Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
METHOD OF PREPARING DABIGATRAN ETEXILATE INTERMEDIATE AND INTERMEDIATE COMPOUND
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2016/000230
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed are a method of preparing a dabigatran etexilate intermediate and an intermediate compound. The method of preparing a dabigatran etexilate intermediate 4 comprises the following steps: reacting a compound 3 with a C1-C3 alkyl alcohol solution of methylamine in an organic solvent, X = chlorine, bromine or iodine. Also disclosed are an intermediate compound 3 and preparation method thereof. The method of preparing a dabigatran etexilate intermediate is simple, easy to operate with high yield, is easy to purify, and suitable for industrial production.

Inventors:
GUO, Yajun (No.1320 West Beijing Road, Jingan Distrust, Shanghai 0, 200040, CN)
SHAN, Hanbin (No.1320 West Beijing Road, Jingan Distrust, Shanghai 0, 200040, CN)
ZHU, Xueyan (No.1320 West Beijing Road, Jingan Distrust, Shanghai 0, 200040, CN)
YUAN, Zhedong (No.1320 West Beijing Road, Jingan Distrust, Shanghai 0, 200040, CN)
YU, Xiong (No.1320 West Beijing Road, Jingan Distrust, Shanghai 0, 200040, CN)
Application Number:
CN2014/081539
Publication Date:
January 07, 2016
Filing Date:
July 03, 2014
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
SHANGHAI INSITITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY (No.1320 West Beijing Road, Jingan Distrust, Shanghai 0, 200040, CN)
CHINA STATE INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY (4th Floor, Building 1 No.1111 Halley Road, Pudong New Area, Shanghai 3, 201203, CN)
International Classes:
C07D213/75
Domestic Patent References:
WO2013150545A22013-10-10
WO2007091950A12007-08-16
Foreign References:
CN104030977A2014-09-10
CN103922990A2014-07-16
CN102875529A2013-01-16
CN102985405A2013-03-20
Other References:
XING, SONGSONG ET AL.: "Synthesis of Dabigatran Etexilate.", CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICALS., vol. 5, no. 41, 31 December 2010 (2010-12-31), pages 321 - 325, XP008141913
See also references of EP 3165521A4
Attorney, Agent or Firm:
SHANGHAI BESHINING LAW OFFICE (21st Floor, SFECO Mansion 681 Xiaomuqiao Road, Shanghai 2, 200032, CN)
Download PDF:
Claims:
权利要求

1、 一种达比加群酯中间体 4 的制备方法, 其包括下述步骤: 在有机溶 剂中, 将化合物 3与甲胺的 d~C3烷基醇溶液反应, 即可; 所述的有机溶剂 为

其中, X=氯、 溴或碘。

2、 如权利要求 1 所述的制备方法, 其特征在于, 所述的质子性有机溶 剂为甲醇和 /或乙醇; 所述的非质子性有机溶剂为非质子性极性有机溶剂。

3、 如权利要求 2所述的制备方法, 其特征在于, 所述的非质子性有机 溶剂为二甲亚砜、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺和 Ν-甲基吡咯烷 酮中的一种或多种。

4、 如权利要求 1~3 中至少一项所述的制备方法, 其特征在于, 所述的 甲胺的 d~C3烷基醇溶液为甲胺的甲醇溶液、 甲胺的乙醇溶液和甲胺的丙醇 溶液中的一种或多种; 所述的甲胺的 C Cg烷基醇溶液的质量分数为 27~32%。

5、 如权利要求 1~4 中至少一项所述的制备方法, 其特征在于, 所述的 化合物 3与所述的甲胺的摩尔比为 1 : 1.98 1 :2.35。

6、 如权利要求 1~5 中至少一项所述的制备方法, 其特征在于, 所述的 甲胺的 C Cg烷基醇溶液的加入方式为将甲胺的 C C3烷基醇溶液滴加入化 合物 3与有机溶剂的混合物中。

7、 如权利要求 1~6 中至少一项所述的制备方法, 其特征在于, 当所述 的有机溶剂为质子性有机溶剂时, 所述的反应的温度为 30~40°C ; 当所述的 有机溶剂为非质子性有机溶剂时, 所述的反应的温度为 60~90°C。

8、 如权利要求 7所述的制备方法, 其特征在于, 当所述的有机溶剂为 非质子性有机溶剂时, 所述的反应的温度为 70°C。

9、 如权利要求 1~8 中至少一项所述的制备方法, 其特征在于, 所述的 化合物 3通过下述方法制得:在有机碱的作用下,在二氯甲烷和 /或四氢呋喃 中, 将化合物 2与 3- (吡啶 -2-基-氨基) 丙酸乙酯进行酰化反应; 再按如权 利要求 1~8中至少一项所述的制备方法来制备达比加群酯中间体 4;

其中, X=氯、 溴或碘。

10、 如权利要求 9所述的制备方法, 其特征在于, 所述的有机碱为三乙 胺和 /或 Ν,Ν-二异丙基乙胺。

11、 如权利要求 9所述的制备方法, 其特征在于, 所述的化合物 2与所 述的 3- (吡啶 -2-基-氨基)丙酸乙酯的摩尔比为 1 : 1 ; 所述的有机碱与化合物 2的摩尔比为 1 : 1~2: 1; 所述的酰化反应的温度为 0~30°C。

12、 如权利要求 9~11 中至少一项所述的制备方法, 其特征在于, 所述 的二氯甲烷和 /或四氢呋喃与化合物 2体积质量比为 4~7ml/g。

13、 如权利要求 9~12 中至少一项所述的制备方法, 其特征在于, 所述 的化合物 2的加入方式为将化合物 2, 以及与二氯甲烷和 /或四氢呋喃的混合 物滴加入 3- (吡啶 -2-基-氨基) 丙酸乙酯与有机碱的混合物中。

14、 一种化合物 3, 其结构如下所示:

3

其中, X=氯、 溴或碘。

15、 一种如权利要求 14所述的化合物 3的制备方法, 其特征在于, 其 包括下述步骤: 在有机碱的作用下, 在二氯甲烷和 /或四氢呋喃中, 将化合物 2与 3- (吡啶 -2-基-氨基) 丙酸乙酯进行酰化反应, 即可;

2 3 其中, x=氯、 溴或碘;

该制备方法的反应条件如权利要求 9~13中任一项所述。

Description:
种达比加群酯中间体的制备方法及中间体化合 物 技术领域

本发明涉及药物合成领域, 尤其涉及一种达比加群酯中间体的制备方法 及中间体化合物。 背景技术

达比加群酯, 英文名: Dabigatran Etexilate, 化学名: 3-[[[2-[[4-[[[(己氧 基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲苯 ]小甲基 -1H-苯并咪唑 -5-基]羰基: 吡 啶 -2-基:)氨基]丙

达比加群酯系德国 Boehringer lngelheim (勃林格殷格翰)公司开发上市 的新型口服抗凝药, 属于非肽类凝血酶抑制剂。 该药于 2008年 4月首先在 德国和英国上市, 2010年获 FDA批准。 该药具有可口服, 无需临床检测, 药物相互作用少等优点。

关于达比加群酯的合成, 在专利 (或申请) CN1861596 , WO2007/071743 , WO2008/095928 , WO2009/111997 , WO2011/061080, CN102633713以及论文 J. Med. Chem. 2002, 45, 1757-1766中有专述(本申 请要引用上述文献的全文),所有这些文献无 一例外地使用了 3-[ 4-甲胺基 -3- 硝基苯甲酰基) (吡啶 -2-基) 氨基]丙酸乙酯 (4 ) 作为合成路线中的一个关 键中间体。 以 J. Med. Chem. 2002, 45, 1757-1766为例, 采用 3-[(4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰基) (吡啶 -2-基) 氨基]丙酸乙酯 (4 ) 为起始原料, 经还原硝 化, 缩合关环, 氰基氨解, 酯化制得达比加群酯, 如式 1-2所示。

1-2

目前, 3-[(4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰基) (吡啶 -2-基) 氨基]丙酸乙酯 (4 ) 的制备方法以 J. Med. Chem. 2002 45 1757-1766为例, 采用 4-甲胺基 -3- 硝基苯甲酸与二氯亚砜反应制得 4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰氯盐酸盐, 后与 3- (吡啶 -2-基-氨基) 丙酸乙酯经酰化反应制得 3-[(4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰基) (吡啶 -2-基) 氨基]丙酸乙酯 (4), 两步收率 55%。 如式 1-3所示。

4

1-3

分析现有 3-[(:4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰基:)(吡啶 -2-基)氨基: I丙酸乙酯(4 ) 的合成路线可知,酰化反应中 4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰氯盐酸盐经三乙胺游离 后, 易与自身发生缩合反应, 副产物无法避免, 造成收率不高。 此外, 酰化 反应的关键在于 4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰氯盐酸盐的四氢呋喃溶液的滴加 速 度,但此化合物极难溶于四氢呋喃, 需大量四氢呋喃溶解,不利于工业生产。 本发明所解决的技术问题在于为了克服现有的 达比加群酯中间体的制 备难度高, 副反应较多, 不但收率较低且不易纯化的缺陷, 提供了一种达比 加群酯中间体的制备方法及中间体化合物。本 发明的达比加群酯中间体的制 备方法简单、 容易操作, 收率高, 易纯化, 适合工业化生产。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题 的:

本发明提供了一种达比加群酯中间体 4的制备方法, 其包括下述步骤: 在有机溶剂中, 将化合物 3与甲胺的 d~C 3 烷基醇溶液反应, 即可; 所述的 有机溶剂为质子性有机溶剂或非质子性有机溶 剂;

其中, X=氯、 溴或碘。

其中, 所述的质子性有机溶剂较佳地为甲醇和 /或乙醇, 更佳地为乙醇。 所述的质子性有机溶剂与化合物 3的体积质量比较佳地为 3~5ml/g。 所述的 非质子性有机溶剂较佳地为非质子性极性有机 溶剂, 更佳地为二甲亚砜、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺和 Ν-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。 所述的非质子性有机溶剂与化合物 3的体积质量比较佳地为 2.5 5.0 ml/g。

其中, 所述的 X较佳地为氯。

其中, 所述的甲胺的 CrCg烷基醇溶液较佳地为甲胺的甲醇溶液、 甲胺 的乙醇溶液和甲胺的丙醇溶液中的一种或多种 , 更佳地为甲胺的乙醇溶液。

其中, 所述的甲胺的 C^Cs烷基醇溶液的质量分数较佳地为 27~32%。 其中, 所述的化合物 3与所述的甲胺的摩尔比较佳地为 1:1.98 1:2.35。 其中, 所述的甲胺的 d~C 3 烷基醇溶液的加入方式较佳地为将甲胺的 C Cg烷基醇溶液滴加入化合物 3与有机溶剂的混合物中。

其中, 当所述的有机溶剂为质子性有机溶剂时, 所述的反应的温度较佳 地为 30~40°C。 当所述的有机溶剂为非质子性有机溶剂时, 所述的反应的温 度较佳地为 60~90°C, 更佳地为 70°C。

其中, 所述的反应的进程可通过本领域常规手段(如 TLC或 HPLC)进 行监测, 一般以化合物 3消失时作为反应的终点, 所述的反应的时间较佳地 为 0.5~5小时。

其中, 所述的反应结束后还可以进行后处理, 进一步纯化化合物 4。 所 述的后处理的方式可为本领域常规的后处理方 式, 优选包括如下步骤: 当所 述的有机溶剂为质子性有机溶剂时, 将反应液蒸干, 过柱色谱, 即可; 当所 述的有机溶剂为非质子性有机溶剂时,加入乙 酸乙酯,用水洗涤,干燥过滤, 滤液蒸干, 即可。所述的乙酸乙酯与化合物 3体积质量比较佳地为 l~5ml/g, 所述的干燥较佳地采用无水硫酸钠干燥。

其中, 所述的化合物 3可通过下述方法制得: 在有机碱的作用下, 在二 氯甲烷和 /或四氢呋喃中, 将化合物 2与 3- (吡啶 -2-基-氨基) 丙酸乙酯进行 酰化反应, 即可; 其中, X=氯、 溴或碘。

其中, 所述的有机碱可为本领域此类反应能够提供碱 性环境的常用有机 碱, 较佳地为三乙胺和 /或 Ν,Ν-二异丙基乙胺。

其中, 所述的化合物 2与所述的 3- (吡啶 -2-基-氨基) 丙酸乙酯的摩尔 比较佳地为 1:1。

其中, 所述的酰化反应的温度可为本领域常规的酰化 反应的温度, 较佳 地为 0~30°C。

其中, 所述的二氯甲烷和 /或四氢呋喃与化合物 2 体积质量比较佳地为 4~7ml/g。 其中, 所述的有机碱与化合物 2的摩尔比较佳地为 1 : 1~2: 1。 其中, 所述的化合物 2的加入方式较佳地为将化合物 2, 以及与二氯甲 烷和 /或四氢呋喃的混合物加入 3- (吡啶 -2-基-氨基) 丙酸乙酯与有机碱的混 合物中; 更佳地为将化合物 2, 以及与二氯甲烷和 /或四氢呋喃的混合物滴加 入 3 _ (吡啶 -2-基-氨基) 丙酸乙酯与有机碱的混合物中。

其中,所述的酰化反应的进程可通过本领域常 规手段(如 TLC或 HPLC) 进行监测, 一般以 3- (吡啶 -2-基-氨基) 丙酸乙酯消失时作为反应的终点, 所述的反应的时间较佳地为 0.5~2小时。

其中,所述的酰化反应结束后还可以进行后处 理,进一步纯化化合物 3。 所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理 方式, 优选包括如下步骤: 反 应液用水洗涤, 干燥过滤, 滤液蒸干, 过柱色谱, 即可。

本发明还提供了一 3, 其结构如下所示: 其中, X=氯、 溴或碘。

该化合物 3可以用于制备达比加群酯中间体 4。

本发明还提供了所述的化合物 3的制备方法, 其包括下述步骤: 在有机 碱的作用下, 在二氯甲烷和 /或四氢呋喃中, 将化合物 2与 3- (吡啶 -2-基-氨 基) 丙酸乙酯进行酰化反应, 即可; 其中, X=氯、 溴或碘。

其中, 所述的有机碱可为本领域此类反应能够提供碱 性环境的常用有机 碱, 较佳地为三乙胺和 /或 Ν,Ν-二异丙基乙胺。

其中, 所述的化合物 2与所述的 3- (吡啶 -2-基-氨基) 丙酸乙酯的摩尔 比较佳地为 1:1。

其中, 所述的酰化反应的温度可为本领域常规的酰化 反应的温度, 较佳 地为 0~30°C。

其中, 所述的二氯甲烷和 /或四氢呋喃与化合物 2 体积质量比较佳地为 4~7ml/g。

其中, 所述的有机碱与化合物 2的摩尔比较佳地为 1: 1~2:1。

其中, 所述的化合物 2的加入方式较佳地为将化合物 2, 以及与二氯甲 烷和 /或四氢呋喃的混合物加入 3- (吡啶 -2-基-氨基) 丙酸乙酯与有机碱的混 合物中; 更佳地为将化合物 2, 以及与二氯甲烷和 /或四氢呋喃的混合物滴加 入 3 _ (吡啶 -2-基-氨基) 丙酸乙酯与有机碱的混合物中。

其中,所述的酰化反应的进程可通过本领域常 规手段(如 TLC或 HPLC) 进行监测, 一般以 3- (吡啶 -2-基-氨基) 丙酸乙酯消失时作为反应的终点, 所述的反应的时间较佳地为 0.5~2小时。

其中,所述的酰化反应结束后还可以进行后处 理,进一步纯化化合物 3。 所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理 方式, 优选包括如下步骤: 反 应液用水洗涤, 干燥过滤, 滤液蒸干, 过柱色谱, 即可。

其中,所述的化合物 2可由下述方法制得:在 Ν,Ν-二甲基甲酰胺与甲苯 的混合溶剂中, 将化合物 1与二氯亚砜反应, 即可; 其中, Χ=氯、 溴或碘。 该方法可参考文献 J. Med. Chem. 1989, 32, 409-417 (本申请要引用该文献 的全文)。

在符合本领域常识的基础上, 上述各优选条件, 可任意组合, 即得本发 明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于: 本发明的达比加群酯中间体的制备方法简 单、 容易操作, 收率高, 易纯化, 适合工业化生产。 具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但 并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法, 按照常 规方法和条件, 或按照商品说明书选择。

实施例 1

3-硝基 -4-氯苯甲酰氯 (化合物 2 ) 的合成 将 3-硝基 -4-氯苯甲酸 (10.0g, 49.6mmol)、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (0.3ml, 3.6mmol )和甲苯 ( 50ml)加入反应釜, 加热至 70°C, 加入二氯亚砜 (4.3ml, 59.5mmol), 继续加热回流 30min, 减压蒸出二氯亚砜和溶剂, 得浅黄色油 状物 (化合物 2), 加入二氯甲烷 (60ml ) 溶解, 直接用于下步反应。

实施例 2

3-[(3-硝基 -4-氯苯甲酰基)(吡啶 -2-基)氨基]丙酸乙酯 (化合物 3 ) 的合 成

将 3- (吡啶 -2-基-氨基)丙酸乙酯(9.6g, 49.6mmol)、 三乙胺 ( 13.8ml, 99.2mmol)和二氯甲烷(20ml)加入反应釜, 滴加实施例 1所得化合物 2的 二氯甲烷溶液。加毕室温搅拌 lh。反应液用水洗涤,无水硫酸钠干燥后过滤 滤液蒸干, 剩余固体经柱色谱纯化, 得化合物 3 ( 16.3g, 收率 87.0%)。 mp 63-65 °C ; ESI-MS(m/z): 378[M+H]+, 400[M+Na]+; J H-NM (DMSO-d 6 , 400MHz ) 5: 1.19 (t, 3H), 2.70 (t, 2H), 3.95 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H)。 HPLC纯度 98.5%。

实施例 3

3-[(4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰基) (吡啶 -2-基) 氨基]丙酸乙酯 (化合物 4) 的合成

将化合物 3 ( 16.3g, 47.15mmol) 和乙醇 (60.0ml) 加入反应釜, 升温 至 40°C, 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液 (16.3ml), 搅拌 2h。 反应 液蒸干, 剩余固体经柱色谱纯化, 得化合物 4 ( 13.6g, 收率 84.6%)。 mp 86-88 °C ; J H-NM (DMSO-d 6 , 400MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.91 (t, 3H), 3.96 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H)。 HPLC纯度 97.9%。

实施例 4

3-硝基 -4-氯苯甲酰氯 (化合物 2) 的合成 将 3-硝基 -4-氯苯甲酸 ( l.Og, 4.96mmol)、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (0.03ml, 0.36mmol)和甲苯(8ml)加入反应釜,加热至 70°C,加入二氯亚砜(0.43ml, 5.95mmol), 继续加热回流 30min, 减压蒸出二氯亚砜和溶剂, 得浅黄色油 状物 (化合物 2), 加入四氢呋喃 (6ml) 溶解, 直接用于下步反应。

实施例 5

3-[(3-硝基 -4-氯苯甲酰基)(吡啶 -2-基)氨基]丙酸乙酯 (化合物 3 ) 的合 成

将 3- (吡啶 -2-基-氨基)丙酸乙酯 (0.96g, 4.96mmol)、三乙胺 ( 1.38ml, 9.92mmol) 和四氢呋喃 (4ml) 加入反应釜, 滴加实施例 4所得化合物 2的 四氢呋喃溶液。加毕室温搅拌 lh。反应液用水洗涤,无水硫酸钠干燥后过滤 滤液蒸干, 剩余固体经柱色谱纯化, 得化合物 3 ( 1.59g, 收率 84.9%)。 mp 63-65 °C ; ESI-MS(m/z): 378[M+H]+, 400[M+Na]+; J H-NM (DMSO-d 6 , 400MHz ) 5: 1.19 (t, 3H), 2.70 (t, 2H), 3.95 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H)。 HPLC纯度 98.9%。

实施例 6

3-硝基 -4-氯苯甲酰氯 (化合物 2) 的合成 将 3-硝基 -4-氯苯甲酸 ( l.Og, 4.96mmol)、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (0.03ml, 0.36mmol)和甲苯(8ml)加入反应釜,加热至 70°C,加入二氯亚砜(0.43ml, 5.95mmol), 继续加热回流 30min, 减压蒸出二氯亚砜和溶剂, 得浅黄色油 状物 (化合物 2), 加入四氢呋喃 (6ml) 溶解, 直接用于下步反应。

实施例 7

3-[(3-硝基 -4-氯苯甲酰基)(吡啶 -2-基)氨基]丙酸乙酯 (化合物 3 ) 的合 成

将 3- (吡啶 -2-基-氨基) 丙酸乙酯 (0.96g, 4.96mmol)、 Ν,Ν-二异丙基 乙胺 ( 1.64ml, 9.92mmol) 和四氢呋喃 (4ml) 加入反应釜, 滴加实施例 6 所得化合物 2的四氢呋喃溶液。加毕室温搅拌 lh。反应液用水洗涤, 无水硫 酸钠干燥后过滤, 滤液蒸干, 剩余固体经柱色谱纯化, 得化合物 3 ( 1.61g, 收率 85.92%)。 mp 63-65 °C; ESI-MS(m/z): 378[M+H]+, 400[M+Na]+; J H-NM

(DMSO-d 6 , 400MHz ) δ: 1.19 (t, 3H), 2.70 (t, 2H), 3.95 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H)。 HPLC纯度 98.7%。

实施例 8

将化合物 3 (21.2g, 56.12mmol) 和二甲亚砜 (77.0ml) 加入反应釜, 升温至 70°C,缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液(21.0ml),搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 (39.0ml), 用水洗涤, 无水硫酸钠干燥后过滤, 滤 液蒸干,得化合物 4(20.6g,收率 98.56%)。 mp 86-88 °C ; lH-NM (DMSO-d 6 , 400MHz ) δ: 1.11 (t, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.91 (t, 3H), 3.96 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H)。 HPLC 纯度 98.3%。

实施例 9

将化合物 3 (5.0g, 13.24mmol)和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 ( 18.0ml)加入反 应釜, 升温至 70°C, 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液(5.0ml), 搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 (10.0ml), 用水洗涤, 无水硫酸钠干燥后过 滤, 滤液蒸干, 得化合物 4 (4.8g, 收率 97.36%)。 mp 86-88 °C ; IH-NMR

(DMSO-d 6 , 400MHz ) δ: 1.11 (t, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.91 (t, 3H), 3.96 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H)。 HPLC纯度 98.9%。

实施例 10

将化合物 3 (5.0g, 13.24mmol)和 Ν,Ν-二甲基乙酰胺 ( 18.0ml)加入反 应釜, 升温至 70°C, 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液(5.0ml), 搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 (10.0ml), 用水洗涤, 无水硫酸钠干燥后过 滤, 滤液蒸干, 得化合物 4 (4.9g, 收率 99.39%)。 mp 86-88 °C ; IH-NMR

(DMSO-d 6 , 400MHz ) δ: 1.11 (t, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.91 (t, 3H), 3.96 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H)。 HPLC纯度 98.0%。

实施例 11

将化合物 3 (3.5g, 9.40mmol) 和 N-甲基吡咯烷酮 ( 12.6ml) 加入反应 釜, 升温至 70°C, 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液 (3.5ml), 搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 (7.0ml ), 用水洗涤, 无水硫酸钠干燥后过 滤, 滤液蒸干, 得化合物 4 (3.4g, 收率 98.55%)。 mp 86-88 °C ; IH-NMR

(DMSO-d6, 400MHz ) δ: 1.11 (t, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.91 (t, 3H), 3.96 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H)。 HPLC纯度 98.8%。

实施例 12

将化合物 3 (5.0g, 13.24mmol)和 Ν,Ν-二甲基乙酰胺 ( 18.0ml)加入反 应釜, 升温至 90°C, 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液(5.0ml), 搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 (10.0ml), 用水洗涤, 无水硫酸钠干燥后过 滤, 滤液蒸干, 得化合物 4 (4.8g, 收率 97.36%)。 mp 86-88 °C ; IH-NMR

(DMSO-d 6 , 400MHz ) δ: 1.11 (t, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.91 (t, 3H), 3.96 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H)。 HPLC纯度 98.4%。

实施例 13

将化合物 3 (3.5g, 9.40mmol) 和 N-甲基吡咯烷酮 ( 12.6ml) 加入反应 釜, 升温至 60°C, 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液 (3.5ml), 搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 (7.0ml ), 用水洗涤, 无水硫酸钠干燥后过 滤, 滤液蒸干, 得化合物 4 (3.4g, 收率 98.55%)。 mp 86-88 °C ; IH-NMR

(DMSO-d6, 400MHz ) δ: 1.11 (t, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.91 (t, 3H), 3.96 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H)。 HPLC纯度 98.4%。 虽然以上描述了本发明的具体实施方式,但是 本领域的技术人员应当理 解, 这些仅是举例说明, 在不背离本发明的原理和实质的前提下, 可以对这 些实施方式做出多种变更或修改。 因此, 本发明的保护范围由所附权利要求 书限定。