本发明涉及药物合成领域， 尤其涉及一种达比加群酯中间体的制备方法 及中间体化合物。 背景技术

达比加群酯， 英文名： Dabigatran Etexilate, 化学名： 3-[[[2-[[4-[[[(己氧 基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲苯 ]小甲基 -1H-苯并咪唑 -5-基]羰基: 吡 啶 -2-基：)氨基]丙

达比加群酯系德国 Boehringer lngelheim (勃林格殷格翰）公司开发上市 的新型口服抗凝药， 属于非肽类凝血酶抑制剂。 该药于 2008年 4月首先在 德国和英国上市， 2010年获 FDA批准。 该药具有可口服， 无需临床检测， 药物相互作用少等优点。

关于达比加群酯的合成， 在专利 （或申请） CN1861596 , WO2007/071743 , WO2008/095928 , WO2009/111997 , WO2011/061080， CN102633713以及论文 J. Med. Chem. 2002， 45， 1757-1766中有专述（本申 请要引用上述文献的全文），所有这些文献无 一例外地使用了 3-[ 4-甲胺基 -3- 硝基苯甲酰基） （吡啶 -2-基） 氨基]丙酸乙酯 （4 ) 作为合成路线中的一个关 键中间体。 以 J. Med. Chem. 2002， 45， 1757-1766为例， 采用 3-[(4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰基） （吡啶 -2-基） 氨基]丙酸乙酯 （4 ) 为起始原料， 经还原硝 化， 缩合关环， 氰基氨解， 酯化制得达比加群酯， 如式 1-2所示。

1-2

目前， 3-[(4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰基） （吡啶 -2-基） 氨基]丙酸乙酯 （4 ) 的制备方法以 J. Med. Chem. 2002 45 1757-1766为例， 采用 4-甲胺基 -3- 硝基苯甲酸与二氯亚砜反应制得 4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰氯盐酸盐， 后与 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯经酰化反应制得 3-[(4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰基) (吡啶 -2-基） 氨基]丙酸乙酯 （4)， 两步收率 55%。 如式 1-3所示。

4

1-3

分析现有 3-[(：4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰基:)（吡啶 -2-基）氨基： I丙酸乙酯（4 ) 的合成路线可知，酰化反应中 4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰氯盐酸盐经三乙胺游离 后， 易与自身发生缩合反应， 副产物无法避免， 造成收率不高。 此外， 酰化 反应的关键在于 4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰氯盐酸盐的四氢呋喃溶液的滴加 速 度，但此化合物极难溶于四氢呋喃， 需大量四氢呋喃溶解，不利于工业生产。 本发明所解决的技术问题在于为了克服现有的 达比加群酯中间体的制 备难度高， 副反应较多， 不但收率较低且不易纯化的缺陷， 提供了一种达比 加群酯中间体的制备方法及中间体化合物。本 发明的达比加群酯中间体的制 备方法简单、 容易操作， 收率高， 易纯化， 适合工业化生产。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题 的：

本发明提供了一种达比加群酯中间体 4的制备方法， 其包括下述步骤： 在有机溶剂中， 将化合物 3与甲胺的 d~C ₃ 烷基醇溶液反应， 即可； 所述的 有机溶剂为质子性有机溶剂或非质子性有机溶 剂；

其中， X=氯、 溴或碘。

其中， 所述的质子性有机溶剂较佳地为甲醇和 /或乙醇， 更佳地为乙醇。 所述的质子性有机溶剂与化合物 3的体积质量比较佳地为 3~5ml/g。 所述的 非质子性有机溶剂较佳地为非质子性极性有机 溶剂， 更佳地为二甲亚砜、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺和 Ν-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。 所述的非质子性有机溶剂与化合物 3的体积质量比较佳地为 2.5 5.0 ml/g。

其中， 所述的 X较佳地为氯。

其中， 所述的甲胺的 CrCg烷基醇溶液较佳地为甲胺的甲醇溶液、 甲胺 的乙醇溶液和甲胺的丙醇溶液中的一种或多种 ， 更佳地为甲胺的乙醇溶液。

其中， 所述的甲胺的 C^Cs烷基醇溶液的质量分数较佳地为 27~32%。 其中， 所述的化合物 3与所述的甲胺的摩尔比较佳地为 1:1.98 1:2.35。 其中， 所述的甲胺的 d~C ₃ 烷基醇溶液的加入方式较佳地为将甲胺的 C Cg烷基醇溶液滴加入化合物 3与有机溶剂的混合物中。

其中， 当所述的有机溶剂为质子性有机溶剂时， 所述的反应的温度较佳 地为 30~40°C。 当所述的有机溶剂为非质子性有机溶剂时， 所述的反应的温 度较佳地为 60~90°C， 更佳地为 70°C。

其中， 所述的反应的进程可通过本领域常规手段（如 TLC或 HPLC)进 行监测， 一般以化合物 3消失时作为反应的终点， 所述的反应的时间较佳地 为 0.5~5小时。

其中， 所述的反应结束后还可以进行后处理， 进一步纯化化合物 4。 所 述的后处理的方式可为本领域常规的后处理方 式， 优选包括如下步骤： 当所 述的有机溶剂为质子性有机溶剂时， 将反应液蒸干， 过柱色谱， 即可； 当所 述的有机溶剂为非质子性有机溶剂时，加入乙 酸乙酯，用水洗涤，干燥过滤， 滤液蒸干， 即可。所述的乙酸乙酯与化合物 3体积质量比较佳地为 l~5ml/g， 所述的干燥较佳地采用无水硫酸钠干燥。

其中， 所述的化合物 3可通过下述方法制得： 在有机碱的作用下， 在二 氯甲烷和 /或四氢呋喃中， 将化合物 2与 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯进行 酰化反应， 即可； 其中， X=氯、 溴或碘。

其中， 所述的有机碱可为本领域此类反应能够提供碱 性环境的常用有机 碱， 较佳地为三乙胺和 /或 Ν,Ν-二异丙基乙胺。

其中， 所述的化合物 2与所述的 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯的摩尔 比较佳地为 1:1。

其中， 所述的酰化反应的温度可为本领域常规的酰化 反应的温度， 较佳 地为 0~30°C。

其中， 所述的二氯甲烷和 /或四氢呋喃与化合物 2 体积质量比较佳地为 4~7ml/g。 其中， 所述的有机碱与化合物 2的摩尔比较佳地为 1 : 1~2: 1。 其中， 所述的化合物 2的加入方式较佳地为将化合物 2， 以及与二氯甲 烷和 /或四氢呋喃的混合物加入 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯与有机碱的混 合物中； 更佳地为将化合物 2， 以及与二氯甲烷和 /或四氢呋喃的混合物滴加 入 ₃ _ (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯与有机碱的混合物中。

其中，所述的酰化反应的进程可通过本领域常 规手段（如 TLC或 HPLC) 进行监测， 一般以 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯消失时作为反应的终点， 所述的反应的时间较佳地为 0.5~2小时。

其中，所述的酰化反应结束后还可以进行后处 理，进一步纯化化合物 3。 所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理 方式， 优选包括如下步骤： 反 应液用水洗涤， 干燥过滤， 滤液蒸干， 过柱色谱， 即可。

本发明还提供了一 3， 其结构如下所示： 其中， X=氯、 溴或碘。

该化合物 3可以用于制备达比加群酯中间体 4。

本发明还提供了所述的化合物 3的制备方法， 其包括下述步骤： 在有机 碱的作用下， 在二氯甲烷和 /或四氢呋喃中， 将化合物 2与 3- (吡啶 -2-基-氨 基） 丙酸乙酯进行酰化反应， 即可； 其中， X=氯、 溴或碘。

其中， 所述的有机碱可为本领域此类反应能够提供碱 性环境的常用有机 碱， 较佳地为三乙胺和 /或 Ν,Ν-二异丙基乙胺。

其中， 所述的化合物 2与所述的 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯的摩尔 比较佳地为 1:1。

其中， 所述的酰化反应的温度可为本领域常规的酰化 反应的温度， 较佳 地为 0~30°C。

其中， 所述的二氯甲烷和 /或四氢呋喃与化合物 2 体积质量比较佳地为 4~7ml/g。

其中， 所述的有机碱与化合物 2的摩尔比较佳地为 1: 1~2:1。

其中， 所述的化合物 2的加入方式较佳地为将化合物 2， 以及与二氯甲 烷和 /或四氢呋喃的混合物加入 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯与有机碱的混 合物中； 更佳地为将化合物 2， 以及与二氯甲烷和 /或四氢呋喃的混合物滴加 入 ₃ _ (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯与有机碱的混合物中。

其中，所述的酰化反应的进程可通过本领域常 规手段（如 TLC或 HPLC) 进行监测， 一般以 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯消失时作为反应的终点， 所述的反应的时间较佳地为 0.5~2小时。

其中，所述的酰化反应结束后还可以进行后处 理，进一步纯化化合物 3。 所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理 方式， 优选包括如下步骤： 反 应液用水洗涤， 干燥过滤， 滤液蒸干， 过柱色谱， 即可。

其中，所述的化合物 2可由下述方法制得：在 Ν,Ν-二甲基甲酰胺与甲苯 的混合溶剂中， 将化合物 1与二氯亚砜反应， 即可； 其中， Χ=氯、 溴或碘。 该方法可参考文献 J. Med. Chem. 1989， 32， 409-417 (本申请要引用该文献 的全文）。

在符合本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本发 明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于： 本发明的达比加群酯中间体的制备方法简 单、 容易操作， 收率高， 易纯化， 适合工业化生产。 具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但 并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常 规方法和条件， 或按照商品说明书选择。

实施例 1

3-硝基 -4-氯苯甲酰氯 （化合物 2 ) 的合成 将 3-硝基 -4-氯苯甲酸 （10.0g， 49.6mmol)、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （0.3ml， 3.6mmol )和甲苯 ( 50ml)加入反应釜， 加热至 70°C， 加入二氯亚砜 (4.3ml, 59.5mmol)， 继续加热回流 30min， 减压蒸出二氯亚砜和溶剂， 得浅黄色油 状物 （化合物 2)， 加入二氯甲烷 （60ml ) 溶解， 直接用于下步反应。

实施例 2

3-[(3-硝基 -4-氯苯甲酰基）（吡啶 -2-基）氨基]丙酸乙酯 （化合物 3 ) 的合 成

将 3- (吡啶 -2-基-氨基)丙酸乙酯（9.6g， 49.6mmol)、 三乙胺 ( 13.8ml, 99.2mmol)和二氯甲烷（20ml)加入反应釜， 滴加实施例 1所得化合物 2的 二氯甲烷溶液。加毕室温搅拌 lh。反应液用水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤� �� 滤液蒸干， 剩余固体经柱色谱纯化， 得化合物 3 ( 16.3g， 收率 87.0%)。 mp 63-65 °C ; ESI-MS(m/z): 378[M+H]+， 400[M+Na]+; ^J H-NM (DMSO-d ₆ ， 400MHz ) 5： 1.19 (t， 3H)， 2.70 (t， 2H)， 3.95 (q， 2H)， 4.20 (t， 2H)， 7.22 (d， 2H)， 7.25 (t， 1H)， 7.44 (dd， 1H)， 7.66 (d， 1H)， 7.75 (m， 1H)， 7.92 (d， 1H)， 8.35 (dd， 1H)。 HPLC纯度 98.5%。

实施例 3

3-[(4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰基） （吡啶 -2-基） 氨基]丙酸乙酯 （化合物 4) 的合成

将化合物 3 ( 16.3g， 47.15mmol) 和乙醇 (60.0ml) 加入反应釜， 升温 至 40°C， 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液 （16.3ml)， 搅拌 2h。 反应 液蒸干， 剩余固体经柱色谱纯化， 得化合物 4 ( 13.6g， 收率 84.6%)。 mp 86-88 °C ; ^J H-NM (DMSO-d ₆ ， 400MHz) δ: 1.11 (t， 3H)， 2.66 (t， 2H)， 2.91 (t， 3H)， 3.96 (q， 2H)， 4.18 (t， 2H)， 6.83 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 7.21 (m， 1H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.69 (m， 1H)， 7.93 (d， 1H)， 8.36 (d， 1H)， 8.43 (dd， 1H)。 HPLC纯度 97.9%。

实施例 4

3-硝基 -4-氯苯甲酰氯 （化合物 2) 的合成 将 3-硝基 -4-氯苯甲酸 ( l.Og, 4.96mmol)、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (0.03ml, 0.36mmol)和甲苯（8ml)加入反应釜，加热至 70°C，加入二氯亚砜（0.43ml， 5.95mmol)， 继续加热回流 30min， 减压蒸出二氯亚砜和溶剂， 得浅黄色油 状物 （化合物 2)， 加入四氢呋喃 （6ml) 溶解， 直接用于下步反应。

实施例 5

3-[(3-硝基 -4-氯苯甲酰基）（吡啶 -2-基）氨基]丙酸乙酯 （化合物 3 ) 的合 成

将 3- (吡啶 -2-基-氨基)丙酸乙酯 (0.96g， 4.96mmol)、三乙胺 ( 1.38ml, 9.92mmol) 和四氢呋喃 （4ml) 加入反应釜， 滴加实施例 4所得化合物 2的 四氢呋喃溶液。加毕室温搅拌 lh。反应液用水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤� �� 滤液蒸干， 剩余固体经柱色谱纯化， 得化合物 3 ( 1.59g， 收率 84.9%)。 mp 63-65 °C ; ESI-MS(m/z): 378[M+H]+， 400[M+Na]+; ^J H-NM (DMSO-d ₆ ， 400MHz ) 5： 1.19 (t， 3H)， 2.70 (t， 2H)， 3.95 (q， 2H)， 4.20 (t， 2H)， 7.22 (d， 2H)， 7.25 (t， 1H)， 7.44 (dd， 1H)， 7.66 (d， 1H)， 7.75 (m， 1H)， 7.92 (d， 1H)， 8.35 (dd， 1H)。 HPLC纯度 98.9%。

实施例 6

3-硝基 -4-氯苯甲酰氯 （化合物 2) 的合成 将 3-硝基 -4-氯苯甲酸 ( l.Og, 4.96mmol)、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (0.03ml, 0.36mmol)和甲苯（8ml)加入反应釜，加热至 70°C，加入二氯亚砜（0.43ml， 5.95mmol)， 继续加热回流 30min， 减压蒸出二氯亚砜和溶剂， 得浅黄色油 状物 （化合物 2)， 加入四氢呋喃 （6ml) 溶解， 直接用于下步反应。

实施例 7

3-[(3-硝基 -4-氯苯甲酰基）（吡啶 -2-基）氨基]丙酸乙酯 （化合物 3 ) 的合 成

将 3- (吡啶 -2-基-氨基) 丙酸乙酯 (0.96g， 4.96mmol)、 Ν,Ν-二异丙基 乙胺 ( 1.64ml, 9.92mmol) 和四氢呋喃 (4ml) 加入反应釜， 滴加实施例 6 所得化合物 2的四氢呋喃溶液。加毕室温搅拌 lh。反应液用水洗涤， 无水硫 酸钠干燥后过滤， 滤液蒸干， 剩余固体经柱色谱纯化， 得化合物 3 ( 1.61g， 收率 85.92%)。 mp 63-65 °C； ESI-MS(m/z): 378[M+H]+， 400[M+Na]+; ^J H-NM

(DMSO-d ₆ ， 400MHz ) δ: 1.19 (t， 3H)， 2.70 (t， 2H)， 3.95 (q， 2H)， 4.20 (t， 2H)， 7.22 (d， 2H)， 7.25 (t， 1H)， 7.44 (dd， 1H)， 7.66 (d， 1H)， 7.75 (m， 1H)， 7.92 (d， 1H)， 8.35 (dd， 1H)。 HPLC纯度 98.7%。

实施例 8

将化合物 3 (21.2g, 56.12mmol) 和二甲亚砜 (77.0ml) 加入反应釜， 升温至 70°C，缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液（21.0ml)，搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 （39.0ml)， 用水洗涤， 无水硫酸钠干燥后过滤， 滤 液蒸干，得化合物 4(20.6g，收率 98.56%)。 mp 86-88 °C _; lH-NM (DMSO-d ₆ , 400MHz ) δ: 1.11 (t， 3H)， 2.66 (t， 2H)， 2.91 (t， 3H)， 3.96 (q， 2H)， 4.18 (t， 2H)， 6.83 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 7.21 (m， 1H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.69 (m， 1H)， 7.93 (d， 1H)， 8.36 (d， 1H)， 8.43 (dd， 1H)。 HPLC 纯度 98.3%。

实施例 9

将化合物 3 (5.0g， 13.24mmol)和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 ( 18.0ml)加入反 应釜， 升温至 70°C， 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液（5.0ml)， 搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 （10.0ml), 用水洗涤， 无水硫酸钠干燥后过 滤， 滤液蒸干， 得化合物 4 (4.8g， 收率 97.36%)。 mp 86-88 °C _; IH-NMR

(DMSO-d ₆ ， 400MHz ) δ： 1.11 (t， 3H)， 2.66 (t， 2H)， 2.91 (t， 3H)， 3.96 (q， 2H)， 4.18 (t， 2H)， 6.83 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 7.21 (m， 1H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.69 (m， 1H)， 7.93 (d， 1H)， 8.36 (d， 1H)， 8.43 (dd， 1H)。 HPLC纯度 98.9%。

实施例 10

将化合物 3 (5.0g， 13.24mmol)和 Ν,Ν-二甲基乙酰胺 ( 18.0ml)加入反 应釜， 升温至 70°C， 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液（5.0ml)， 搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 （10.0ml), 用水洗涤， 无水硫酸钠干燥后过 滤， 滤液蒸干， 得化合物 4 (4.9g， 收率 99.39%)。 mp 86-88 °C _; IH-NMR

(DMSO-d ₆ ， 400MHz ) δ： 1.11 (t， 3H)， 2.66 (t， 2H)， 2.91 (t， 3H)， 3.96 (q， 2H)， 4.18 (t， 2H)， 6.83 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 7.21 (m， 1H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.69 (m， 1H)， 7.93 (d， 1H)， 8.36 (d， 1H)， 8.43 (dd， 1H)。 HPLC纯度 98.0%。

实施例 11

将化合物 3 (3.5g， 9.40mmol) 和 N-甲基吡咯烷酮 ( 12.6ml) 加入反应 釜， 升温至 70°C， 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液 （3.5ml)， 搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 （7.0ml )， 用水洗涤， 无水硫酸钠干燥后过 滤， 滤液蒸干， 得化合物 4 (3.4g， 收率 98.55%)。 mp 86-88 °C _; IH-NMR

(DMSO-d6， 400MHz ) δ： 1.11 (t， 3H)， 2.66 (t， 2H)， 2.91 (t， 3H)， 3.96 (q， 2H)， 4.18 (t， 2H)， 6.83 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 7.21 (m， 1H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.69 (m， 1H)， 7.93 (d， 1H)， 8.36 (d， 1H)， 8.43 (dd， 1H)。 HPLC纯度 98.8%。

实施例 12

将化合物 3 (5.0g， 13.24mmol)和 Ν,Ν-二甲基乙酰胺 ( 18.0ml)加入反 应釜， 升温至 90°C， 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液（5.0ml)， 搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 （10.0ml), 用水洗涤， 无水硫酸钠干燥后过 滤， 滤液蒸干， 得化合物 4 (4.8g， 收率 97.36%)。 mp 86-88 °C _; IH-NMR

(DMSO-d ₆ ， 400MHz ) δ： 1.11 (t， 3H)， 2.66 (t， 2H)， 2.91 (t， 3H)， 3.96 (q， 2H)， 4.18 (t， 2H)， 6.83 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 7.21 (m， 1H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.69 (m， 1H)， 7.93 (d， 1H)， 8.36 (d， 1H)， 8.43 (dd， 1H)。 HPLC纯度 98.4%。

实施例 13

将化合物 3 (3.5g， 9.40mmol) 和 N-甲基吡咯烷酮 ( 12.6ml) 加入反应 釜， 升温至 60°C， 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液 （3.5ml)， 搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 （7.0ml )， 用水洗涤， 无水硫酸钠干燥后过 滤， 滤液蒸干， 得化合物 4 (3.4g， 收率 98.55%)。 mp 86-88 °C _; IH-NMR

(DMSO-d6， 400MHz ) δ： 1.11 (t， 3H)， 2.66 (t， 2H)， 2.91 (t， 3H)， 3.96 (q， 2H)， 4.18 (t， 2H)， 6.83 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 7.21 (m， 1H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.69 (m， 1H)， 7.93 (d， 1H)， 8.36 (d， 1H)， 8.43 (dd， 1H)。 HPLC纯度 98.4%。 虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是 本领域的技术人员应当理 解， 这些仅是举例说明， 在不背离本发明的原理和实质的前提下， 可以对这 些实施方式做出多种变更或修改。 因此， 本发明的保护范围由所附权利要求 书限定。