et de diéthoxyéthane . Suivant un second mode de réalisation, la base métallique n'est pas choisie dans le groupe constitué par l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, l'hydrure de calcium, le diisopropylamidure de lithium, l'amidure de lithium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium, le tert-butoxyde de potassium, l'éthoxyde de magnésium, le LiHMDS. Suivant un troisième mode de réalisation, la base est du butyllithium, et dans ce mode de réalisation, avantageusement, le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et de n-BuLi, tert-BuLi ou sec-BuLi. Suivant un quatrième mode de réalisation, la base est chirale, et apporte de la chiralité à NuM.

De préférence, Nu est un nucléophile choisi parmi ceux décrits dans les tableaux 2,3 et 4.

Les tableaux 2, 3 et 4 ci-dessous présentent plusieurs réactifs NuM préférés.

Ci_i ₂ alkyle

Tableau 2 Nu M

N(Ci- ₆ alkyl) ₂ Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un

halogène ou un alcoxy

H (Ci- ₆ alkyl) , en Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un particulier halogène ou un alcoxy

NH (tBu)

NEt ₂ Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un

halogène ou un alcoxy

Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy

N(iPr) ₂ Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un

halogène ou un alcoxy

Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy

Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy

Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy

N ^! Ό(CH ₂ CH ₂ ) ₂ NMe Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un

halogène ou un alcoxy

NMeBn Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un

halogène ou un alcoxy

NBn ₂ Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un

halogène ou un alcoxy

NMePh Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un

halogène ou un alcoxy

NHt-Bu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un

halogène ou un alcoxy

NPh ₂ Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un

halogène ou un alcoxy

Tableau 3

Suivant un premier mode préféré de l'invention, dans les tableaux 2 et 3, M est Li ou Mg. Suivant un mode de réalisation préféré, M est Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy et Nu est N (Ci- ₆ alkyl ) ₂ , NH (Ci- ₆ alkyl) , NEt ₂ , N (CH ₂ CH ₂ ) ₂ NMe, NMeBn, NBn ₂ , NMePh, NHt-Bu ou NPh ₂ . Avantageusement, dans les tableaux 2 et 3, lorsque M est MgX avec X est un halogène, l'halogène est choisi parmi F, Br, Cl. Avantageusement, lorsque M est MgX avec X est un alcoxy, l 'alcoxy est OCH ₃ OU OC ₂ H ₅ . Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, M est MgBr ou MgOCH ₃ . Des composés NuM chiraux préférés selon l'invention sont exemplifiés ci-dessous :

Tableau 4

*

: élément chiral

Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, chaque position non substituée d'un cycle aromatique d'un des tableaux 2 à 4 peut être substitué par un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes Cl-12alkyle. Utilisation de (I) pour obtenir une benzo [c] phénantridine

Suivant un mode de réalisation préfère, le compose de formule (I) obtenu permet d'obtenir ensuite une benzo [ c ] phénantridine . Des exemples de benzo [ c] phénantridine susceptibles d'être obtenues par une réaction mettant notamment en œuvre une substitution nucléophile aromatique sont donnés dans le tableau 5 ci-dessous : benzo [ c] phénanthridine benzo [c] [ 1 , 7 ] phénantroline benzo [c] [ 1 , 8 ] phénantroline benzo [c] [ 1 , 9 ] phénantroline

benzo[c] [ 1 , 10 ] phénantroline,

pyridazino [4,5- c] phénanthridine

Tableau 5

Dans tous les composés du tableau 5 ci-dessus, les substituants R20, R21, R22, R23, R24 et R25 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes Ci_ i ₂ alkyle .

Avantageusement, le composé de formule (I) obtenu permet d'obtenir ensuite la fagorinine ou 1 ' éthoxidine, dont les formules sont données dans le tableau 6.

Selon un mode de réalisation de l'invention, la réaction mettant notamment en œuvre une substitution nucléophile aromatique et permettant d'aboutir à ces composés est de la forme suivante :

NuM + (II) → (I) → benzo [ c ] phénantridine

Selon un premier mode de réalisation de l'invention, les composés NuM, (II) et (I) sont tels que définis dans le tableau 7 ci-dessous :

Tableau 7

Dans chacun des composés du tableau 7, M est Li ou Mg, et R20, R21, R22, R23, R24 et R25 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes Ci_i ₂ alkyle .

Ainsi, selon un mode de réalisation préféré, le procédé conduit à un produit de formule (I) qui est la benzo [ c ] phénanthridine, la benzo [c] [ 1 , 7 ] phénantroline, la benzo [c] [ 1 , 8 ] phénantroline, la benzo [c] [ 1 , 9 ] phénantroline, la benzo [c] [ 1 , 10 ] phénantroline, la pyridazino [ 4 , 5-c ] phénanthridine .

Selon un second mode de réalisation de l'invention, les composés NuM, (II) et (I) sont tels que définis dans le tableau 8 ci-dessous :





Dans chacun des composés du tableau 8, M est Li ou Mg, et R20, R21, R22, R23, R24 et R25 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes Ci_i ₂ alkyle .

Suivant un mode de réalisation préféré, le produit de formule (I) est 1 ' apogossypol , le gossypol ou un dérivé de ces composés, obtenu par la réaction du composé de formule (Ild) suivant avec le NuM suivant :

L'invention se comprendra mieux à la lecture des exemples qui suivent, qui illustrent non limitativement le procédé selon 1 'invention .

Exemples

Toutes les réactions sont réalisées sous atmosphère inerte avec des solvants anhydres (Gordon, J. A. ; Ford, R. A. The Chemist' s Companion, Wiley J. and Sons, New York, 1972) . Le THF est distillé à l'aide d'une station de THF anhydre GTS100 (Glass Technology). Les alkyllithiens sont titrés périodiquement avec le N- benzylbenzamide (Burchat, A. F. ; Chong, J. M. ; Nielsen, N. J. Organomet. Chem. 1997, 542, 281)

Le s-butyllithium (1,4 M en solution dans le cyclohexane) , le n- butyllithium (1,6 M en solution dans l'hexane), le t-butyllithium (1,7 M en solution dans le pentane) et le phenyllithium (1,8M en solution dans le dibutylether ) sont commercialisés par Acros Chemicals et Aldrich Chemical Company.

Le bromure d ' éthylmagnesium (3M en solution dans le diéthylether ) et le bromure de vinylmagnesium (1M en solution dans le THF) sont commercialisés par Acros Chemicals et Aldrich Chemical Company.

Les aminés sont distillées sur CaH ₂ et stockées sous argon.

Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton ¹ E (400 MHz ou 200 MHz) et du carbone ¹³ C (50 MHz ou 100.6 MHz) ont été réalisés sur un appareil Bruker AC 400 ou DPX 200. Les déplacements chimiques δ sont exprimés en parties par million (ppm) .

Le tétraméthylsilane (TMS) est utilisé comme référence interne lorsque CDC1 ₃ est utilisé comme solvant. Dans le cas de l'acétone- d ₆ et du DMSO d ₆ , les déplacements chimiques sont donnés par rapport au signal du solvant. Les constantes de couplages sont exprimées en Hertz (Hz) . Les abréviations suivantes sont utilisées pour décrire les spectres de RMN : s (singulet), d (doublet), dd (doublet dédoublé), t (triplet), q (quadruplet ) , m (multiplet), sept (septuplet). Les spectres de masse ont été enregistrés en mode impact chimique ou en mode ionisation de champ sur un spectromètre haute résolution (GCT Premier Micromass HauteRésolution ) . La précision obtenue pour les mesures de masse précise est de 4 chiffres.

Les analyses élémentaires ont été réalisées par le centre de microanalyse de l'ICSN de -Gif sur Yvette. Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un spectromètre Nicolet® Avatar® 370 DTGS . Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil Buchi Melting Point B-540.

1. Réaction SNArAB avec les amidures

Procédure générale pour la préparation d'amidure de lithium

A une solution d'amine (primaire ou secondaire, n mmol) dans du THF anhydre (m mL) est ajouté goutte-à-goutte le Ώ-BuLi (1,6 M dans l'hexane, n mmol) à - 30 °C pour 1 'aminé secondaire et à 0 °C pour l'amine primaire. Pour les aminés primaires, la solution est agitée à 0 °C pendant 30 min puis à température ambiante pendant 1 h avant utilisation. Dans le cas des aminés secondaires, la solution est agitée à 0 °C pendant 30 min avant utilisation.

Préparation des acides anthraniliques

Acide 2- (diéthylamino) benzoïque (3) À une solution de diéthylamidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL de THF) à -50 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque (420 mg, 3 mmol) 1 ou l'acide 2-méthoxybenzoïque 2 (456 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (5 mL) . La solution est agitée à -50 °C pendant 14 h pour l'acide 1 alors que pour l'acide 2, la solution est laissée lentement remonter à 0 °C. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé à 0 °C avec de l'eau distillée (30 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7 par l'ajout d'une solution aqueuse d'HCl (2M) et la solution est extraite par du dichloromethane (3*50 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (benzène/n-hexane 9/1), l'acide 2-

( diéthylamino ) benzoïque 3 est isolé sous la forme d'un solide blanc (425 mg, 73 % à partir de 1 ; 541 mg, 93 % à partir de 2) . P _f = 122,4-123,0 °C (Haslam, J. L. ; Eyring, E. M. J. Phys . Chem. 1967, 71 (13), 4470.120-121 °C) . ^X H RMN (200 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 8,34 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8 Hz, 1H, H ₆ ), 7,62 (dt, J = 1,3 Hz, J = 8 Hz, 1H, H ₄ ), 7, 47-7, 35 (m, 2H, H ₅ , H ₃ ), 3,20 (m, 4H, 2*CH ₂ ), 1,06 (t, J = 7 Hz, 6H, 2*CH ₃ ) . ¹³ C RMN (50 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 167,9 ; 146,9 ; 133,8 ; 131,5 ; 128,0 ; 127,8 ; 122,4 ; 51,1 ; 11,6. IR (ATR, cnf ¹ ) : 2972, 1653, 1205. HRMS m/z calculé pour CnH ₁₆ N0 ₂ ( [M+H] ⁺ ) : 194,1181. Trouvé : 194,1176. Microanalyse cale, pour CuHi ₆ 0 ₂ : C : 68,37, H : 7,82, N : 7,25. Trouvé : C : 68,39, H : 7,77, N : 7,17.

Acide 2- (4-Méthylpiperazin-l-yl) benzoïque

À une solution de ( 4-méthylpipérazin-l-yl ) amidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL) est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque (420 mg, 3 mmol) 1 ou l'acide 2-méthoxybenzoïque 2 (456 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (5 mL) à respectivement -50 °C et 0 °C Le mélange réactionnel est agité pendant 14 h à -50 °C pour 1 et à 0 °C pour 2 avant d'être hydrolysé à 0 °C par de l'eau distillée (30 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 1 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) . La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3*50 mL) . La phase aqueuse est ajustée à pH = 6 avec une solution aqueuse de NaOH (2M) et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane (300 mL) et laissé sous agitation pendant une nuit. Après filtration, la solution est séchée sur MgS0 ₄ et concentrée sous pression réduite. Après recristallisation, l'acide 4 est isolé sous la forme d'un solide blanc (583 mg, 88 % à partir de 1 et 464 mg, 70 % à partir de 2) . P _f = 211-215 °C. ¹ H RMN (200 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 8,30 (dd, J = 1,96 Hz J = 7,7 Hz, 1H, H ₆ ), 7,60 (m, 1H, H ₄ ) , 7,41 (m, 2H, H ₃ , H ₅ ), 3,10 (t, J = 4,8 Hz, 4H, 2*CH ₂ ) , 2,70 (m, 4H, 2*CH ₂ ) , 2,40 (s, 3H, C¾) . ¹³ C RMN (50 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 166,9 ; 150, 29 ; 133,9 ; 132,3 ; 127,6 ; 125,1 ; 122,4 ; 54,9 ; 53,4 ; 45,8. IR (ATR, cm ^"1 ) : 3063, 2975, 1657, 1231. HRMS m/z calculé pour Ci ₂ H ₁₇ N ₂ 0 ₂ ([M+H] ⁺ ) : 221, 1290. Trouvé : 221, 1296. Microanalyse cale, pour Ci ₂ H ₁₇ N ₂ 0 ₂ : C : 65.43, H : 7.32, N : 12.72. Trouvé : C : 65.14, H : 7.48, N : 12.71.

Acide 2- (N-benzyl-N-méthylamino) benzoïque (5)

À une solution de IV-benzyl-IV-méthylamidure de lithium (2 équiv., préparée selon la procédure générale à une concentration de 0,5 M) à -50 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque (420 mg, 3 mmol) 1 ou l'acide 2-méthoxybenzoïque 2 (456 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (respectivement 5 mL et 3,4 mL) . La solution est agitée à -50 °C pendant 14 h pour l'acide 1 alors que pour l'acide 2, la solution est laissée lentement remonter à 0 °C. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé à 0 °C avec de l'eau distillée (respectivement 30 mL et 20 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 1 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par du dichloromethane (3*50 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (MeOH/H ₂ 0 6/4), l'acide (5) est isolé sous la forme d'un solide blanc (617 mg, 85 % à partir de 1 ; 316 mg, 65 % à partir de 2) .

P _f = 86-88 °C. ¹ H RMN (200 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 8,29 (dd, J = 1,7 Hz, J = 7,9 Hz, 1H, H ₆ ), 7, 64-7, 33 (m, 8 H, H arom) , 4,11 (s, 2H, CH ₂ ), 2, 72 (s, 3H, CH ₃ ) . ¹³ C RMN (50 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 167,1 ; 150,9 ; 134,1 ; 133,8 ; 132,1 ; 129,8 ; 128,7 ; 128,6 ; 127,6 ; 125,5 ; 122,8 ; 62,6 ; 42,6. IR (ATR, cm ^-1 ) : 3059, 1690, 1220. HRMS m/z calculé pour Ci ₅ H ₁₅ N0 ₂ ([M+H] ⁺ ) : 242, 1181. Trouvé : 242, 1175. Microanalyse cale, pour Ci ₅ H ₁₅ N0 ₂ : C : 74, 67 ; H : 6, 27 ; N : 5, 81. Trouvé : C : 74,78 ; H : 6,23 ; N : 5,86. Acide 2- (dibenzylamino) benzoïque

À une solution de dibenzylamidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL de THF) à -50 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque 1 (420 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (10 mL) . La solution est agitée à - 50°C pendant 14 h. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé à 0°C avec de l'eau distillée (30 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 1 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) pour précipiter la dibenzylamine en excès. La solution est filtrée et extraite avec du dichloromethane (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (Et ₂ 0) , l'acide (6) est isolé sous la forme d'un solide blanc (763 mg, 80 %) . P _f : 102-104 °C. ¹ H RMN (200 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 8,15 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,8 Hz, 1H, H ₆ ), 7, 62-7, 54 (m, 1H, H ₄ ), 7, 49-7, 44 (m, 1H, H ₅ ), 7,37-7,16 (m, 11H) 4,16 (s, 4H) . ¹³ C RMN (50 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 166,8 ; 148,6 ; 134,0 ; 133,3 ; 132,0 ; 130,5 ; 130,0 ; 129,2 ; 129,0 ; 128,7 ; 128,4 ; 127,5 ; 126,7 ; 124,1 ; 60,1. IR (ATR, cm ^-1 ) : 3024, 1681, 1292. HRMS (El) m/z calculé pour C ₂₁ H ₂₀ O ₂ ([M+H] ⁺ ) : 318, 1494. Trouvé : 318,1471. Microanalyse cale, pour C ₂₁ H ₂₀ O ₂ : C : 79, 47 ; H : 6,03 ; N : 4,41. Trouvé : C : 79,55 ; H : 6,07 ; N : 4,45.

Acide 2- (N-méthyl-N-phenylamino) benzoïque (7)

À une solution de IV-méthyl-IV-phénylamidure de lithium (4,2 mmol, préparée selon la procédure générale dans 8 mL de THF) à température ambiante est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2- fluorobenzoïque (280 mg, 2 mmol) en solution dans du THF anhydre (3,5 mL) . La solution est ensuite agitée à 60 °C pendant 3,5 h et le milieu réactionnel est hydrolysé à température ambiante avec de l'eau distillée (20 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 1 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par du dichloromethane (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 _4; filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (Et ₂ 0/éther de pétrole 7/3), l'acide (7) est isolé sous la forme d'un solide vert (409 mg, 60 %) . P _f : 103-107 °C (Coombs, R. V. J. Org. Chem. 1977, 42(10), 1812-1813 104-104.5 °C). ^X H RMN (200 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 8,40 (dd, J = 0,43 Hz , J = 7,8 Hz, 1H, H ₆ ), 7,62-7,40 (m, 2H), 7,39- 7,20 (m, 2H), 7,18-7,05 (m, 2H) , 7,00-6,90 (m, 2H) , 3,23 (s, 3H). IR (ATR) : 2815, 1681, 1297 m ¹ .

Acide 2- (diphenyl) amino) benzoïque ( 8 ) À une solution de diphénylamidure de lithium (4,4 mmol, préparée selon la procédure générale dans 8 mL de THF) à température ambiante est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque (280 mg, 2 mmol) en solution dans du THF anhydre (3,5 mL) . La solution est ensuite agitée à 60 °C pendant 72 h et le milieu réactionnel est hydrolysé à température ambiante avec de l'eau distillée (30 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 5 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3*50 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ et concentrées sous pression réduite. L'acide (8) est obtenu sous forme d'un solide vert (416 mg, 70 % de conversion) . ¹ H RMN (200 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 7,95 (dd, J = 1,7 Hz, J = 7,8 Hz, 1H, H ₆ ), 7,50 (td, J = 1,8 Hz, J = 7,7 Hz, 1H, H ₄ ) , 7,30- 7,10 (m, 6H, H arom) 7,00-6,85 (m, 6H, H arom) . Acide 2- (diisopropylamino) benzoïque (9)

À une solution de diisopropylamidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL de THF) est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque 1 (420 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (5 mL) . Le mélange réactionnel est agité pendant 14 h à -50 °C pour 1 et à 0 °C pour 2 avant d'être hydrolysé à 0 °C par de l'eau distillée (30 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 8/9 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la solution est extraite avec du dichlorométhane (3*50 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 _4; filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (Et ₂ 0/cyclohexane 55/45), l'acide (9) est isolé sous la forme d'un solide blanc (186 mg, 28 %). P _f . 90,5-91,5 °C. ¹ H RMN (200 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 8,37 (dd, J = 1,9 Hz, J = 7,6 Hz, 1H, H ₆ ), 7, 60-7, 40 (m, 2H, H ₅ and H ₄ ) , 7,29 (dd, J = 1,4 Hz, J = 7,6 Hz, 1H, H ₃ ), 3,75 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H) . ¹³ C RMN (50 MHz, CDCI ₃ ) δ : 168,5 ; 142,8 ; 132,2 ; 131,3 ; 129,8 ; 127,9 ; 125,2 ; 51,1 ; 20,2 ; 18,3. IR (ATR, cm ^-1 ) : 3542, 2984, 2940, 1667. HRMS (El) m/z calculé pour Ci ₃ H ₁₉ N0 ₂ ([M+H] ⁺ ) : 221,1416. Trouvé : 221,1425.

Acide 2- (t-butylamino) benzoïque (10)

À une solution d'acide 2-fluorobenzoïque 1 (280 mg, 2 mmol) en solution dans du THF anhydre (3,4 mL) est ajoutée goutte-à-goutte à 0 °C une solution de t-butylamidure de lithium (6 mmol, préparé selon la procédure générale dans 6 mL de THF) . Le mélange réactionnel est agité à 0 °C pendant 72 h avant d'être hydrolysé par de l'eau distillée (30 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 5 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la solution est extraite avec de l'éther diéthylique (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ et concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluent = cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20), l'acide (10) est obtenu sous forme d'un solide brun (140 mg, 36 %) . P _f : 152-153 °C (Coombs, R. V. J. Org. Chem. 1977, 42(10), 1812-1813 151-153 °C) . ¹ R NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 8,08 (dd, J = 1,6 Hz J = 8 Hz, 1H, H ₆ ), 7,37 (ddd, J = 1,8 Hz J = 7,2 Hz J = 8,7 Hz, 1H, H ₄ ), 7,19 (d, J = 8,3 Hz 1H, H ₃ ), 6,87 (t, J = 7,5 Hz, 1H, H ₅ ), 1,40 (s, 9H, (CH ₃ ) ₃ ) . ¹³ C NMR (50 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 172, 5, 145, 133, 3, 132, 6, 119, 4, 118, 3, 117, 5, 54, 1, 28, 6 IR (ATR, cm ^"1 ) : 2979, 2359, 1676, 1586, 1365, 1199 HRMS . m/z calculé pour C H ₁₅ N0 ₂ ([M+H] ⁺ ) :194,1187. Trouvé : 194,1179.

Acide 2- (diéthylamino) -3-méthoxybenzoïque

À une solution de diéthylamidure de lithium (10 mmol, préparée selon la procédure générale dans 8 mL de THF) à 0 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2 , 3-diméthoxybenzoïque (364 mg, 2 mmol) en solution dans du THF anhydre (4 mL) . La solution est agitée à 0 °C pendant 3 h puis est hydrolysée à 0 °C avec de l'eau distillée (5 mL) . La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2*20 mL) et les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de NaOH (10 %), séchées sur MgS0 ₄ et concentrées sous pression réduite pour conduire à l'acide 28 sous forme d'un solide blanc (237 mg, 53 %) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 98/2 à 96/4) pour conduire à 88 mg d'acide 28. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à pH = 1 avec une solution aqueuse de HC1 (2M) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3*20 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 98/2 à 96/4) pour conduire à 13 mg d'acide 28. (rendement global : 338 mg, 74 %). P _f : 68-71 °C. ¹ H RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 7,96 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 8,0 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H, OC¾), 3,41 (m, 2H, C¾), 3,27 (m, 2H, CH ₂ ) , 1,06 (t, J = 7, 4 Hz, 6H, 2*C¾) . ¹³ C RMN (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 168,3 ; 156,0 ; 131,9 ; 130,2 ; 128,8 ; 123,4 ; 115,5 ; 55,8 ; 48,1 ; 12,0. IR (ATR, cm ^-1 ) : 3080, 2980, 1655, 1578, 1476, 1270, 1077, HRMS (El) m/z calculé pour Ci ₂ H ₁₈ N0 ₃ ([M+H] ⁺ ) : 224, 1287. Trouvé : 224, 1281.

Acide 2- (diéthylamino) -3, 4-diméthoxybenzoïque (29)

À une solution de diéthylamidure de lithium (20 mmol, préparée selon la procédure générale dans 16 mL de THF) à -30 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2 , 3 , 4-triméthoxybenzoïque (840 mg, 4 mmol) en solution dans du THF anhydre (8 mL) . La solution est agitée à - 30 °C pendant 1 h, est remontée en 3 h à 0 °C puis est hydrolysée à 0 °C avec de l'eau distillée (10 mL) . La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2*20 mL) et les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de NaOH (10 %) puis séchées sur MgS0 ₄ et concentrées sous pression réduite pour conduire à l'acide 29 sous forme d'un solide blanc (652 mg, 64 %) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par du dichloromethane (3*30 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 98/2 à 96/4) pour conduire à 119 mg d'acide 29. (rendement global : 771 mg, 76 %) . P _f 57-62 °C. ¹ R RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,95 (s, 6H, 2*OC¾), 3,29 (m, 4H, 2*C¾), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 6H, 2*C¾) . ¹³ C RMN (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 168,2 ; 156,2 ; 146,0 ; 137,5 ; 126,9 ; 121,5 ; 111,5 ; 60,4 ; 56,0 ; 48,9 ; 12.1. IR (ATR, cnT ¹ ) : 3277, 2976, 2942, 1650, 1591, 1469, 1454, 1270, 1063, 1023, 893. HRMS (El) m/z calculé pour Ci ₃ H ₂₀ NO ₄ ([M+H] ⁺ ) : 254,1392. Trouvé : 254,1360.

Acide 2- (diéthylamino) naphthalène-l-carboxylique (32)

À une solution de diéthylamidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL de THF) à -78 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-méthoxynaphtalène-l-carboxylique (603 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (20 mL) . La solution est agitée à -78 °C pendant 2 h, est laissée remonter à température ambiante pendant la nuit puis est hydrolysée avec de l'eau distillée (40 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par du dichloromethane (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 9/2) pour conduire à 73 mg d'acide 29 (rendement 10 %) . ¹ H RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 10,77 (bs, 1H, C02H) , 8,98 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7, 73-7, 57 (m, 2H, H-arom) , 3,47 (q, J = 7,1 Hz, 4H, 2*C¾) , 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 6H, 2*C¾). ¹³ C RMN (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 151,9 ; 145,9 ; 135,3 ; 129,4 ; 127,7 ; 127,4 ; 126,7 ; 126,4 ; 123,6 ; 118,7 ; 105,7 ; 55,3 ; 14,1. IR (ATR, cm ^"1 ) : 2963, 1373, 821, 788.

Acide 1- (diéthylamino-naphtalène-2-carboxylique (35)

À une solution de diéthylamidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL de THF) à -78 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (20 mL) . La solution est agitée à -78 °C pendant 2 h, est laissée remonter à température ambiante pendant la nuit puis est hydrolysée avec de l'eau distillée (40 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (Hexane/EtOAc 1/3), l'acide 35 est isolé sous forme d'un solide jaune pâle (483 mg, 66 %) . P _f : 95-97 °C. ¹ E RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 10,49 (bs, 1H, C02H) , 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,64-7,57 (m, 2H, H-arom) , 3, 60 (q, J = 7,3 Hz, 4H, 2*C¾), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 6H, 2*CH ₃ ) . ¹³ C RMN (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 168,3 ; 142,3 ; 137,1 ; 130,0 ; 128,7 ; 128,0 ; 127,4 ; 127,1 ; 126,5 ; 123,7 ; 118,6 ; 50,05 ; 12,7. IR (ATR, cnT ¹ ) : 3000, 1367, 839, 788. HRMS (El) m/z calculé pour Ci ₅ H ₁₈ N0 ₂ ([M+H] ⁺ ) : 244, 1339. Trouvé : 244, 1338. Microanalyse calculée pour Ci ₅ H ₁₇ N0 ₂ : C : 74, 05 ; H : 7, 04 ; N : 5, 76. Trouvé : C : 73,72 ; H : 7,03 ; N : 5,45.

Acide 2- (N-méthyl-N-phényl) -6- (diéthyl) benzoïque À une solution de diéthylamidure de lithium (5,5 mmol, préparée selon la procédure générale dans 20 mL de THF) à -30 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2- (IV-méthyl-IV-phényl ) -6-fluorobenzoïque (261 mg ; 1,1 mmol) en solution dans du THF anhydre (10 mL) . La solution est agitée à -30 °C pendant 1 h puis est laissée remonter à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est hydrolysé à température ambiante avec de l'eau distillée (20 mL) et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse (AQ-1) est extraite par l'acétate d'éthyle (3*20 mL) et les phases organiques combinées (ORGA1) sont séchées sur MgS0 ₄ . La phase ORGA1 correspond majoritairement au carboxylate dérivé de l'acide 2- (IV- méthyl-IV-phényl ) -6- (diéthyle ) benzoïque . Pour la purifier, on ajoute 10 mL d'une solution aqueuse de NaOH IN et le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Après acidification à pH = 7 (par HC1 10 %) et extraction par AcOEt, on obtient l'acide 2- (IV-méthyl-IV-phényl ) -6- (diéthyle ) benzoïque pur (200 mg) . La phase aqueuse AQ-1 est ensuite acidifiée par une solution d' HC1 (10 %) jusqu'à pH = 7 et extraite par le dichlorométhane (3*20 mL) . Les phases organiques combinées (ORGA2) sont séchées sur MgS0 ₄ . Après recristallisation de la phase ORGA2 (acétate d'éthyle/cyclohexane) , 240 mg supplémentaires d'acide 2- (IV-méthyl- IV-phényl ) -6- (diéthyle ) benzoïque sont obtenus, (rendement global : 320 mg, 98 %) . P _f = 149-150 °C. ¹ R RMN (CDC1 ₃ ; 200 MHz) : 7,54 (t ; J = 8,8 Hz, 1H ), 7,34 (dd ; J = 8,8 Hz ; J = 1,8 Hz ; 1H) ; 7,22 (d ; J = 8,8 Hz ; J = 1,8 Hz ; 1H), 7,14 (dd ; J = 7,2 Hz ; J = 7,8 Hz ; 2H), 6,70 (t ; J = 7,2 Hz ; 1H) , 6,60 (d ; J = 7,8 Hz ; 2H), 3,28 (s, 3H), 3,14 (q ; J = 7,2 Hz ; 4H), 1,11 (t ; J = 7,2 Hz ; 6H) . ¹³ C RMN (CDC1 ₃ ; 100MHz) : 165, 1, 151, 2 , 148, 9 , 133, 1 , 130, 6 , 128, 8 , 119, 5, 117, 5 , 113, 9 , 51, 0 , 40, 3 , 11, 7. IR (ATR, cnT ¹ ) : 2979, 2937, 1592, 1474, 1420, 1380, 1321, 1276, 1229, 1185. 2. Réaction SNArAB avec les alkyl et aryl lithiens/magnésiens

Acide l-n-butylnaphthalène-2-carboxylique

À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -78 °C le Ώ-BuLi (1,1M dans l'hexane, 6 mL, 6,6 mmol) . Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (n-hexane/Acétate d'éthyle 1/3), l'acide 1-n- butylnaphthalène-2-carboxylique est isolé sous la forme d'un solide jaune pâle (590 mg, 86 %) . P _f = 98-99 °C (Huisgen, R. ; Zirngibl. L Chem. Ber . 1958, 1438. 97-97.7 °C) . ^X H RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 10,5 (s, 1H), 8, 25-8, 22 (m, 1H) , 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ) , 7,87-7,84 (m, 1H), ), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,59-7,55 (m, 2H), 3,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,81-1,72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . ¹³ C RMN (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 174,8, 144,2 ; 135,6 ; 132,2 ; 129 ; 128,2 ; 127,7 ; 126,9 ; 126,4 ; 125,9 ; 125,6 ; 33,7 ; 29,2 ; 23,4 ; 14 . IR (KBr, m ¹ ): 3000 ; 1735 ; 1235 ; 1069 ; 982 ; 768 HRMS m/z cale, pour Ci ₅ Hi ₆ 0 ₂ ([M+H] ⁺ ) : 228, 1150 remplacé : 228, 1159, Microanalyse cale, pour Ci ₅ Hi ₆ 0 ₂ C : 78,92, H : 7,06. Trouvé : C : 78,74, H : 6,99.

Acide l-s-butylnaphthalène-2-carboxylique

À une solution d'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique (570mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -78 °C le s-BuLi (1,3M dans l'hexane, 5,1 mL, 6,6 mmol) . Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (cyclohexane/Acétate d'éthyle 1/3), l'acide 1-s- butylnaphthalène-2-carboxylique est isolé sous la forme d'un solide blanc (590 mg, 86 %) . P _f = 113-114 °C (Mortier, J. ; Vaultier, M. ; Plunian, B.; Sinbandhit, S. Can . J. Chem. 1999, 77, 98.117-118 °C) . ¹ R RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 10,7 (s, 1H), 8,4 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,75 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,9 (t, J = 7 Hz, 3H) . ¹³ C RMN (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 176,5 ; 144,5 ; 135,6 ; 131,7 ; 129,6 ; 129,2 ; 126,9 ;125,9 ;125,7 ;125,3 ; 38,5 ; 29,8 ; 20,5 ; 13,3. IR (KBr, cnf ¹ ) : 2963 ; 1682 ; 1279 ; 1170 ; 886 ; 767. HRMS m/z cale, pour Ci ₅ H ₁₆ 0 ₂ ([M+H] ⁺ ) ^: 228 , 1150 trouvé 228, 1153.

Acide l-t-butylnaphthalène-2-carboxylique

À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à - 78°C le t-BuLi (1,7M dans le pentane ; 3,9 mL ; 6,6 mmol) . Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (cyclohexane/Acétate d'éthyle 1/3), l'acide 1-t- butyl-2-naphtoïque est isolé sous la forme d'un solide blanc (600 mg, 87 %) . P _f = 138-140 °C. ¹ H RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 10,5 (s, 1H), 8,52 (d, J = 7,45 Hz 1H), 7,81 (d, J = 7,1 Hz 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,76 (s, 9H) . ¹³ C RMN (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 179,9 ; 143,6 ; 135,2 ; 132,2 ; 130,2 ; 129,3 ; 128,3 ; 127,4 ; 125,8 ; 125,6 ; 125,0 ; 124,7 ; 38,1 ; 32,5. IR (KBr, cm ^"1 ) : 3000, 1684, 1415, 1037, 938, 774. HRMS m/z cale, pour Ci ₅ H ₁₆ 0 ₂ ([M+H] ⁺ ) ^: 228 , 1150 trouvé : 228, 1163.

Acide l-phenylnaphthalène-2-carboxylique

(a) en utilisant PhLi comme nucléophile

À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à - 30°C le PhLi (1,0 M dans Et ₂ 0 ; 6,6 mL ; 6,6 mmol). Après 2 h d'agitation à -30 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (.n-hexane/acétate d'éthyle 1/3), l'acide 1- phenylnaphthalène-2-carboxylique est isolé sous la forme d'un solide jaune pâle (600 mg, 80 %).

(b) en utilisant PhMgBr comme nucléophile À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -30 °C PhMgBr (2,16 M dans le THF ; 3,05 mL, 6,6 mmol) . Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL) , acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (.n-hexane/acétate d'éthyle 1/3), l'acide 1- phenylnaphthalène-2-carboxylique est isolé sous la forme d'un solide jaune pâle (600 mg, 80 %).

P _f = 145-147 °C (Meyers, A. I.; Lutomski, K. A. Synthesis 1983, 105 147-148.5 °C) . ^X H RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 11,1 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,56-7,48 (m, 2H) , 7, 43-7, 37 (m, 4H) , 7, 29-7, 22 (m, 3H) . ¹³ C RMN (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 173,8 ; 142,8 ; 138,7 ; 135,2 ; 132,8 ; 129,6 ; 128,1 ; 128,0 ; 127,95 ; 127,8 ; 127,5 ; 127,2 ; 126,7 ; 126,6 ; 125,9. IR (KBr, cnf ¹ ) : 3000 ; 1692 ; 1408 ; 1284 ; 873 ; 757. HRMS m/z cale, pour C ₁₇ H ₁₂ O ₂ ([M+H] ⁺ ) ^: 248 , 0837 trouvé : 228, 0869. Microanalyse cale, pour Ci ₇ H ₁₂ 0 _{2 :} C : 82, 24, H : 4,87. Trouvé : C : 82, 03, H : 4,85. ique À une solution d'acide 2-méthoxynaphtalène-l-carboxylique (606 mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -78 °C le s-BuLi (0,9M dans l'hexane, 7,33 mL, 6,6 mmol) . Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite pour conduire à l'acide 2-s-butylnaphtalène-l-carboxylique sous la forme d'un solide blanc (650 mg, 95 %). P _f = 168-170 °C (Mortier, J; Vaultier, M; Plunian, B.; Sinbandhit, S. Can . J. Chem. 1999, 77,

98. 166-168 °C) ^X H RMN (200 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 10,60 (s, 1H) , 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H ), 7, 52-7, 46 (m, 1H ), 7, 43-7, 36 (m, 2H) , 3, 08-2, 98 (m, 1H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H) . ¹³ C RMN (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 174,8 ; 141,3 ; 130,7 ; 129,3 ; 128,8 ; 128,4 ; 126,9 ; 125,8 ; 123,6 ; 125,3 ; 122, 4 , 38,05 ; 29,5 ; 21,1 ; 11,3. IR (KBr, cm ^"1 ) : 2850 ; 1695 ; 1400 ; 1253 ; 900 ; 780 ; 751. HRMS m/z cale, pour Ci ₇ Hi ₂ 0 ₂ ([M+H] ⁺ ) : 228, 1150 trouvé : 228,1170. lique

À une solution d'acide 2-méthoxynaphtalène-l-carboxylique (606 mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -78 °C le t-BuLi (1,7 M dans le pentane ; 3,9 mL ; 6,6 mmol) . Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (cyclohexane/acétate d'éthyle 1/3), l'acide 2-t- butyl-l-naphtoïque est isolé sous la forme d'un solide blanc (600 mg, 87 %) . P _f = 120-123 °C. ¹ H RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 10,50 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7, 57-7, 54 (m, 1H) , 7, 51-7, 47 (m, 1H) , 1,59 (s, 9H). ¹³ C RMN (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 178,7 ; 143,9 ; 131,4 ; 129,9 ; 129,4 ; 129,1 ; 128 ; 127,8 ; 126,9 ; 125,5 ; 124,5 ; 36,8 ; 31,7. IR (KBr, cm ^"1 ) : 2950 ; 1685 ; 1464 ; 1103 ; 933 ; 770 ; 741. HRMS m/z cale, pour Ci ₅ Hi ₆ 0 ₂ ([M+H] ⁺ ) ^: 228,1150. Trouvé : 228,1166. Acide 1-vinyInaphthalène-2-carboxy1ique

À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (607 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte le bromure de vinylmagnésium (0,75M dans le THF ; 8,8 mL ; 6,6 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant deux heures puis est hydrolysé à température ambiante par de l'eau distillée (20 mL) , acidifié jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (éther diéthylique/éther de pétrole), l'acide l-vinylnaphtalène-2- carboxylique est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (505 mg, 85%). ¹ R RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 8,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61-7,52 (m, 2H) , 7,46 (dd, J = 11,5 Hz, J = 17,8 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 1,8 Hz, J = 11,5 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 1,8 Hz, J = 17,8 Hz, 1H) . ¹³ C RMN (50 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 173,8 ; 141,1 ; 135,7 ; 134,3 ; 131,6 ; 128,1 ; 128,0 ; 127,7 ; 127,3 ; 126,5 ; 125,9 ; 125,1 ; 120,8. HRMS m/z calculé pour C ₁₃ H ₁₀ O ₂ ([M] ⁺ ) : 198, 0681 trouvé 198, 0680.

Acide l-éthylnaphthalène-2-carboxylique

À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre et à -78°C est ajouté goutte- à-goutte le bromure d ' éthylmagnésium (1,1M dans l'éther diéthylique ; 6,0 mL ; 6,6 mmol) . Le mélange réactionnel est agité à -78°C pendant deux heures puis est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL) , acidifié à température ambiante jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (.n-hexane/acétate d'éthyle : 1/3), l'acide 1- éthylnaphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (560 mg, 93%). P _f = 147-149°C (Jacqueline, G ; Bull. Soc. Chim. Fr. 1964, 27. 150°C). ¹ H RMN (400 MHz, acétone-d6) δ : 11,71 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 1,43 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . ¹³ C RMN (100 MHz, acétone-d6) ô : 174,4 ; 148,1 ; 140,4 ; 137,0 ; 133,9 ; 132,9 ; 132,4 ; 132,9 ; 131,5 ; 131,4 ; 130,3 ; 27,4 ; 20,5. IR (KBr, cm ^"1 ) : 3000, 1629, 1450, 1244, 869, 793. HRMS m/z calculé pour Ci ₃ Hi ₂ 0 ₂ ([M] ⁺ ) : 200, 0837 trouvé 200,0843.

Acide 1- (4-méthoxyphényl) naphthalène-2-carboxylique

À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (607 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte le bromure de 4-méthoxyphénylmagnésium (0,85M dans le THF ; 7,8 mL ; 6,6 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant deux heures puis est hydrolysé à température ambiante par de l'eau distillée (20 mL) , acidifié jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après chromatographie sur gel de silice ( cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1 à 0/1), l'acide 1- ( 4-méthoxyphényl ) naphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (691 mg, 83%) . ¹ H RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H) , 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H) , 7,43-7,39 (m, 1H) , 7,25-7,21 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 2H), 3,90 (s, 3H) . ¹³ C RMN (50 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 173,4 ; 159,0 ; 142,3 ; 135,1 ; 133,0 ; 130,7 ; 130,6 ; 128,0 ; 127,8 ; 127,7 ; 127,6 ; 126,9 ; 126,6 ; 125,8 ; 113,4 ; 55,2. HRMS m/z calculé pour Ci ₈ H ₁₄ 0 ₃ ([M] ⁺ ) : 278, 0943 trouvé 278, 0940.

Acide 1- (2-méthoxyphényl) naphthalène-2-carboxylique

À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (410 mg, 2,03 mmol) dans 15 mL de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte le bromure d ' éthylmagnésium (2,5M dans le THF, 0,73 mL, 1,83 mmol) puis après une heure, le bromure de 2-méthoxyphénylmagnésium (0,27M dans le THF ; 11,3 mL ; 3,05 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant deux heures puis est hydrolysé à température ambiante par de l'eau distillée (15 mL), acidifié jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation ( cyclohexane ) , l'acide l-(2- méthoxyphényl ) naphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (504 mg, 89%) . P _f = 182-184°C. ¹ E RMN (400 MHz, acétone-d6) δ : 8,03-7,98 (m, 3H) , 7,60-7,56 (m, 1H) , 7,50-7,40 (m, 3H), 7,13-7,11 (m, 2H) , 7, 07-7, 03 (m, 1H), 3,63 (s, 3H). ¹³ C RMN (100 MHz, acétone-d6) δ : 169,0 ; 158,3 ; 139,3 ; 135,8 ; 133,6 ; 131,7 ; 129,8 (2x) ; 129,0 ; 128,8 ; 128,3 ; 128,2 ; 128,1 ; 127,3 ; 126,8 ; 121,0 ; 111,9 ; 55,8. IR (ATR, cnT ¹ ) : 2835, 1687, 1492, 1284, 910, 787, 756. HRMS m/z calculé pour Ci ₈ Hi ₄ 0 ₃ ( [M] ⁺ ) : 278, 0943 trouvé 278, 0956. carboxylique

À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte le bromure de 2-méthylphénylmagnésium (0,66M dans le THF ; 10,0 mL ; 6,6 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant deux heures puis est hydrolysé à température ambiante par de l'eau distillée (20 mL) , acidifié jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (cyclohexane) , l'acide 1- ( 2-méthylphényl ) naphthalène-2- carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (640 mg, 81%) . P _f = 136-138°C. ¹ R RMN (200 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 10,91 (si, 1H) , 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7, 53-7, 49 (m, 1H) , 7, 35-7, 28 (m, 3H) , 7,27-7,21 (m, 2H) , 7,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H) . ¹³ C RMN (100 MHz, CDCl ₃ ) ô : 172,9 ; 142,7 ; 138,4 ; 136,6 ; 135,3 ; 132,6 ; 129,5 ; 129,2 ; 128,0 ; 127,8 ; 127,7 ; 126,8 ; 126,3 ; 126,1 ; 125,5 ; 124,9 ; 124,7; 19,9. IR (KBr, cnT ¹ ) : 2859, 1693, 1464, 1253, 942, 770, 755. HRMS m/z calculé pour Ci ₈ H ₁₄ 0 ₂ ([M] ⁺ ) : 262, 0994 trouvé 262, 0997. Acide 1- (2 , 5-diméthylphényl) -naphtalène-2-carboxylique

À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte le bromure de 2 , 5-diméthylphénylmagnésium (0,50M dans le THF ; 13,2 mL ; 6,6 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant deux heures puis est hydrolysé à température ambiante par de l'eau distillée (20 mL) , acidifié jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation ( cyclohexane ) , l'acide l-(2,5- diméthylphényl ) naphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (600 mg, 72%) . P _f = 165-167°C. ¹ H RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,55-7,51 (m, 1H) , 7,37 (m, 2H) , 7,22-7,13 (m, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 2, 32 (s, 3H), 1,88 (s, 3H) . ¹³ C RMN (100 MHz, CDCl ₃ ) ô : 172,8 ; 142,8 ; 138,1 ; 135,4 ; 134,8 ; 133,5 ; 132,6 ; 129,9 ; 129,4 ; 128,4 ; 128,1 ; 127,9 ; 127,8 ; 127,5 ; 126,7 ; 126,3 ; 126,1 ; 21,0 ; 19,3. IR (KBr, cm ^-1 ) : 2916, 1673, 1410, 1279, 913, 771, 758. HRMS m/z calculé pour Ci ₉ Hi ₇ 0 ₂ ([M+H] ⁺ ) : 277, 1229 trouvé 277,1234.

À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3, 0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte le bromure de naphtylmagnésium (0,66M dans le THF ; 10,0 mL ; 6,6 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant deux heures puis est hydrolysé à température ambiante par de l'eau distillée (20 mL) , acidifié jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation ( cyclohexane ) puis chromatographie sur gel de silice ( cyclohexane/acétate d'éthyle : 3/2), l'acide 1-naphtyl- naphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (630 mg, 70%) . P _f = 180-182°C (Shindo, M. ; Yamamoto, Y. ;

Yamada, K. ; Tomioka, K. ; Chem. Pharm. Bull .2009, 57, 752. 177-

184 °C) . ¹ H RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95-7,89 (m, 4H) , 7,54-7,49 (m, 2H) , 7,45-7,41 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H) . ¹³ C RMN (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 172,3 ; 141,3 ; 136,5 ; 135,2 ; 133,3 ; 133,2 ; 132,9 ; 128,3 ; 128,2 ; 128,1 ; 128,0 ; 127,9 ; 127,8 ; 127,3 ; 127,0 ; 126,7 ; 126,2 ; 126,1 ; 125,9 ; 125,7 ; 125,3. IR (ATR, m ¹ ): 2922, 1691, 1461, 1251, 913, 795, 768. HRMS m/z calculé pour C ₂ iH ₁₄ 0 ₂ ([M+H] ⁺ ) : 299,1072 trouvé 299,1077. -méthoxy-l-naphtyl) -naphtalène-2-carboxylique

À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (404 mg, 2, 0 mmol) dans 15 mL de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte le bromure de 2-méthoxy-l-naphtylmagnésium (0,25M dans le THF ; 17,5 mL ; 4,4 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant deux heures puis est hydrolysé à température ambiante par de l'eau distillée (20 mL) , acidifié jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 9/1 vers 0/1) puis recristallisation (éther de pétrole/acétate d'éthyle), l'acide (2-méthoxy-l-naphtyl)- naphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (265 mg, 40%). ¹ H RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,53 (ddd, J = 1,6 Hz, J = 6,4 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,32-7,19 (m, 3H) , 7,17

(ddd, J = 1,3 Hz, J = 6,8 Hz, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 3,70 (s, 3H) . ¹³ C RMN (100 MHz, DMSO-d6 ^" ) δ : 168,1 ; 153,8; 135,6 ; 134,4 ; 133,3 ; 132,2 ; 130,0 ; 129,2 ; 128,4 ; 128,0 ; 127,9 ; 127,6 ; 127,4 ; 126,7 ; 126,6 ; 126,2 ; 126,0 ; 124,2 ; 123,1 ; 121,1 ; 113,9, 56,1. HRMS m/z calculé pour C ₂₂ Hi ₆ 0 ₃

([M+NH ₄ ] ⁺ ) : 346,1443 trouvé 346,1425.

X = OMe, F a) en utilisant Ώ-BuLi

À une solution d'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique (570 mg, 3,0 mmol) ou d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre et à -78°C est ajouté goutte à goutte le n-butyllithium (1,1M dans l'hexane ; 6,0 mL ; 6,6 mmol) . Après deux heures d'agitation à -78°C, le mélange réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL), acidifié à température ambiante jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (Ώ-hexane/acétate d'éthyle : 1/3), l'acide l-.n-butylnaphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (600 mg, 87% à partir de l'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique ; 590 mg, 86% à partir de l'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique ) . b) en utilisant Ώ-BuMgBr

À une solution d'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique (570 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre et à -78°C est ajouté goutte- à-goutte le bromure de Ώ-butylmagnésium (1,0M dans le THF ; 6,0 mL ; 6,6 mmol) . Après deux heures d'agitation à -78°C, le mélange réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL), acidifié à température ambiante jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (.n-hexane/acétate d'éthyle : 1/3), l'acide l-ri-butylnaphthalène-2- carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (560 mg, 81%) .

P _f = 98-99 °C (Huisgen, R. ; Zirngibl . L Chem. Ber . 1958, 1438. 97- 97.7 °C) . ¹ R RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 10,5 (s, 1H), 8,25-8,22 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ) , 7, 87-7, 84 (m, 1H) , ), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H) , 3,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,81- 1,72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . ¹³ C RMN (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 174,8, 144,2 ; 135,6 ; 132,2 ; 129 ; 128,2 ; 127,7 ; 126,9 ; 126,4 ; 125,9 ; 125,6 ; 33,7 ; 29,2 ; 23,4 ; 14 . IR (KBr, cnT ¹ ) : 3000 ; 1735 ; 1235 ; 1069 ; 982 ; 768 HRMS m/z cale, pour Ci ₅ H ₁₆ 0 ₂ ([M+H] ⁺ ) : 228, 1150 remplacé : 228, 1159, Microanalyse cale, pour Ci ₅ H ₁₆ 0 ₂ C : 78, 92, H : 7,06. Trouvé : C : 78, 74, H : 6,99.

X = F, OMe À une solution d'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique (570 mg, 3,0 mmol) ou d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre et à -78°C est ajouté goutte- à-goutte le s-butyllithium (1,3M dans l'hexane ; 5, 1 mL ; 6,6 mmol) . Après deux heures d'agitation à -78°C, le mélange réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL), acidifié à température ambiante jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation ( cyclohexane/acétate d'éthyle : 1/3), l'acide 1-s- butylnaphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (590 mg, 86% à partir de l'acide 1-fluoronaphtalène- 2-carboxylique ; 630 mg, 92% à partir de l'acide 1- méthoxynaphtalène-2-carboxylique ) . P _f = 113-114 °C (Mortier, J.; Vaultier, M. ; Plunian, B.; Sinbandhit, S. Can . J. Chem. 1999, 77,

98.117-118 °C) . ¹ R RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 10,7 (s, 1H), 8,4 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,75 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,9 (t, J = 7 Hz, 3H). ¹³ C RMN (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 176,5 ; 144,5 ; 135,6 ; 131,7 ; 129,6 ; 129,2 ; 126,9 ;125,9 ;125,7 ;125,3 ; 38,5 ; 29,8 ; 20,5 ; 13,3. IR (KBr, cnf ¹ ) : 2963 ; 1682 ; 1279 ; 1170 ; 886 ; 767. HRMS m/z cale, pour Ci ₅ Hi ₆ 0 ₂ ([M+H] ⁺ ) ^: 228 , 1150 trouvé 228, 1153.

X = F, OMe

À une solution d'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique (570 mg, 3,0 mmol) ou d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre et à -78°C est ajouté goutte- à-goutte le t-butyllithium (1,7M dans le pentane ; 3,9 mL ; 6,6 mmol) . Après deux heures d'agitation à -78°C, le mélange réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL), acidifié à température ambiante jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation ( cyclohexane/acétate d'éthyle : 1/3), l'acide 1-t- butylnaphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (630 mg, 92% à partir de l'acide 1-fluoronaphtalène- 2-carboxylique ; 600 mg, 87% à partir de l'acide 1- méthoxynaphtalène-2-carboxylique) . P _f = 138-140 °C. ¹ H RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 10,5 (s, 1H) , 8,52 (d, J = 7,45 Hz 1H) , 7,81 (d, J = 7,1 Hz 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H) , 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,76 (s, 9H) . ¹³ C RMN (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 179,9 ; 143,6 ; 135,2 ; 132,2 ; 130,2 ; 129,3 ; 128,3 ; 127,4 ; 125,8 ; 125,6 ; 125,0 ; 124,7 ; 38,1 ; 32,5. IR (KBr, cnT ¹ ) : 3000, 1684, 1415, 1037, 938, 774. HRMS m/z cale, pour Ci ₅ Hi ₆ 0 ₂ ( [M+H] ⁺ ) ^: 228 ,1150 trouvé : 228,1163.

X = F, OMe a) en utilisant PhLi

À une solution d'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique (570 mg, 3,0 mmol) ou d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre et à -30°C est ajouté goutte- à-goutte le phényllithium (1,0M dans le di-ri-butylether ; 6,6 mL ; 6,6 mmol) . Après deux heures d'agitation à -30°C, le mélange réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL), acidifié à température ambiante jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (n- hexane/acétate d'éthyle : 1/3), l'acide l-phényl-2-naphthalène-2- carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide jaune pâle (560 mg, 75% à partir de l'acide 1-fluoronaphtalène-2- carboxylique ; 600 mg, 80%)). b) en utilisant PhMgBr

À une solution d'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique (570 mg, 3,0 mmol) ou d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre et à -78°C est ajouté goutte- à-goutte le bromure de phénylmagnésium (2,16M dans le THF ; 3, 05 mL ; 6,6 mmol) . Après deux heures d'agitation à -78°C puis une nuit à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL), acidifié à température ambiante jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (.n-hexane/acétate d'éthyle : 1/3), l'acide l-phényl-naphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide jaune pâle (600 mg, 80% à partir de l'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique ; 600 mg, 80% à partir de l'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique ) .

P _f = 145-147 °C (Meyers, A. I.; Lutomski, K. A. Synthesis 1983, 105 147-148.5 °C) . ^X H RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 11,1 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,56-7,48 (m, 2H) , 7, 43-7, 37 (m, 4H) , 7, 29-7, 22 (m, 3H) . ¹³ C RMN (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ : 173,8 ; 142,8 ; 138,7 ; 135,2 ; 132,8 ; 129,6 ; 128,1 ; 128,0 ; 127,95 ; 127,8 ; 127,5 ; 127,2 ; 126,7 ; 126,6 ; 125,9. IR (KBr, cnf ¹ ) : 3000 ; 1692 ; 1408 ; 1284 ; 873 ; 757. HRMS m/z cale, pour C ₁₇ H ₁₂ O ₂ ([M+H] ⁺ ) ^: 248 , 0837 trouvé : 228, 0869. Microanalyse cale, pour C ₁₇ H ₁₂ O _{2 :} C : 82, 24, H : 4,87. Trouvé : C : 82, 03, H : 4,85.

À une solution d'acide 2-méthoxynaphtalène-l-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte le bromure de phénylmagnésium (0,20M dans le THF ; 33,0 mL ; 6,6 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant deux heures puis est hydrolysé à température ambiante par de l'eau distillée (20 mL) , acidifié jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation ( cyclohexane/acétate d'éthyle : 1/3) l'acide 2-phényl-naphthalène- 1-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (506 mg, 68%) . P _f = 118-120°C (Alaka, R. ; Indian J. Chem. 1967, 5, 610.

114°C) . ¹ H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ : 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7, 88-7, 83 (m, 2H) , 7,73 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7, 47-7, 44 (m, 2H) , 7, 33-7, 25 (m, 4H) . IR (ATR, cm ^"1 ) : 3049, 1693, 1463, 1333, 861, 759. HRMS m/z calculé pour Ci ₇ H ₁₃ 0 ₂ ([M+H] ⁺ ) : 249, 0916 trouvé 249, 0940.