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Patent Searching and Data


Title:
METHOD FOR PREPARING CONCENTRATED BIOLOGICALLY ACTIVE SILICON COMPOUNDS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1996/010574
Kind Code:
A1
Abstract:
A method for preparing a biologically active silicon compound by hydrolysing a precursor of formula (I), wherein A, B, C, D and X are radicals other than OH, and the bonds between A, B, C and D and the Si atom are covalent bonds of which 2 or 3 can be hydrolysed. Hydrolysis is carried out in a solvent containing a small amount of water, preferably in a proportion of 0.1-5 % relative to the solvent, and at least one of the compounds resulting from the hydrolysed silicon bonds is a so-called stabilising compound which prevents the formation of polymers from the hydrolysed silicon bonds.

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Inventors:
Seguin
Marie-christine, Gueyne
Jean, Nicolay
Jean-fran�ois, Franco
Andr�
Application Number:
PCT/FR1995/001267
Publication Date:
April 11, 1996
Filing Date:
September 29, 1995
Export Citation:
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Assignee:
Exsymol, Seguin
Marie-christine, Gueyne
Jean, Nicolay
Jean-fran�ois, Franco
Andr�
International Classes:
A61K8/55; A61K8/00; A61K8/33; A61K8/34; A61K8/35; A61K8/36; A61K8/362; A61K8/365; A61K8/37; A61K8/41; A61K8/44; A61K8/58; A61K8/60; A61K8/86; A61K31/695; A61P3/00; A61P3/04; A61P9/10; A61P17/00; A61P25/04; A61P27/02; A61P29/00; A61P35/00; A61P43/00; A61Q1/00; A61Q1/12; A61Q5/00; A61Q7/00; A61Q11/00; A61Q19/00; C07F7/08; C07F7/18; (IPC1-7): C07F7/08; A61K7/06; A61K7/09; A61K31/695; C07F7/18
Foreign References:
GB827419A1960-02-03
EP0295983A11988-12-21
FR2645863A11990-10-19
EP0281435A11988-09-07
Other References:
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 88, no. 5, 30 Janvier 1978 Columbus, Ohio, US; abstract no. 37959, GUEYNE, C.H.J. ET AL. 'BIOLOGICALL ACTIVE, WATER-SOLUBLE SILANES' & BR,A,7 604 340 (GUEYNE, C.H.J. ET AL.)
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Claims:
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un composé à base de silicium ou silyl biologiguement actif consistant à hydrolyser un précurseur de formule : B B Si' Si' dans laguelle A, B, C, D, et X désignent des radicaux différents de OH, les liaisons da A, B, C, D avec l'atome Si étant des liaisons de covalence et 2 ou 3 de ces liaisons sont hydrolysables, l'hydrolyse étant effectuée dans un solvant contenant une faible guantité d'eau dans une proportion par rapport au solvant comprise de préférence entre 0,1% et 5%, et au moins un des composés provenant des liaisons hydrolysées du silicium étant un composé dit stabilisant empêchant la formation de polymères à partir des liaisons hydrolysées du silicium.
2. Procédé selon la revendication 1 effectué avec un pH neutre et en l'absence de tout catalyseur chimigue ou enzymatigue, et dans leguel ledit précurseur est ajouté goutte à goutte audit solvant contenant une faible guantité d'eau, sous agitation, en contôlant continuellemnt la température.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans leguel ledit solvant est choisi dans le groupe consistant en alcools tels gue l'alcool éthyligue, l'isopropanol ou un alcool gras tel gue le cyclohexanol ou 1 'octyldodécanol, glycols tels gue le propylène glycol, le butylène glycol, 1'hexylène glycol ou le polyéthylène glycol, et les solvants organigues miscibles avec l'eau tels gue l'acétate d'éthyle ou l'acétone.
4. Procédé selon la revendication 1 consistant à solubiliser d'abord ledit précurseur dans un composé huileux contenant une faible guantité d'eau, et d'ajouter ensuite une faible guantité d'un alcool ou glycol miscible avec ledit composé huileux.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans leguel ledit précurseur a au moins un desdits radicaux A, B, C, D, lié à l'atome de silicium par un atome d'oxygène.
6. Procédé selon la revendication 5, dans leguel ledit précurseur a au moins un desdits radicaux A, B, C, D, lié à l'atome de silicium gui est un ester.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans leguel ledit précurseur a au moins un desdits radicaux A, B, C, D, lié à l'atome de silicium gui est un groupe phénoxy.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, dans leguel le ou lesdits composés stabilisants provenant des liaisons hydrolysées du silicium sont choisis dans le graoupe consistant en composés hydroxyacides carboxyligues tels gue les alpha et les bêta hydroxyacides, les glucuronides, les aminoacides hydroxylés ou phénoligues tels gue la serine, la thréonine ou la tyrosine, les composés possédant plusieurs fonctions alcools ou phénols et surtout des fonctions alcools ou phénols vicinales tels gue les glycols, les catéchols et les catécholamines, les polyéthylèneglycols, les polyols tel gue le glycérol, les monosaccharides tels gue Lthréose, Lribose ou sorbitol, les acides phénoligues tels gue l'acide galligue, l'acide 3,4dihydroxybenzoique ou l'acide cafféique, et leurs dérivés estérifiés, les diacides tels que l'acide malonigue, et certains composés possédant une géométrie particulière propre à stabiliser en milieu agueux les complexes à base de silicium tels gue les tropolones.
9. Application du silyl obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 8, pour obtenir une composition thérapeutigue, diététigue ou cosmétigue ayant une activité antiinflammatoire, régénératrice, anti dégénérescente, normalisatrice, stimulatrice métaboligue, antiradicalaire et antiglycation, et de façon générale une activité de stimulation des défenses de l'organisme humain ou animal.
10. Composition thérapeutique comportant un silyl obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 8 dans lequel ledit précurseur est du caproyl diéthoxyméthylsilane, ladite composition thérapeutique ayant une activité régénératrice pour la restructuration des tuniques capillaires.
11. Composition thérapeutique selon la revendication 10 dans laquelle le silyl est administré sous forme de gel agueux.
12. Composition thérapeutigue comportant un silyl obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 8 dans leguel ledit précurseur est du diméthylsilylN acétylcystéine, ladite composition thérapeutigue ayant une activité antiglycation pour le traitement anticataracte.
13. Composition thérapeutigue selon la revendication 12 dans laguelle le silyl est administré sous forme de collyre.
14. Composition thérapeutique comportant un silyl obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 8 dans leguel ledit précurseur est du 2,2éthoxynoctyl4 oxobenzol,3dioxa2silane, ladite composition thérapeutigue ayant une activité antiinflammatoire, hydratante et régénératrice pour le traitement des pathologies cutanées.
15. Composition thérapeutigue comportant un silyl obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 8 dans leguel ledit précurseur est du 2,2diméthyl4 oxobenzol,3dioxa2silane ou du 2,2éthoxyméthyl4 oxobenzol,3dioxa2silane, ladite composition thérapeutigue ayant une action antiinflammatoire pour la thérapie stomatologigue.
16. Composition thérapeutigue selon la revendication 15 dans laguelle le silyl est utilisé sous forme de solution gingivale, gel gingival, dentifrice ou chewingum.
17. Composition thérapeutigue comportant un silyl obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 8 dans leguel ledit précurseur est du 2,3diméthylsilyloxyN (3hydroxypropyl)3,3butanamide, ladite composition thérapeutigue ayant une activité stimulatrice métaboligue pour le traitement contre la chute des cheveux.
18. Composition thérapeutigue selon la revendication 17 dans laguelle le silyl est utilisé sous forme de lotion capillaire.
19. Composition cosmétigue comportant un silyl obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 8 dans leguel ledit précurseur est un dérivé αhydroxyacide silyl choisi dans le groupe formé de diméthylsilyl2oxo octanoate, éthoxyméthylsilyl2oxooctanoate, ou 2,2 éthoxyméthyl4oxo5méthyll,3dioxa2cyclosilane, ladite composition cosmétigue ayant une activité régénératrice pour le traitement antirides.
20. Composition cosmétigue comportant un silyl obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 8 dans leguel ledit précurseur est du triéthoxyméthylsilyl sorbitol, ladite composition cosmétigue ayant une activité normalisatrice pour le traitement contre les peaux sèches.
21. Composition cosmétigue comportant un silyl obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 8 dans leguel ledit précurseur est du diméthylsilyl2,3,5,6 ascorbate, ladite composition cosmétigue ayant une activité antiradicalaire utilisée pour la protection de la peau.
Description:
Procédé de préparation de composés de silicium blologlguement actifs sous forme concentrée

Domaine technique

La présente Invention concerne les composés à base de silicium blologlguement actifs et en particulier un procédé de préparation de composés de silicium blologlguement actifs sous forme concentrée à partir de précurseurs hydrolysables.

Etat de la technigue

Le silicium, élément très répandu dans la nature est généralement connu sous ses formes inorganigues naturelles telles gue la silice et les silicates, ou encore sous la forme de polymères synthétigues, les silicones. Ces composés siliciés sont très peu ou pas solubles en milieu agueux ce gui expligue leur faible incidence au niveau des organismes vivants. Les silicones, en particulier, se caractérisent par une grande inertie vis à vis des milieux biologigues et par conséguent présentent une biocompatibilité élevée.

Pourtant, le silicium, même à l'état de traces, joue un rôle biologigue important et doit être considéré comme un élément essentiel de la vie. Il est notamment nécessaire à une croissance normale pour de nombreuses espèces. Il a aussi été démontré gue le silicium intervenait dans la structuration des tissus conjonctifs en interagissant avec les glycosaminoglycanes et les protéines. C'est un des éléments constitutifs des complexes protéines- glycosaminoglycanes rencontrés dans la substance fondamentale de ces tissus. Le silicium interagit également avec les glycosaminoglycanes dans le développement des tissus cartilagineux. On sait aussi gue le silicium joue un rôle important dans l'ossification où il favorise le processus de minéralisation.

En outre, le silicium peut être considéré comme un constituant du collagène et on pense gu'il joue un rôle

fondamental dans le processus de réticulation des fibres de collagène. Le silicium intervient également au niveau de la structure du cheveu, où il contribuerait notamment à augmenter la résistance de la tige pilaire. Le silicium est également impllgué dans le métabolisme cellulaire et il serait notamment propice à l'activité métaboligue des ostéoblastes.

Au delà du pouvoir réticulant du silicium et de son implication dans l'activité métaboligue de certaines cellules, il apparaît gu'une teneur élevée en silicium dans les tissus, parallèlement avec la teneur en glycosaminoglycanes, est caractéristigue des tissus sains et métaboliguement actifs. De même, de nombreux travaux ont montré l'importance du silicium dans la régulation du cycle physiologigue du cheveu.

Les recherches actuelles tendent à renforcer l'idée gue le silicium intervient dans de nombreux mécanismes biologigues. Des travaux récents ont même montré gue le silicium joue un rôle majeur dans l'élimination de l'aluminium par les systèmes biologigues.

Les travaux de la demanderesse ont montré gue les composés siliciés pouvaient constituer une forme de silicium assimilable par l'organisme (par opposition au silicium minéral ou aux silicones) à condition de posséder la propriété d'exister en solution agueuse sous forme dOligomères solubles de faible poids moléculaire. En outre, une autre caractéristigue nécessaire à l'activité de ces oligomères en solution agueuse est de présenter de nombreuses fonctions Si-OH. Il ressort ainsi gue les propriétés biologigues de ces composés siliciés assimilables par l'organisme, ne sont observées gue s'ils forment en solution des oligomères solubles, résultant d'un enchaînement de liaisons siloxanes Si-O-Si, riches en fonctions Si-OH. En dehors du fait gue la présence des fonctions Si-OH, très polaires, confèrent aux oligomères leur solubilité dans l'eau, on pense à l'heure actuelle gu'une

partie des propriétés observées s'expliguent par le fait gue l'espèce chimigue impliguée dans la plupart des mécanismes biologigues mentionnés ci-dessus serait une forme soluble du silicium, l'acide silicigue, de formule Si(OH>4. Mais, étant donnée sa très forte propension à se polycondenser pour former de la silice, ce composé n'existe gu'à de très faibles concentrations dans l'eau.

On a donc recherché des produits analogues à l'acide silicigue, plus stables, en modifiant chimiguement les fonctions Si-OH. Mais il est vite apparu gue ces fonctions étaient essentielles à l'activité biologigue. Par ailleurs, on savait gu'une série de composés naturels, les tanins et les catécholamines entre autres, étaient capables de complexer l'acide silicigue et ainsi d'augmenter sa stabilité en solution. Ces complexes constitueraient la forme de transport de l'acide silicigue dans l'organisme et c'est sous cette forme gue la cellule importerait le silicium. Toutefois, leur stabilité est encore trop faible pour la réalisation d'un produit pharmacologiguement actif. La demanderesse a mis au point des analogues actifs de ces complexes. Il s'agit des produits résultant de la complexation entre une molécule co plexante et un composé organo-silicié actif. La caractéristigue de ces composés est de posséder plusieurs fonctions Si-OH comme l'acide silicigue, mais également une ou deux liaisons silicium- carbone. Toutefois, ces analogues possédant les propriétés biologigues recherchées, s'ils sont beaucoup plus stables gue les complexes d'acide silicigue, doivent être préparés sous la forme de solutions agueuses, diluées, dont la teneur en silicium ne peut pas excéder 2g/litre du fait gu'avec une concentration plus élevée, on favoriserait la polycondensation.

Exposé de l'invention C'est pourguoi le but de l'invention est d'obtenir des composés à base de silicium blologlguement actifs

n'évoluant pas vers la formation de formes polycondensées inactives telles gue des polysiloxanes.

Un autre but de l'invention est de réaliser un procédé de préparation de composés de silicium blologlguement actifs sous forme concentrée par hydrolyse de précurseurs à base de silicium avec libération de produits stabilisants empêchant la polycondensation des composés de silicium.

L'objet de l'invention est donc un procédé de préparation d'un composé de silicium biologiguement actifs consistant à hydrolyser un précurseur de formule :

dans laguelle A, B, C, D, et X désignent des radicaux différents de OH, les liaisons da A, B, C, D avec l'atome Si étant des liaisons de covalence et 2 ou 3 de ces liaisons sont hydrolysables. L'hydrolyse est effectuée dans un solvant contenant une faible guantité d'eau dans une proportion par rapport au solvant comprise de préférence entre 0,1% et 5%, et au moins un des composés provenant des liaisons hydrolysées du silicium est un composé dit stabilisant empêchant la formation de polymères à partir des liaisons hydrolysées du silicium.

Description de l'invention

Dans toute la description, on appellera "silyl" le composé biologiguement actif obtenu par le procédé de l'invention, en gardant le mot "précurseur" pour désigner le composé à base de silicium, biologiguement inactif, et hydrolysable selon le procédé de l'invention.

Les radicaux gui sont hydrolysables sont, soit des atomes d'hydrogène, soit de préférence des radicaux liés à Si par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote ou de soufre. Ils peuvent donc être des esters ou des radicaux

alkoxy, aryloxy tels gue des radicaux phénoxy, ou encore des radicaux allyloxy ou vinyloxy, lorsgue l'atome de silicium est lié directement à un atome d'oxygène. Ces radicaux peuvent être également des thioesters ou des radicaux aryl ou alkylthioéthers, lorsgue le silicium est lié par un atome de soufre. Les radicaux peuvent encore être des aminés mono ou disubstituées par des chaînes hydrocarbonées substituées ou non par un ou plusieurs groupements fonctionnels, des aryl ou alkylamides, lorsgue le silicium est lié par un atome d'azote.

Les radicaux liés à Si et gui ne sont pas hydrolysables peuvent être des radicaux hydrocarbonés, substitués ou non par un ou plusieurs groupements fonctionnels, certains radicaux alkoxy stériguement encombrés, les radicaux fluorocarbonés, ou même un atome de fluor.

Dans le deuxième type de formule générale, le radical X peut être un radical hydrocarboné, substitué par un ou plusieurs groupements fonctionnels, relié au silicium (liaison A ou D) par au plus une liaison non hydrolysable.

Une caractéristigue importante du procédé selon l'invention est gue l'hydrolyse du précurseur ait lieu dans des conditions "douces", c'est à dire avec un pH neutre et en l'absence de tout catalyseur chimigue ou enzymatigue. Le précurseur est hydrolyse dans un solvant contenant de 0,1% à 5% d'eau par rapport à l'ensemble. De préférence, le précurseur est ajouté au solvant (contenant l'eau) goutte à goutte, sous agitation, en contrôlant continuellement la température. Le solvant peut être un alcool tel gue l'alcool éthyligue, l'isopropanol ou un alcool gras tel gue le cyclohexanol ou l'octyldodécanol, un glycol tel gue le propylène glycol, le butylène glycol, l'hexylène glycol ou le polyéthylène-glycol (ex: PEG 400), ou bien encore un solvant organigue miscible avec l'eau tel gue l'acétone ou l'acétate d'éthyle. Lorsgue l'hydrolyse libère un acide, il est judicieux d'ajouter une guantité stoechiométrigue de base compatible avec le solvant utilisé, telle gue la

triéthanolamine, afin de neutraliser l'acide formé dans l'hydrolyse. Lorsgue l'hydrolyse libère une base, il peut être préférable d'ajouter une guantité stoechiométrigue d'acide. Les acides convenables sont de préférence des acides carboxyligues, et en particulier l'acide acétigue ou 1'acide lactigue.

Une alternative à la méthode ci-dessus consiste à solubiliser d'abord le précurseur dans un milieu huileux contenant une faible guantité d'eau comme défini précédemment. On ajoute ensuite une faible guantité d'un alcool ou autre glycol miscible avec l'huile. La composition obtenue peut être utilisée pour former une émulsion.

Une autre caractéristigue essentielle est gue l'atome de silicium est lié par au moins une liaison hydrolysable à un composé dit stabilisant. Après hydrolyse, lorsgue le précurseur est selon le premier type de la formule générale, l'agent stabilisant est libéré dans le milieu et stabilise le silyl en créant des liaisons faibles avec lui (ponts hydrogènes) et empêche la polycondensation. Le pouvoir stabilisant de ces agents peut aussi s'expliguer par leur capacité à reformer une liaison covalente transistoire. On obtient alors une structure dynamigue où certaines liaisons possèdent un "caractère mixte" (liaison hydrogène, liaison covalente). Bien sûr, lorsgue le précurseur est selon le deuxième type de la formule générale, le stabilisant peut rester lié au silyl par une liaison covalente.

Les stabilisants répondant au critère énoncé ci- dessus sont après hydrolyse des composés hydroxyacides carboxyligues et particulièrement les alpha et les bêta hydroxyacides, les glucuronides, des aminoacides hydroxylés ou phénoligues tels gue la serine, la thréonine ou la tyrosine, des composés possédant plusieurs fonctions alcools (ou phénols) et surtout des fonctions alcools (ou phénols) vicinales. On peut citer dans cette catégorie les glycols, les catéchols et les catécholamines (DOPA,

adrénaline), les polyéthylèneglycols, les polyols tel que le glycérol, les monosaccharides (L-thréose, L-ribose, sorbitol... ) ; des acides phénoliques tels que l'acide gallique, l'acide 3,4-dihydroxybenzoique ou l'acide cafféique, et dérivés estérifiés ; les diacides tels que 1 ' acide malonique ; certains composés possédant une géométrie particulière propre à stabiliser en milieu aqueux les complexes de silyls, telles que les tropolones (ex: la thujaplicine) . Des exemples de précurseurs pouvant être utilisés dans le procédé selon l'invention sont donnés ci-après :

Dérivés ά'amino-acides :

Diméthylsilyl-N-acétylcystéine Stabilisant : cystéine

Diméthylsilyl-L-méthionine

StaJbilisant : éthionine

Diméthylsilyl-L-sérine

Stabilisant : serine

R=H

Dérivés d'acides salicyliαues ;

2,2-éthoxyméthyl-4-oxobenzo- l ,3-dioxa-2-silane Stabilisant : acide salicylique

2,2-diméthyl-4-oxobenzo-l,3-dioxa-2-silane Stabilisant : acide salicylique

2 , 2-éthoxy , n-octyl-4-oxobenzo-l , 3-dioxa-2-silane StaJ ilisant : acide salicylique

Divers :

1,2-3,4-5,6-éthoxyméthylsilyl-sorbitol ou tri(éthoxyméthylsilyl)sorbitol Stabilisant : acide sorbitol

2,3-diméthyldilyloxy-N-(3-hydroxypropyl)-3,3-butanamide ou diméthylsilylpantothénol : Stabilisant : panthénol

Bis-diméthylsilyl-ascorbate :

Stabilisant : acide ascorbique

2,2-éthoxyméthyl-4-oxo-5-méthyl-l,3-dioxa-2-cyclosilane : Stabilisant : acide lactique

Caproyl-diéthoxyméthylsilane

StaJilisant: acide caproïque

De façon générale, les composés selon l'invention pourront être utilisés dans de nombreuses applications mettant en jeu les propriétés des formes de "silyl", à savoir les propriétés thérapeutiques, diététiques ou cosmétiques découlant de leur activité anti-inflammatoire, régénératrice, anti-dégénérescente, normalisatrice, stimulatrice métabolique, anti-radicalaire et anti- glycation, et de façon générale l'activité de stimulation des défenses de l'organisme.

L'intérêt des produits obtenus par le procédé selon 1'invention est q 'ils présentent une forte concentration en silyl. Alors que la plus forte concentration pouvant être obtenue par les méthodes classiques sans risquer la polycondensation est de 2g par litre d'eau, il est possible d'obtenir, en utilisant le procédé de l'invention, une concentration en silyl allant jusqu'à 50g par kg de solvant.

Les solutions concentrées de silyl peuvent être préparées en utilisant divers solvants, ce qui offre une grande souplesse pour leur formulation. Elles peuvent donner lieu à différentes formulations de type aqueux ou semi-agueux telles gue des lotions, collyres, solutions pour bains de bouche, crèmes, gels, dentifrices, chewingum, etc... Les concentrés huileux de silyl sont préférablement utilisés pour la préparation d'émulsions ou de crèmes. Lorsgue les silyls concentrés sont préparés dans un solvant relativement volatil (acétone, éthanol), il est possible, après formulation dans un solvant moins volatil (tel gue

1'eau) d'éliminer le solvant d'origine des silyls. Ceci est réalisé généralement par évaporation sous pression réduite.

Les exemples gui suivent sont illustratifs (mais non limitatifs) des formulations utilisées comme médicaments ou produits cosmétigues pour mettre en évidence les activités énoncées ci-dessus.

EXEMPLE 1 :

Activité régénératrice

Restructuration des tuniques capillaires

Dans cet exemple, le précurseur hydrolyse selon le procédé de l'invention est le Caproyl diéthoxyméthylsilane, de M.M. = 248,39, soit en SiOH - 19%, ce qui éguivaut en une concentration en Si égale à 30g/Kg.

A partir du silyl obtenu, on formule un gel agueux de

Carbopol protégé par du propyl- et méthyl-paraben (on élimine le solvant de départ par évaporation sous pression réduite). On obtient ainsi une formulation à très forte concentration de principe actif égale à 5,3%.

Ce gel a été testé sur des lymphoadèmes du membre supérieur par pressothérapie séquentielle et drainages lymphatigues sur 62 patientes par des masseurs kinésithérapeutes.

Les résultats ont été les suivants en terme de diminution du colume d'oedème:

Nombre de patientes Diminution

3 < 10%

13 de 10 à 25%

29 de 25 à 50%

13 de 50 à 75%

2 de 75 à 100%

2 ≥ 100%

ce gui donne une moyenne de diminution de 45 %

EXEMPLE 2 :

Activité anti- glycation Collyre anti-cataracte

Le précurseur de base du collyre choisi est le diméthyl-silyl-N-acétyl-cystéine ayant pour formule c 7 H 13 N0 3 ssi ' de M.M. ≈ 219,33 correspondant à 21% de SiOH ou 12,7% de Si après hydrolyse ménagée par l'éthanol.

On a formulé une solution stérile (on élimine l'éthanol sous pression réduite), dégazée, protégée par du méthylparaben avec 0,4% de silyl.

Un tel collyre est utilisé lors d'anomalies de la transparence du cristallin, en particulier dans les opacités séniles. II est intéressant de prévenir la catharacte sénile en s'opposant aux phénomènes de glycation comme le montre le test in-vitro.

La glycosylation non enzymatigue des protéines est l'un des facteurs responsables de la sclérose des tissus conjonctifs. Les réactions chimigues en cause dans cette dégradation des protéines ont été identifiées. La glycation (glycosylation non enzymatigue) entre oses et protéines

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s'effectue au hasard des sites protéigues aminés libres et forme des liaisons bétacétométhylamines (Amadori product). Ces dernières déclenchent une série de réactions gui aboutissent à l'augmentation progressive de la réticulation des protéines.. Ces liaisons irréversibles font perdre progressivement leurs propriétés (élasticité) aux tissus de soutien, ce gui expligue leur sclérose.

La mise au point d'un protocole expérimental original a permis d'étudier in vitro la réactivité spécifigue du silyl dans le phénomène de glycation protéigue.

Le degré de glycosylation peut être estimé par une technigue colorimétrigue spécifigue de la liaison glucose- protéine. Cette technigue permet de mettre en évidence le 5-hydroxyméthyl-furfural (HMF) libéré du groupement carbohydrate après hydrolyse acide. Le taux de HMF est guantitativement déterminé par réaction colorimétrigue avec 1'acide 2-thiobarbiturigue (TBA).

En résultat, le taux de réticulation des protéines (albumine) a été diminué de façon significative (-37%) lorsgue, pour le test in-vitro, la Diméthyl-silyl-cystéine est ajoutée en début de réaction à la solution protéigue. Cette expérimentation confirme le rôle biologigue anti- glycation très sensible du silyl obtenu par hydrolyse contrôlée de la Diméthyl-silyl-N-acétyl-cystéine.

EXEMPLE 3 :

Activité anti- Inflammatoire hydratante régénératrice Composition dermo- pharmaceutique

Dans cet exemple on a utilisé comme précurseur du

2,2-éthoxy-n-octyl-4-oxobenzo-l,3-dioxa-2-silane ayant pour formule Ci7H26°4 Si de M.M. = 322,48, correspondant à 14% de

SiOH après hydrolyse. On utilise la solution concentrée résultante dans le stéaryloctanoate additionné d'éthanol.

Le n-octyl-silyl-salicylate obtenu est utilisé comme produit cosméto-dermopharmaceutigue destiné à des peaux dénutries ou perturbées par le soleil, le vent, l'achné...

Des tests ont porté sur une lotion astreingeante, régénératrice, anti-inflammatoire, hydratante.

Sulfocarbonate de zinc 3,00

Stéaryl octanoate 8,00 n-octyl-silyl-salicylate 3,50 Alcool éthyligue 20,00

Eau déminéralisée 100,00

Sur le plan de l'activité biologique, il faut noter gue les alcools gras ramollissent les amas de kératine et gue l'acide salicylique libéré au niveau cutané contribue à les dissocier. La fonction SiOH augmente l'action de l'acide salicylique en assurant une pénétration plus importante et normalise le métabolisme des kératinocytes et leur prolfération. L'inflammation régresse avec une cicatrisation correcte des boutons.

EXEMPLE 4 :

Action anti- inflammatoire Thérapie stomatologique

Pour cette composition, on a utilisé comme précurseur du 2,2-diméthyl-4-oxobenzo-l,3-dioxa-2-silane de formule c 10 H 12°3 si et M ' M » = 194,26, ce gui éguivaut à 24% de SiOH après hydrolyse, ou du 2,2-éthoxyméthyl-4-oxobenzo-l,3- dioxa-2-silane de formule CιnHi2θ4Si et M.M. - 224,26, ce gui éguivaut à 21% SiOH après hydrolyse. L'hydrolyse ménagée est réalisée dans un solvant approprié avant formulation. Plusieurs produits d'hygiène gingivaux ont été testés: bains de bouche, dentifrice et chewing-gum, et la liberté a été laissée aux personnes impligués dans ces

essais. Dans plus de 70% des cas, on a observé une action anti-inflammatoire et régénératrice de la gencive pour tout le groupe, et pour deux personnes gui ont continué l'utilisation du gel gingival à raison de 2 applications par jour, sur plus de 6 mois, ont vu une réduction du déchaussement de leurs dents; cette pathologie étant associée aux désordres ostéoporotigues.

Les silyl-salicylates utilisés dans cet exemple permettent donc de lutter contre les maladies parodontales gui touchent les tissus de soutien des dents et d'assurer ainsi une bonne calcification.

Dans tous les cas, on a noté gue, lors de l'utilisation de ces composés, la diminution des saignements spontanés lors du brossage et la réduction de la sensibilité gingivale. Dans un cas, on a noté le recouvrement gingival de certaines dents déchaussées, et dans trois autres cas, on a noté une stabilisation ou un ralentissement du déchaussement.

Solution gingivale- bain de bouche

Silyl-salicylate 5,00

Ethanol 10,00

Essence de menthe 0,50 eau déminéralisée g.s.p 100,00

Gel gingival

Carbopol 0,20

Silyl-salicylate 5,00

Ethanol 10,00 Essence de menthe 0,80

Eau déminéralisée g.s.p 100,00

Dentifrice

Silyl-salicylate 4,00 Métaphosphate insoluble 40,00

Glycérine 13,00

Sorbitol à 70% 19,00

Alginate de sodium 2,00

Laurylsarcossinate de sodium 2,00

Oxyde de titane 0,95

Saccharine 0,20 Essence de menthe 0,80

Eau déminéralisée g.s.p 100,00

Chewing-gum

Silyl-salicylate 1,80 Pâte q.s.p 100,00

EXEMPLE 5 :

Action stimulatrice métabolique Composition antichute capillaire

Le composé utilisé est le 2,3-diméthylsilyloxy-N-(3- hydroxypropyl)-3,3-butanamide de formule C11H23NO4 et M.M. ≈ 261,39, ce gui éguivaut à 18% de SiOH ou 10,7% en Si. Le silyl-panthénol obtenu après hydrolyse peut être utilisé soit à l'état pur, soit dilué dans un mélange de butanediol eau 50:50 à raison de 40% de produit pur. Ceci correspond à une concentration en Si de 4%, c'est à dire un apport guantitatif important. La formule de cette lotion capillaire est la suivante:

Silyl panthénol 5,00 g

Butanediol eau 50/50 7,50 g Propylène glycol 14,00 g

Alcool à 70* 100,00 g

La lotion, appliguée en friction guotidienne, a été testée sur des alopécies séborrhéigues masculines. Sur les 23 sujets testés, 10 patients avaient entre 15 et 25 ans, 11 entre 26 et 35 ans, 1 de 45 ans, et 1 de 55 ans.

Les otis d'inclusion dans l'expérimentation étaient dans tous les cas une chute de cheveux considérée comme anormale, déterminée par une alpécie séborrhéigue.

Dans tous les cas, on a constaté un éclaircissement de la chevelure, visible et indiscutable. Les résultats ont été les suivants: excellents résultats: 59%, bons résultats: 9%, moyens : résultats 18%, et résultats nuls:

14%.

Les résultas ont été confirmés par des trichogrammes faits pratiguement à un an d'intervalle, en déterminant le rapport anagènes/télogènes. Ils ont été les suivants:

- avant expérimentation rapports A/T - frontal 2,8 - occipital 1,5 - temporal 4

- après expérimentation rapport A/T - frontal 4,8 - occipital 3,6 - temporal 5

La moyenne obtenus sur les meilleurs résultats (excellents + bons) a donc été de 70% des sujets traités.

EXEMPLE 6 :

Action régénératrice

Composition cosmétique anti-rides

Différents dérivés α-hydroxy-acides silyls sont été formulés, à partir des précurseurs diméthylsilyl-2-oxo- octanoate ou éthoxyméthylsilyl-2-oxo-octanoate ou 2,2- éthoxyméthyl-4-oxo-5-méthyl-l,3-dioxa-2-cyclosilane en solution à 30% dans du 1,3 butanediol, ce gui correspond en moyenne et en solution à des apports en SiOH de 8%, soit 5% en Si.

Il est également possible d'utiliser comme précurseurs des dérivés d'amino-acides tels gue le

Diméthyl-N-acétyl-cystéine (M.M. - 219,33) en solution à

60% dans de l'octyldodécanol, ce gui correspond à un apport en SiOH de 14%.

Les différents silyls obtenus après hydrolyse ont été utilisés dans des formules de crème, lait, gel, ou lotion,

à des doses de 5 à 10%, ce gui donnes des apports en SiOH de 0,7 à 1,4%.

Ainsi, on a réalisé un gel agueux contenant 7,6% de silyl-2-hydroxycaprilate en utilisant du 1,3-butanediol (30:70) qui correspond à un apport de 0,50% de SiOH, soit 3 fois la teneur du même produit obtenu sans le procédé de l'invention. Le gel a été appligué guotidiennement le soir sur une peau parfaitement nettoyée.

Les personnes testées étaient des femmes de 55 à 67 ans. On a observé une réduction des ridules et une atténuation des rides profondes. La peau se trouvait plus lisse, plus lumineuse et plus tonigue, comme cela a été vérifié par des tests in vitro, sur des cultures de cellules de fibroblastes vieillis. Une recherche d'activité cytostimulatrice a été menée sur des cultures monocouches de kératinocytes et de fibroblastes. la prolifération cellulaire a été mesurée par un test colorimétrigue au rouge neutre. L'analyse a été faite en spectrométrie UV (540nm). Pour simuler les conditions d'un test avec des cellules vieillies, ces dernières ont été cultivées dans un milieu déprimant contenant des concentrations de sérum de veau foetal (SVF) suboptimales.

Résultats: la croissance des cellules a été augmentée de façon significative après enrichissement du milieu de culture par des solutions de silyls concentrées. L'amplitude de réponse à la cytostimulation a été très importante, particulièrement sur des fibroblastes, cellules impliguées dans la synthèse du collagène et de l'élastine, gui ont exprimé une réaction très marguée. On a constaté une stimulation de 200% de la cinétigue de prolifération fibroblastigue par rapport à des témoins cultivés en présence de 2,5% de SVF.

EXEMPLE 7 :

Activité normalisatrice Composition cosmétique hydratante

Dans cet exemple le précurseur choisi a été le tri- éthoxy-méthylsilyl-sorbitol de formule C^5^209813, M.M. = 440,67, ce qui éguivaut à 31% de SiOH (soit 19% en Si) après hydrolyse. Avec le silyl-sorbitol obtenu, on a réalisé une émulsion très fine hydrodispersible avec une teneur en lipide de 35%, le silyl-sorbitol étant intégré à 0,5%.

Cette émulsion a été utilisée sur des peaux sèches déshydratées. Dès les premières applications, on a noté une modification superficielle épidermigue très sensible au toucher. Il y a rétablissement du film hydrolipidigue au niveau épiderme/couche cornée.

Un contôle in vivo par spectre I.R. à transformée de Fourier a mis en évidence une hydratation biologigue par apport d'eau liée.

EXEMPLE 8 ;

Activité anti-radicalaire Produits cosmétiques de jour colorés ou pas.

Le précurseur utilisé a été le diméthy1-silyl- 2,3,5,6-ascorbate ayant pour formule Cιo H 16°6-5.2 de M.M. « 288,4, ce gui éguivaut à 32% de SiOH (soit 19,4% de Si) après hydrolyse.

Pour apporter une protection du visage vis à vis des phénomènes oxydatifs, on a formulé une crème de jour, émulsion hydrodispersible ou fond de teint dans laguelle le silyl a été incorporé à raison de 1%. Par conséguent, aucune modification n'était à craindre au niveau de la texture des produits, bien gue l'on disposait de 0,3% de SiOH (soit 0,19% de Si).

20

L'activité anti-radicalaire de la formulation a été mise en évidence in vitro par un test consistant à produire des radicaux libres oxygénés par voie enzymatigue (action de la xanthine oxydase sur l'acétaldéhyde) et à comparer la résistance des cellules cultivées en présence ou en l'absence de silyl au contact de ces radicaux.

L'addition de radicaux libres au sein d'une culture cellulaire induit une cytotoxicité. cette toxicité se traduit par une lyse cellulaire avec une augmentation de lactate déshydrogénase (LDH) cellulaire. L'évaluation de la résistance cellulaire au stress radicalaire est obtenue par le dosage de l'activité de la LDH en spectrophotométrie UV.

Résultats : On a observé un effet très sensible de la formulation utilisée. Le système peroxydatif utilisé a produit des ions superoxydes et du peroxyde d'hydrogène. L'étude des résultats montre gue la formulation induit une protection contre la lyse cellulaire spontanée (activité de la LDH diminuée de 67%). Cette protection persiste et s'intensifie nettement (diminution de la LDH de 75%) en présence d'un stress radicalaire provogué.