ELECTROATTRACTEUR

Domaine de l'invention

La présente invention concerne le domaine de la synthèse chimique, et en particulier l'invention propose un nouveau procédé permettant d'effectuer une substitution nucléophile aromatique sur des dérivés d'acides carboxyliques aromatiques portant au moins un groupement électroattracteur autre que le groupe partant, en l'absence de catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé de départ.

Etat de la technique

La substitution nucléophile aromatique est une réaction dont l'intérêt est bien connu, et qui est largement utilisée dans l'industrie. Elle présente toutefois des inconvénients, qui sont largement répertoriés, notamment la nécessité d'utiliser des catalyseurs, et la nécessité d'avoir à protéger/déprotéger la fonction carboxyle (C0 ₂ H) , nécessaire comme point d'ancrage carboné pour une fonctionnalisation chimique ultérieure.

L'utilisation de catalyseurs est contraignante, parce qu'il faut, en fin de réaction, les piéger et les éliminer. Ils constituent des résidus polluants, et sont en outre susceptibles de laisser des traces de métaux lourds dans les produits de réaction (voir par exemple Kônigsberger et al, Organic Process Research & Development 2003, 7, 733-742, ou Pink et al. Organic Process Research & Development 2008, 12, 589-595) .

L'obligation de protection/déprotection de la fonction carboxyle (C0 ₂ H) est vue comme une nécessité contraignante de la substitution nucléophile. Il est en effet généralement admis que la fonction C0 ₂ H réagit avec les composés organométalliques pour conduire à des dérivés cétoniques, généralement non souhaités (Jorgenson, M. J. Org. React . 1970, 18, 1. Ahn, T.; Cohen, T. Tetrahedron Lett . 1994, 35, 203) . De ce fait, la protection de la fonction carboxylique en début de réaction de substitution nucléophile apparaît comme un passage obligatoire. Les groupes protecteurs utilisés sont généralement stériquement encombrants et sont réputés favoriser la substitution nucléophile. Pouvoir se libérer de ces nécessités de catalyse et de protection/déprotection est donc un problème technique constant de l'industrie chimique et pharmaceutique.

Dans la demande FR 1051226, la Demanderesse reporte un procédé de substitution nucléophile aromatique à l'échelle industrielle et avec un rendement élevé, ayant un nombre d'étapes optimisé. Dans ce procédé, la réaction de substitution nucléophile aromatique se fait sur un dérivé d'acide carboxylique, ou un de ses sels, ledit dérivé n'étant pas substitué par un groupement électroattracteur autre que le groupe partant .

La Demanderesse, en poursuivant ses travaux, a constaté que, de manière surprenante, l'utilisation de dérivés d'acide carboxylique substitués par au moins un groupement électroattracteur autre que le groupe partant, en particulier des acides difluorobenzoïques, comme produits de départ lui permettait d'éviter toute attaque nucléophile au niveau du carboxylate, pourtant non protégé. Ceci a pour conséquence que la formation de cétone devient très minoritaire lorsque les conditions expérimentales sont bien choisies et que les produits d'ipso- substitution d'intérêts sont obtenus très majoritairement. En particulier, la présence d'un premier atome de fluor en ortho de la fonction carboxyle, et d'un second atome de fluor en position 4 ou 6 du cycle aromatique rend le carboxylate inerte vis-à-vis de l'attaque nucléophile. La présente invention permet donc de minimiser la formation de sous-produits. Description générale

Ainsi, l'invention a pour objet un procédé sélectif de préparation de dérivés d'acides carboxyliques aromatiques par substitution nucléophile aromatique, dans laquelle on fait réagir :

un dérivé d'acide carboxylique aromatique portant une fonction carboxyle et une seule, ou un de ses sels, de préférence un sel de lithium, de sodium, de potassium ou un sel de zinc, de préférence un dérivé d'acide benzoïque ou un de ses sels,

- ledit dérivé d'acide carboxylique portant en ortho de la fonction carboxyle un groupe partant, qui est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy chiral ou non, et dans ce dernier cas, un groupe méthoxy est préféré ; - ledit dérivé d'acide carboxylique étant substitué sur une position du cycle qui n'est pas celle occupée par le groupe partant, par au moins un groupe électroattracteur , de préférence par un atome de fluor, avec un réactif MNu, dans lequel M est un métal et Nu est un nucléophile chiral ou non, étant entendu que :

- dans le cas où le groupe partant est un atome de fluor, et la position para est occupée par un atome de brome et les autres positions sont substituées par des atomes d'hydrogène, NuM n'est pas iBuMgCl ou NuMgBr avec Nu est le groupe éthyl ou isobutyl ou cyclopentényle,

- dans le cas où le groupe partant est un atome de fluor, que l'autre position ortho est occupée par un halogène, que la position para est occupée par un atome de fluor ainsi que la position meta adjacente au groupe partant et que l'autre position méta est occupée par un atome d'hydrogène, NuM n'est pas un agent alkylant dans lequel Nu est Ci_ ₆ alkyle, dans le cas où le produit de départ est l'acide

2, 3, 4, 6-tétrafluorobenzolque, NuM n'est pas MeMgBr, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé de départ,

ce procédé étant sélectif en ce que la réaction conduit à la formation de dérivés cétoniques de façon très minoritaire au cours de la réaction.

De préférence, le dérivé d'acide carboxylique aromatique produit de départ de la réaction est un dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II):

dans laquelle

• RI est C0 ₂ H,

R2 est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy chiral ou non, de préférence OCH ₃ ,

R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou un groupement électroattracteur , ou est R3 un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu, ou R3 peut former un cycle avec R4,

R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou un groupement électroattracteur , ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu, ou R4 peut former un cycle avec R3 ou R5,

• R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou un groupement électroattracteur , ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu, ou R5 peut former un cycle avec R4 ou R6,

• R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou un groupement électroattracteur, ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu, ou R6 peut former un cycle avec R5 étant entendu qu'au moins de R3, R4, R5 et R6 est un groupe électroattracteur, qui est mis en réaction avec un composé (III) de formule générale NuM dans lequel Nu est un nucléophile, et M est un métal, de préférence Li, Mg, Zn, Cu ou un organomagnésien MgX dans lequel X est un atome d'halogène ou un groupe alcoxy, de préférence OCH ₃ , ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé (II), pour obtenir sélectivement un composé de formule générale (I), qui correspond à la formule générale (II) dans lequel au moins 2 a été substitué par Nu, étant entendu que :

- dans le cas où le groupe partant est un atome de fluor, et la position para est occupée par un atome de brome et les autres positions sont substituées par des atomes d'hydrogène, NuM n'est pas iBuMgCl ou NuMgBr avec Nu est le groupe éthyl ou isobutyl ou cyclopentényle,

- dans le cas où le groupe partant est un atome de fluor, que l'autre position ortho est occupée par un halogène, que la position para est occupée par un atome de fluor ainsi que la position meta adjacente au groupe partant et que l'autre position méta est occupée par un atome d'hydrogène, NuM n'est pas un agent alkylant dans lequel Nu est Ci_ ₆ alkyle,

- dans le cas où le produit de départ est l'acide 2, 3, 4, 6-tétrafluorobenzoïque, NuM n'est pas MeMgBr .

Suivant un mode de réalisation préféré, l'un au moins de R4 ou R6 est un groupement électroattracteur , l'autre étant tel que défini ci-dessus, et dans ce mode de réalisation

• suivant une première variante, lorsque R6 est un groupement électroattracteur, et lorsque R4 et R5 ne forment pas un cycle, R3 et R4 peuvent former ensemble un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel

• suivant une seconde variante, lorsque R6 est un groupement électroattracteur, et que R3 et R4 ne forment pas ensemble un cycle R4 et R5 peuvent former ensemble un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel

• suivant une troisième variante, lorsque R4 est un groupement électroattracteur, R5 et R6 peuvent former ensemble un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel Suivant un mode de réalisation, quand R3 est un substituant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu, la substitution du groupe partant R2 par NuM conduit à une réaction intramoléculaire . Suivant un mode de réalisation, R4, R5 ou R6 sont un substituant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu lorsque une de leurs positions adjacentes est occupée par un substituant pouvant se comporter comme un groupe partant, conduisant à une réaction intramoléculaire. Mode opératoire

Avantageusement, la réaction est réalisée entre -78°C et le reflux du solvant. De préférence, la réaction est réalisée dans un solvant polaire aprotique, de préférence le THF ( tétrahydrofurane ) anhydre ou l'éther diéthylique, le benzène, le toluène ou un hydrocarbure tel que le pentane, l'hexane, l'heptane ou l'octane.

Avantageusement, le composé NuM est ajouté de préférence goutte à goutte, à une température comprise entre -78°C et le reflux du solvant.

De préférence, la solution est agitée, puis on réalise une hydrolyse à l'eau. Avantageusement, l'hydrolyse est réalisée à basse température. Le pH est ajusté à 1 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (2N) et la solution est extraite avec un solvant approprié, par exemple l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée et concentrée sous vide. Le produit brut est recristallisé ou chromatographié .

Suivant un mode de réalisation de l'invention, on utilise au moins un équivalent de NuM pour un équivalent de dérivé d'acide carboxylique aromatique de départ. Avantageusement, on ajoute, en plus de cet équivalent, un équivalent de NuM par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué.

Suivant un autre mode de réalisation de l'invention, au moins un équivalent d'une base métallique, de préférence du butyllithium, de l'hydrure de sodium, de l'hydrure de potassium ou de l'hydrure de lithium, est utilisé pour un équivalent de dérivé d'acide carboxylique aromatique de départ afin de former le sel métallique correspondant de la fonction acide du dérivé d'acide carboxylique aromatique, et au moins un équivalent de NuM est ajouté par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué .

La réaction est sélective car la cétone est formée en quantité très minoritaire (< 10%). Les rendements attendus pour le procédé réactionnel selon l'invention sont entre 45 et 100%, de préférence 45 à 90%, plus préférentiellement de 60 à 90%.

Cas particuliers

Présence d' un carbone asymétrique

Suivant un mode de réalisation préféré, un carbone asymétrique est présent sur ledit dérivé d'acide carboxylique aromatique, de préférence sur ledit dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II) et/ou sur le nucléophile, et le composé de formule générale (I) obtenu est asymétrique. Très avantageusement, le dérivé d'acide carboxylique aromatique, de préférence ledit dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II), porte au moins un groupe partant chiral.

Utilisation d'un ligand chiral

Dans un mode de réalisation particulier, le milieu réactionnel est additionné d'un ligand chiral ; ce ligand a pour fonction d'apporter de la chiralité au produit (I) de la réaction de l'invention.

Selon l'invention, ledit ligand chiral peut être choisi parmi les diamines chirales, les diéthers chiraux, les aminoéthers chiraux, les aminoéthers multidentés chiraux et les ligands bisoxazoline . Des exemples de ligands chiraux pouvant être utilisés sont donnés dans le tableau 1.

Ta eau

Cas particuliers où R2 est un atome de fluor ou de chlore

Suivant un premier mode de réalisation, lorsque R2 est un atome de fluor ou de chlore, Nu n'est pas une aminé substituée ou non, en particulier Nu n'est pas un dérivé d'aniline.

Suivant un second mode de réalisation, lorsque R2 est un atome de fluor ou de chlore, Nu n'est pas une aminé substituée ou non .

Suivant un troisième mode de réalisation, R2 est un atome de fluor ou de chlore, et le nucléophile du composé de formule générale NuM est un dérivé d'aniline. Dans ce mode de réalisation, suivant un premier aspect, le composé NuM est obtenu selon les modes de synthèse décrits ci-dessous, étant entendu que NuM n'est pas le produit d'une réaction du nucléophile et d'une base métallique sélectionnée parmi l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, l'hydrure de calcium, le diisopropylamidure de lithium, l'amidure de lithium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium, le tert-butoxyde de potassium, l'ethoxyde de magnésium, le LiHMDS. Dans ce mode de réalisation, suivant un second aspect, le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et du butyllithium.

Cas particuliers d' acides difluorobenzoïques

Suivant un mode de réalisation particulier du procédé selon l'invention, le composé de formule générale (II) est tel que :

• RI est C0 ₂ H,

• R2 et R6 sont chacun indépendamment un atome de fluor, et

• R3, R4, R5 sont chacun indépendamment un atome d ' hydrogène .

La réaction de ce composé particulier avec un nucléophile NuM donne uniquement le produit monosubstitué ou disubstitué. Les cétones correspondantes ne sont pas formées et la fonction carboxyle est résistante aux attaques nucléophiles .

On obtient donc le produit monosubstitué ou un mélange des produits mono- et di-substitués suivants:

Suivant un autre mode de réalisation particulier du procédé selon l'invention, le composé de formule générale (II) est tel que :

• RI est C0 ₂ H,

• R2 et R4 sont chacun indépendamment un atome de fluor, et

• R3, R5, R6 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène La réaction de ce composé particulier avec un nucléophile NuM donne uniquement le produit monosubstitué . Les cétones correspondantes ne sont pas formées et la fonction carboxyle est résistante aux attaques nucléophiles .

On obtient le produit monosubstitué ou un mélange des produits mon - et disubstitués .

Obtention du composé (III) NuM

Suivant un premier mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu par synthèse directe (Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part A Chapter 7, "Carbanions and Other Nucleophilic Carbon Species", pp. 405-448).

Suivant un second mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu à partir de sels de lithium et de radicaux anions (T. Cohen et al. JACS 1980, 102, 1201 ; JACS 1984, 106, 3245 ; Acc . Chem. Res, 1989, 22, 52). Suivant un troisième mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu par échange métal-halogène (Parham, W. E.; Bradcher, C. K. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 300-305).

Suivant un quatrième mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu par métallation dirigée (V. Snieckus, Chem. Rev, 1990, 90, 879 ; JOC 1989, 54, 4372) .

Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et de Ώ-BuLi . Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et d'une base, notamment métallique ou organométallique . Suivant un premier mode de réalisation, la base n'est pas LiNH2. Suivant un second mode de réalisation, la base métallique n'est pas choisie dans le groupe constitué par l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, l'hydrure de calcium, le diisopropylamidure de lithium, l'amidure de lithium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium, le tert- butoxyde de potassium, l'éthoxyde de magnésium, le LiHMDS . Suivant un troisième mode de réalisation, la base est du butyllithium, et dans ce mode de réalisation, avantageusement, le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et de n-BuLi . Suivant un quatrième mode de réalisation, la base est chirale, et apporte de la chiralité à NuM.

De préférence, Nu est un nucléophile choisi parmi ceux décrits dans les tableaux 2,3 et 4.

Nu M

Alkyle, de préférence Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X CH3 ou C ₂ H ₅ est un halogène ou un alcoxy alcényle, éventuellement Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X substitué est un halogène ou un alcoxy

Alcynyle éventuellement Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X substitué est un halogène ou un alcoxy

Aryle éventuellement Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X substitué est un halogène ou un alcoxy s-Bu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X

est un halogène ou un alcoxy t-Bu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X

est un halogène ou un alcoxy n-Bu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X

est un halogène ou un alcoxy

4-MeOC ₆ H ₄ Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X

est un halogène ou un alcoxy

2-MeOC ₆ H ₄ Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X

est un halogène ou un alcoxy

2, 5-diMeC ₆ H ₄ Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X

est un halogène ou un alcoxy

4-Me2NC ₆ H ₄ Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X

est un halogène ou un alcoxy

Ci_i ₂ alkyle

Tableau 2

Tableau 3

Suivant un premier mode préféré de l'invention, dans tableaux 2 et 3, M est Li ou Mg. Suivant un mode de réalisation préféré, M est Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy et Nu est N (Ci- ₆ alkyl ) ₂ , NH (Ci- ₆ alkyl) , NEt ₂ , N (CH ₂ CH ₂ ) ₂ NMe, NMeBn, NBn ₂ , NMePh, NHt-Bu ou NPh ₂ . Avantageusement, dans les tableaux 2 et 3, lorsque M est MgX avec X est un halogène, l'halogène est choisi parmi F, Br, Cl. Avantageusement, lorsque M est MgX avec X est un alcoxy, 1 'alcoxy est OCH3 OU OC2H5. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, M est MgBr ou MgOCH3. Des composés NuM chiraux préférés selon l'invention sont exemplifiés dans le tableau 4 ci-dessous.

Tableau 4

*

: élément chiral

Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, chaque position non substituée d'un cycle aromatique d'un des tableaux 2 à 4 peut être substituée par un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes Cl-12alkyle. De préférence, M est Li ou MgBr ; de préférence Nu est n- Buli, s-Buli, t-Buli, méthyle, phényle, 2-MeC ₆ H ₄ , 2-MeOC ₆ H ₄ , 4- MeC ₆ H ₄ , 4-MeOC ₆ H ₄ ou naphtalène .

Des composés NuM préférés sont Ώ-Buli, s-Buli, t-Buli, MeLi, PhLi, PhMgBr, 2-MeC ₆ H ₄ Li, 2-MeOC ₆ H ₄ Li, 4-MeC ₆ H ₄ Li, 4-MeOC ₆ H ₄ Li, 1- LiNaphtalène, 2-LiNaphtalène .

Définitions

Au sens de la présente invention, le terme "aryle", signifie un système mono- ou polycyclique de 5 à 20, de préférence de 6 à 12, atomes de carbone possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques (quand il y a deux noyaux, il est fait référence à un biaryle) parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe biphényle, le groupe 1-naphtyle, le groupe 2-naphtyle, le groupe tétrahydronaphtyle, le groupe indanyle, et le groupe binaphtyle. Le terme aryle signifie aussi tout cycle aromatique comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre. Le groupe aryle peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres, parmi un groupe hydroxyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 1, 2, 3 4, 5 ou 6 atomes de carbones, notamment le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, un groupe alcoxy ou un atome d'halogène, notamment brome, chlore et iode.

Le terme « catalyseur », se réfère à tout produit participant à la réaction pour augmenter la vitesse de cette réaction, mais est régénéré ou éliminé au cours ou à la fin de la réaction.

Par « protéger la fonction carboxyle (C0 ₂ H) », on entend additionner sur ladite fonction un groupe annihilant la réactivité de la fonction carboxyle vis-à-vis des nucléophiles ; ce groupe peut être une oxazoline ; de nombreux groupes chimiques autres que la fonction oxazoline ont été utilisés pour protéger la fonction C0 ₂ H : ester 2, 6-di-tert-butyl-4-méthoxyphénylique (Hattori, T.; Satoh, T.; Miyano, S. Synthesis 1996, 514. Koshiishi, E . ; Hattori, T.; Ichihara, . ; Miyano, S. J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1 2002, 377), amide (Kim, D.; Wang, L.; Haie, J. J. ; Lynch, C. L.; Budhu, R. J.; MacCoss, M. ; Mills, S. G . ; Malkowitz, L . ; Gould, S. L . ; DeMartino, J. A . ; Springer, M . S.; Hazuda, D . ; Miller, M.; Kessler, J.; Hrin, R. C; Carver, G.; Carella, A. ; Henry, K. ; Lineberger, J.; Schleif, W. A. ; Emini, E. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 25(8), 2129), alkylamide (Guo, Z.; Schultz, A . G. Tetrahedron Lett. 2001, 42(9), 1603), dialkylamides (Hoarau, C.; Couture, A.; Deniau, E.; Grandclaudon, P. Synthesis 2000), 1- imidazolyles (Figge, A. ; Altenbach, H. J. ; Brauer, D. J. ; Tielmann, P. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13(2), 137), 2- oxazolyles (Cram, D. J. ; Bryant, J. A. ; Doxsee, K. M. Chem. Lett . 1987, 19), 2-thiazolyles, etc.. Par « groupe partant », on entend un groupe qui emmène les deux électrons de la liaison sigma le reliant avec l'atome de carbone aromatique lors de la réaction de substitution par le nucléophile ; selon l'invention, le groupe partant peut être chiral ou non chiral ; selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le groupe partant est chiral ; selon l'invention, le groupe partant peut être électroattracteur ou non électroattracteur .

Par « alkyle», on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée saturée, de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, plus préférentiellement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle.

Par « alcoxy», on entend tout groupe O-alkyle ou O-aryle.

Par « alcényle », on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée portant au moins une double liaison, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone. Par « alcynyle», on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée portant au moins une triple liaison, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone.

Par « aminé », on entend tout composé dérivant de l'ammoniac NH ₃ par substitution d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène par un radical organique. Selon l'invention, une aminé préférée est un dérivé d'aniline.

Par « groupe fonctionnel » , on entend une structure sub- moléculaire comprenant un assemblage d'atomes conférant une réactivité propre à la molécule qui le contient par exemple un groupe oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle, etc.

Par « nucléophile », on entend un composé acyclique ou cyclique, dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre, chargé ou non. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, on entend par « nucléophile » un composé acyclique ou cyclique, dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre chargé, de préférence chargé négativement.

Par « nucléophile qui peut être chiral », on entend un nucléophile portant au moins un carbone asymétrique.

Par « groupe électroattracteur » on entend un groupe fonctionnel ayant la capacité d'attirer les électrons, notamment s'il est placé en substituant d'un groupe aromatique, par exemple un groupe du type notamment N0 ₂ , CN, halogène, C0 ₂ R, CONR ₂ , CH=NR, (C=S)OR, (C=0)SR, CS ₂ R, S0 ₂ R, S0 ₂ NR ₂ , S0 ₃ R, P(0) (OR) ₂ , P(0) (R) ₂ , B(OR) ₃ où R est un alkyle, un aryle ou un atome d'hydrogène. Les aminés et les alcoxy ne sont pas des groupes électroattracteurs . Par « hétérocycle », on entend un cycle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi 0, S, N, éventuellement substitué par un alkyle. Par « M u », on entend un réactif dans lequel M est un métal et Nu est un nucléophile indépendant ou un substituant du cycle aromatique du dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II), ledit substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu. Lorsque Nu est un substituant du cycle aromatique de (II), la réaction de substitution nucléophile aromatique se fait de façon intramoléculaire entre la fonction MNu formée sur le substituant et le groupe partant en ortho de la fonction acide carboxylique. L'invention se comprendra mieux à la lecture des exemples qui suivent, qui illustrent non limitativement le procédé selon l 'invention .

Exemples

Toutes les réactions sont réalisées sous atmosphère inerte avec des solvants anhydres (Gordon, J. A. ; Ford, R. A. The Chemist' s Companion, Wiley J. and Sons, New York, 1972) . Le THF est distillé à l'aide d'une station de THF anhydre GTS100 (Glass Technology) . Les alkyllithiens sont titrés périodiquement avec le IV-benzylbenzamide (Burchat, A. F. ; Chong, J. M. ; Nielsen, N. J. Organomet. Chem. 1997, 542, 281)

Le s-butyllithium (1,4 M en solution dans le cyclohexane), le Ώ-butyllithium (1,6 M en solution dans l'hexane), le t- butyllithium (1,7 M en solution dans le pentane) et le phenyllithium (1,8M en solution dans le dibutylether ) sont commercialisés par Acros Chemicals et Aldrich Chemical Company.

Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton ¹ E (400 MHz ou 200 MHz) et du carbone ¹³ C (50 MHz ou 100.6 MHz) ont été réalisés sur un appareil Bruker AC 400 ou DPX 200. Les déplacements chimiques δ sont exprimés en parties par million (ppm) .

Le tétraméthylsilane (TMS) est utilisé comme référence interne lorsque CDC1 ₃ est utilisé comme solvant. Dans le cas de l'acétone-d ₆ et du DMSO d ₆ , les déplacements chimiques sont donnés par rapport au signal du solvant. Les constantes de couplages sont exprimées en Hertz (Hz) . Les abréviations suivantes sont utilisées pour décrire les spectres de RMN : s (singulet), d (doublet), dd (doublet dédoublé), t (triplet), q (quadruplet ) , m (multiplet), sept (septuplet).

Les spectres de masse ont été enregistrés en mode impact chimique ou en mode ionisation de champ sur un spectromètre haute résolution (GCT Premier Micromass HauteRésolution ) . La précision obtenue pour les mesures de masse précise est de 4 chiffres.

Les analyses élémentaires ont été réalisées par le centre de microanalyse de l'ICSN de -Gif sur Yvette. Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un spectromètre Nicolet® Avatar® 370 DTGS . Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil Buchi Melting Point B-540.

Exemple 1 - Préparation de l'acide 2-n-butyl-6-fluorobenzoïque

A une solution d'acide 2 , 6-difluorobenzoïque (791 mg, 5 mmol) dans du THF anhydre (30 mL) est ajouté du Ώ-BuLi (6,9 mL, 11 mmol, 1,6 M en solution dans l'hexane) à -78 °C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2h puis de 1 ' iodométhane (1,25 mL, 12 mmol) est ajouté. La solution est hydrolysée à température ambiante avec de l'eau (20 mL) et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse est lavée par l'acétate d'éthyle (3x40 mL) . La phase aqueuse est ensuite acidifiée jusqu'à un pH de 1 et extraite par l'acétate d'éthyle (3x40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silicagel (cyclohexane : acétate d'éthyle 95 : 5) pour donner de l'acide 2 - butyl - 6 - fluorobenzoïque (425 mg, 2,17 mmol, 43%) sous la forme d'huile jaune. L'addition d ' iodométhane avant l'hydrolyse ne modifie pas la réaction. ¹ H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 11.04 (s large, 1H), 7.35 (td, JHF = 5.7 Hz, J = 8.0 Hz, 1H, H5 ) , 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H4), 6.97 (dd, J = 8.2 Hz, JHF = 9.6 Hz, 1H, H6), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H) 1.38 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . ¹³ C NMR (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 171.6, 160.3 (d, J = 253 Hz), 144.2 (d, J = 1.3 Hz), 131.9 (d, J = 9.2 Hz), 120.0 (d, J = 14.3 Hz), 125.5 (d, J = 3.2 Hz), 113.4 (d, J = 21.8 Hz), 33.5, 33.2, 22.5, 13.8. IR (ATR, m ¹ ): 2960, 2873, 2662, 2873, 1704, 1615, 1576, 1467, 1405, 1293, 1125, 805, 775. HRMS [M+NH ₄ ] ⁺ calculé pour CuHi ₇ N0 ₂ F: 214.1243, mesuré: 214.1246.

Exemple 2 - Préparation de l'acide 2 , 6-di-sec-butylbenzoïque

Ce composé est préparé à partir d'acide 2,6 - difluorobenzoïque (791 mg, 5 mmol) et de s-BuLi (10,7 mL, 15,0 mmol, 1,4 M en solution dans le cyclohexane) selon la procédure de l'exemple 1. Le mélange réactionnel est agité à 0 °C pendant 4h puis récupéré et recristallisé (cyclohexane / acétate d'éthyle) permettent de récupérer l'acide 2,6 di- sec - butylbenzoïque (650 mg, 2,77 mmol, 55%) sous la forme d'un solide blanc (P _f 125- 126°C). L'addition d ' iodométhane avant l'hydrolyse ne modifie pas la réaction. ¹ H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.73 (sext, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.75-1.55 (m, 4H), 1.27 (dd, J = 1.6 Hz, J = 6.8 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H) . ¹³ C NMR (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 176.2, 143.2, 133.4, 129.5, 122.8, 38.7, 30.9, 22.0, 12.1. IR (ATR, cm ^-1 ): 2955, 2925, 2864, 1705, 1594, 1585, 1456, 1390, 1379, 1260, 1134, 1003, 908, 803, 764, 699, 609. HRMS [M+NH ₄ ] ⁺ calculé pour Ci ₅ H ₂₆ N0 ₂ : 252.1964, mesuré: 252.1963.

Exemple 3 - Préparation de l'acide cide 3 - fluorobiphényl

carboxylique

Ce composé est préparé à partir d'acide 2,6 - difluorobenzoïque (474 mg, 3 mmol) et de PhLi (4,55 mL, 6,6 mmol, 1,45 M en solution dans l'éther di-n-butyle) selon la procédure générale. Le mélange réactionnel est agité à -30 °C pendant 2h. Le composé est récupéré et purifié par colonne de chromatographie sur silicagel (cyclohexane : acétate d'éthyle 95 : 5 à 90 : 10) permettent d'obtenir l'acide 3 - fluorobiphényl - 2 - carboxylique (185 mg, 0, 856 mmol, 29%) sous la forme d'un solide jaune (P _f 122, 5 - 125 °C) . ¹ R NMR (200 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 7.53-7.40 (m, 6H), 7.22-7.09 (m, 2H) . ¹³ C NMR (50 MHz, CDC13) δ: 171.1, 159.8 (d, J = 252.6 Hz), 142.8 (d, J = 2.4 Hz), 139.0 (d, J = 2.3 Hz), 131.7 (d, J = 9.1 Hz), 128.5 (2*C), 128.2 (2*C), 128.1, 125.7 (d, J = 3.2 Hz), 120.3 (d, J = 15.7 Hz), 114.7 (d, J = 21.6 Hz) . IR (ATR, cm ^-1 ) : 2860, 2654, 1690, 1612, 1567, 1460, 1401, 1293, 1267, 1238, 1127, 1097, 897, 803, 771, 702, 549. HRMS [M] ⁺ calculé pour Ci ₃ H ₉ F0 ₂ : 216.0587, mesuré: 216.0587.

Exemple 4 - Préparation de l'acide Acide 3-fluoro-4-méthoxy- biphény1-2-carboxylique

xxx A une solution de 1 - bromo - 4 méthoxybenzène (2,057g, 1,40 mL, 11 mmol) dans du THF anhydre (20 mL) est ajouté goutte à goutte du Ώ-BuLi (7,9 mL, 11 mmol, 1,39 M en solution dans l'hexanes) à -78 °C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant lh, puis réchauffé jusqu'à -50°C et de l'acide 2,6 - difluorobenzoïque (791 mg, 5 mmol) en solution dans du THF anhydre est alors ajouté. Le mélange réactionnel est réchauffé jusqu'à -30°C et est agité à cette température pendant 2h. La solution est hydrolysée à température ambiante avec de l'eau (25 mL) et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse est lavée par l'acétate d'éthyle (3x40 mL) . La phase aqueuse est ensuite acidifiée jusqu'à un pH de 1 et extraite par l'acétate d'éthyle (3x40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silicagel (cyclohexane : acétate d'éthyle 95 : 5 jusqu'à 8 : 2) . On obtient l'acide 3 - fluoro - 4 - méthoxy - biphényl - 2 - carboxylique (803 mg, 3,26 mmol, 65 I) sous la forme d'une huile incolore. ¹ H NMR (200 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 7.50-7.30 (m, 3H) , 7.20-7.06 (m, 2H) , 6.97-6.90 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) . ¹³ C NMR (50 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 171.1, 159.8 (d, J = 252.1 Hz), 159.6, 142.4 (d, J = 2.5 Hz), 131.6 (d, J = 9.2 Hz), 131.4 (d, J = 2.4 Hz), 129.4 (2*C), 125.7 (d, J = 3.1 Hz), 120.3 (d, J = 15.7 Hz), 114.2 (d, J = 21.5 Hz), 114.0 (2*C), 55.2. IR (ATR, cm ^-1 ) : 1703, 1698, 1610, 1514, 1462, 1455, 1288, 1236, 1178, 1094, 1029, 896, 806, 781, 692, 587. HRMS [M + H] ⁺ calculé pour Ci ₄ Hi ₂ F0 ₃ : 247.0770, mesuré: 247.0780.

Exemple 5 - Préparation de l'acide Acide 2 , 6-bis- (diéthylamino) benzoïque À une solution de diéthylamidure de lithium (15 mmol, préparées selon la procédure générale dans 30 mL de THF) à -30 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2 , 6-difluorobenzoïque (474 mg ; 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (10 mL) . La solution est agitée à -30 °C pendant 1 h puis 3 h à 0 °C. Le milieu réactionnel est hydrolysé à température ambiante avec de l'eau distillée (20mL) et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse (AQ-1) est extraite par l'acétate d'éthyle (3*20 mL) et les phases organiques combinées (ORGA1) sont séchées sur MgS0 ₄ . La phase ORGA1, correspond majoritairement au carboxylate dérivé de l'acide 2 , 6-bis (diéthylamino ) benzoïque . Pour la purifier, on ajoute 10 mL d'une solution aqueuse de NaOH IN et le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Après acidification à pH = 7 (par HC1 10 %) et extraction par AcOEt, on obtient l'acide 2,6- bis (diéthylamino ) benzoïque pur (180 mg ; 0,69 mmol) sous la forme d'un solide blanc. La phase aqueuse AQ-1 est ensuite acidifiée par une solution d' HC1 (10 %) jusqu'à pH = 7 et extraite par le dichlorométhane (3*20 mL). Les phases organiques combinées (ORGA2) sont séchées sur MgS0 ₄ . La phase ORGA2 correspond à l'acide 2,6- bis (diéthylamino ) benzoïque pur (240 mg, 0,92 mmol). (rendement global : 420 mg, 53 %) .

En suivant le même mode opératoire mais en utilisant l'acide 2 , 6-diméthoxybenzoïque (546 mg ; 3 mmol) comme produit de départ, l'acide 2 , 6-bis (diéthylamino ) benzoïque est obtenu avec 53 % de rendement (420 mg) . P _f = 112-114 °C. ¹ H RMN (CDC1 ₃ ; 200 MHz) δ : 7,38 (t ; J = 8,0 Hz, 1H) , 6,90 (d ; J = 8,0 Hz ; 2H ), 3,21 (q ; J = 7,2 Hz ; 8H), 1,11 (t ; J = 7,2 Hz ; 12H) . RMN ¹³ C (CDC1 ₃ ; 100MHz) : 167,1 ; 150,7 ; 131,3 ; 119,6 ; 115,6 ; 48,7 ; 11,9. IR (ATR, cnT ¹ ) : 3430 ; 2671 ; 2612 ; 2072 ; 1582 ; 1459 ; 1368 ; 1262. HRMS m/z calculé pour C ₁₅ H ₂₅ N ₂ O ₂ ([M] ⁺ ) : 265, 1871 trouvé 265, 1909. Exemple 6 - Préparation de l'acide Acide 2- (N-méthyl-N-phényl) -6- fluorobenzoïque

À une solution de (IV-méthyl-IV-phényl ) amidure de lithium (15 mmol, préparée selon la procédure générale dans 30 mL de THF) est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2 , 6-difluorobenzoïque (474 mg ; 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (10 mL) à température ambiante. La solution est agitée à température ambiante pendant 1 h puis une nuit à 60 °C. Le milieu réactionnel est hydrolysé à température ambiante avec de l'eau distillée (20 mL) et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse (AQ-1) est extraite par l'acétate d'éthyle (3*20 mL) puis elle est acidifiée par une solution d' HC1 (10 %) jusqu'à pH = 7 et extraite par le dichlorométhane (3*20 mL). Les phases organiques combinées (ORGA2) sont séchées sur MgS0 ₄ . La phase ORGA2 correspond à l'acide 2- (IV- méthyl-IV-phényl ) -6-fluorobenzoïque pur (190 mg, 0,92 mmol). Après acidification à pH = 1 (avec HC1 10 %), la phase aqueuse résiduelle est extraite par le dichlorométhane. La phase organique ainsi obtenue (ORGA3) est séchée sur MgS0 ₄ . Elle correspond à l'acide 2-fluoro-6- (IV-méthyl-IV-phényl ) benzoïque protonée. Pour la purifier, on ajoute 10 mL d'une solution aqueuse de NaOH IN et le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Après acidification à pH = 7 (par HC1 10 %) et extraction par AcOEt, on obtient l'acide 2- (IV-méthyl-IV-phényl ) -6-fluorobenzoïque pur sous la forme d'un solide beige foncé (340 mg) . (rendement global : 530 mg, 72 %) . P _£ = 120-122 °C. ¹ R RMN (CDC1 ₃ ; 200 MHz) : 7,46 (d ; J _H,H = 8 Hz ; J _H;F = 6 Hz ; 1H), 7,24 (dd ; J = 8,8 Hz ; J = 7,2 Hz ; 2H) ; 7,06 (dd ; J _H,H = 8,8 Hz ; J _H;F = 9,6 Hz ; 1H) ; 6,98 (d ; J = 8 Hz ; 1H) ; 6,94 (t ; J = 7,2 Hz ; 1H) ; ) ; 6,82 (d ; J = 8,8 Hz ; 2H) ; 3,25 (s ; 3H). RMN ¹³ C (CDC1 ₃ ; 100MHz) : 166,0 ; 160, 5(J = 260 Hz) ; 149,0 ; 148,3 ; 133,6 (d, J = 10 Hz) ; 129,5 ; 123,7 ; 122,8 ; 121,4 ; 117,5 ; 114,1 (d, J = 22 Hz) ; 41,4. RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , 376MHz) = -111,0. IR (ATR, cm ^-1 ) : 3063 ; 1705 ; 1613 ; 1495 ; 1350 ; 1161 ; 1209 ; 995 ; 825 ; 756 ; 694 ; 608.

2 , 6-di-s-butylbenzoïque

À l'acide 2 , 6-difluorobenzoïque (474 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (20 mL) à 0 °C est ajouté le s-butyllithium (1,25 M dans cyclohexane, 12 mL, 15 mmol) . Après 4 h de réaction à 0 °C, le milieu réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL) et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (3*20 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation ( cyclohexane/acétate d'éthyle), l'acide 2, 6-di- s-butylbenzoïque est isolé sous la forme d'un solide blanc (650 mg, 56 %) . P _f = 125-126 °C. ¹ H RMN (CDC1 ₃ ; 200 MHz) : 7,35 (t ; J = 7,8 Hz ; 1H), 7,25 (d ; J = 7,8 Hz ; 2H), 2,72 (m ; 1H) , 1,68 (m ; 2H), 1,26 (d ; J = 7,0 Hz ; 3H), 0,85 (t ; J = 7,4 Hz ; 3H) . ¹³ C RMN (CDCI ₃ ; 100 MHz) : 176,5 ; 143,5 ; 133,0 ; 129,0 ; 122,5 ; 39,4 ; 31,5 ; 22,5 ; 12,0. IR (ATR, cm ^"1 ) : 2954 ; 2925 ; 2863 ; 1704 ; 1594 ; 1584 ; 1456 ; 1390 ; 1379 ; 1260 ; 1234 ; 1134. 2-n-butyl-6-fluorobenzoïque

À l'acide 2 , 6-difluorobenzoïque (790 mg, 5 mmol) en solution dans du THF anhydre (30 mL) à 0 °C est ajouté le Ώ-butyllithium (1,55 M dans cyclohexane, 7,1 mL, 11 mmol) . Après 2 h de réaction à 0 °C, le milieu réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (30 mL). La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (3*30 mL) , acidifiée à pH = 1 par l'ajout d'HCl (10 %) puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (cyclohexane /acétate d'éthyle), l'acide 2-fluoro-6-n-butylbenzoïque est isolé sous la forme d'un solide jaune pâle (560 mg, 57 %) . ¹ H RMN (CDC1 ₃ ; 200 MHz) : 7,34 (dd ; J _H , _H = 8,2 Hz ; J _H , _F = 5,6 Hz ; 1H), 7,04 (d ; J = 8,2 Hz ; 1H), 6,96 (dd ; J _H , _H = 8,2 Hz ; J _H , _F = 9,6 Hz ;1 H), 2,81 (t ; J = 7,6 Hz ; 2H), 1,68 (m ; 2H) , 1,39 (m ; 2H), 0,91 (t ; J = 7,6 Hz ; 3H) . ¹³ C RMN (CDC1 ₃ ; 100 MHz) : 172,1, 160,0 (d ; J = 250 Hz), 144,3 ; 132,0 (d ; J = 10 Hz) ; 131,2 ; 125,5 (d ; J = 14 Hz) ; 120,0 (d ; J = 21 Hz) ; 113,6 ; 33,6 ; 22,5 ; 13,8. IR (ATR, cm ^-1 ) : 2960 ; 2873 ; 2662 ; 1704 ; 1615 ; 1576 ; 1466 ; 1405 ; 1293 ; 1125 ; 805 ; 774,8.