La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dithiocarbamates, ainsi que leurs utilisations notamment phytosanitaires.

Domaine de l'invention.

Les dithiocarbamates constituent une large famille chimique et sont utilisés dans la chimie du caoutchouc, comme accélérateurs de vulcanisation, ou pour contrôler les polymérisations radicalaires, comme inhibiteurs d'enzymes, présentant d'importants effets sur de nombreux systèmes biologiques, et dans les domaines phytosanitaires et pharmaceutiques. La famille des dérivés de l'acide dithiocarbamique comporte notamment des dérivés du zinc, du fer, du sodium et du manganèse utilisés comme pesticides et/ou fongicides, pour les cultures maraîchères, les céréales, les vignes, par exemple. Toutefois, des problèmes toxicologiques (maladies associées) et environnementaux, comme la contamination des sols et nappes phréatiques, découlent de l'utilisation intensive de ces pesticides, toxiques et faiblement biodégradables. Leur métabolisation peut en effet libérer des composés très toxiques, notamment de l'éthylènethiourée reconnue responsable de cancers de la thyroïde et de la maladie de Parkinson. Compte tenu de leur toxicité et de celle de leurs métabolites, il s'est développé un intérêt pour substituer les métaux par des polyols, notamment des polyols naturels, comme le glycérol et les sucres. La dérivatisation des dithiocarbamates avec des molécules hydrocarbonées, notamment avec les polyols ^{1 a 6} rend les dithiocarbamates solubles dans l'eau et permet aussi de contourner l'utilisation intempestive de métaux.

Les dithiocarbamates de glycérol ou glycérols fonctionnalisés par une fonction dithiocarbamate présentent un intérêt particulier du fait de leur plus grande biocompàtibilité et des tests biologiques montrent leurs propriétés pesticides. Ainsi, certains dithiocarbamates de glycérol (DTCGs) se sont montrés prometteurs, selon certaines études ^{1 a 4} , par des propriétés antifongiques proches de celles du manèbe et du sel de sodium de l'acide diéthyldithiocarbamique. Certains DTCGs sont utilisés en médecine pour le traitement de cancers. La famille des DTCGs est de plus une famille de molécules importantes pour le piégeage des métaux. Ils sont usuellement synthétisés par des voies classiques de la chimie organique, en plusieurs étapes, produisant de nombreux déchets et avec des rendements globaux faibles.

Art antérieur

Ces molécules sont en général synthétisées sous forme de sels qui assurent leur solubilité dans l'eau, selon le schéma 1 suivant, par substitution du métal par un polyol naturel (A) ou par des voies classiques à partir de produits synthétiques (B)

M = Fe ³ *: Ferbame ¹¹ ' M = Zrf*: Zinèbe"

M = Zrr ^2* : Zirame» ( ^A ) M = Zn ² * et Mn ² *: Manèbe"

M = 2Na ^* : Nabame®

HO :i C¾ + HNF¾ CS, + HHF¾ HO "OH

(B) invention OH

Routes

glycérol

c,^< classiques substitution du métal par un

polyol naturel

produits synthétiques Schéma 1 (où R est par exemple un groupe alkyle)

Du point de vue de la synthèse, l'introduction directe du dithiocarbamate sur le glycérol est complexe. La substitution nucléophile d'un des groupes hydroxyle du glycérol est difficile et on préfère généralement employer des halogénures d'alkyle plutôt que des alcools, mais ces voies produisent une quantité stoechiométrique de sel.

Il est connu d'utiliser une méthode impliquant les alcools et mettant en œuvre un réactif de Mitsunobu, et celui-ci génère une quantité stoechiométrique de déchet. De plus, à partir du glycérol qui comporte trois groupes hydroxyle, des produits polysubstitués se forment, et on doit recourir à des agents de protection et de déprotection, ce qui complexifie la purification.

Pour ces raisons, le glycérol naturel n'est pas utilisé pour la production de DTCGs, mais plutôt des composés plus réactifs comme le glycidol, l'épichlorhydrine ou le 3-chloropropane-1 ,2-diol, selon des voies classiques (B) (cf schéma 1). Ainsi, Rufin et al. ¹ décrivent la synthèse d'esters carbamiques possédant un squelette carbohydraté dérivé du glycérol ou du D-glucose et deux groupes N,N- diéthyldithiocarbamoyle et d'esters bisdithiocarbamiques possédant des fonctions cétone ou ester d'alkyle. Les bis-dithiocarbamates de glycérol sont obtenus à partir de 1 ,3-dichloro-1 ,3-dideoxyglycérol et de sels de lithium de l'acide N,N- diéthyldithiocarbamique, dans l'acétone à reflux. Leur activité anti-fongique vis-à- vis de Fusa um oxysporum a été évaluée et comparée au manèbe et au sel de sodium de l'acide W,/v ^" -diéthyldithiocarbamique.

Len et al. ² ont décrit la synthèse d'esters carbamiques présentant un squelette itol et un ou deux groupes thiocarbamoyles à partir du 2,3-O-isopropyIidène-DL- glycérol ou du 1 -chloro-1-deoxyglycérol, et leur activité antifongique sur Alternaria brassicae, Pseudocercosporella herpotric oides, Septoria nodorum et Phytophtora cinnamomi, comparée à celle du carbendazime et du manèbe.

Len et al. ³ ont décrit une synthèse de bis-dithiocarbamates de glycérol à partir de 1 ,3-dichloro-1,3-dideoxyglycérol et de sels de lithium de l'acide N,N- diéthyldithiocarbamique, dans l'acétone à reflux, et leur activité anti-fongique sur les mêmes espèces, comparée à celle du carbendazime et du manèbe.

Len et al. ⁴ ont décrit une synthèse d'esters carbamiques en quatre étapes à partir du 1 ,2-5,6-di-O-isopropylidène-ct-D-glucofuranose, ainsi que leur activité anti- fongique sur les mêmes espèces, comparée à celle du carbendazime et du manèbe.

Len et al. ^5,6 ont décrit la bis-carbamoylation régiospécifique de D-glucose protégé (di-Oisopropylidène-D-glucose) par un procédé en quatre étapes qui met en œuvre le composé protégé 3-iodé-6-Otosylé.

Le document FR 2 735 130 décrit la synthèse de dithiocarbamates de polyols où on utilise de l'épichlorhydrine ou du 1,3-dichloro-2-propanol, onéreux et toxiques, mis en réaction avec des sels dithiocarbamiques en présence de solvants organiques peu respectueux de l'environnement (diméthylsulfoxyde, toluène). La réaction est peu sélective et génère des quantités importantes de sels dont l'élimination malaisée augmente le coût économique et environnemental de la synthèse.

Les synthèses connues évoquées ci-dessus mettent en œuvre des produits chimiques souvent toxiques, chers et susceptibles de générer beaucoup de déchets. Il existe donc un besoin pour une méthode de synthèse de DTGCs, composés dithiocarbamate, notamment fongicides et/ou pesticides, qui puissent être mise en oeuvre de façon simple, en peu d'étapes, méthode peu coûteuse et qui ait moins d'impact sur l'environnement que les méthodes usuelles, notamment qui ne mette pas en œuvre de solvant organique nuisible, qui présente de bons rendements, une bonne régiosélectivité et une bonne chimiosélectivité, dont les sous-produits peuvent être facilement éliminés ou réutilisés, et qui puisse être réalisée à partir de produits de départ peu onéreux et abondants. La Demanderesse a maintenant mis au point un procédé de synthèse de dithiocarbamate ou bis-dithiocarbamates de glycérol (ci-après DTCGs) dans lequel, dans un milieu réactionnel comportant (1 ) un carbonate, choisi parmi le diéthylcarbonate, le diméthylcarbonate, le carbonate d'éthylène et le carbonate de propylène, associé à un polyol du type glycérol en présence d'un catalyseur basique ou (2) un carbonate cyclique à cinq chaînons, en milieu solvant, on ajoute une aminé primaire ou secondaire en présence de sulfure de carbone, et on récupère le DTCG formé.

Dans un premier mode de réalisation, l'invention concerne un procédé de préparation de dithiocarbamates de glycérol (DTCGs) dans lequel un polyol du type glycérol est mis en présence d'un carbonate choisi parmi le diéthylcarbonate, le diméthylcarbonate, le carbonate d'éthylène ou le carbonate de propylène, en présence d'un catalyseur basique, puis on ajoute au milieu réactionnel une aminé primaire ou secondaire en présence de sulfure de carbone, et on récupère le DTCG formé.

Dans un second mode de réalisation, un carbonate cyclique à cinq chaînons, en milieu solvant, est mis en réaction avec une aminé primaire ou secondaire et permet d'obtenir les DTCGs en une seule étape. Entre autres avantages de cette variante, on peut citer la très haute pureté des DTCGs obtenus ainsi que des rendements très élevés.

Les voies de synthèse selon l'invention sont différentes de celles qui sont décrites dans FR 2 735 130 et les articles cités ci-dessus, par la stratégie de synthèse utilisée et par les substrats employés. Le procédé selon la présente invention présente, entre autres les avantages suivants. Conformément à l'invention, il est maintenant possible de synthétiser des DTCGs en substituant, dans des conditions particulièrement douces et de façon hautement sélective, un groupe hydroxyle du glycérol ou d'un polyol du type glycérol par un groupe dithiocarbamate. Cette voie de synthèse s'inscrit dans le concept de « chimie verte ». Elle est économe en atome et ne produit pas ou peu de rejet soufrés ou azotés et pas de métal ni de sel.

Il s'agit de synthèses de divers DTCGs en une seule étape, directement à partir du glycérol, dérivé naturel, non-toxique, abondant, biodégradable et peu onéreux, et même à partir d'autres polyols du type glycérol, notamment d'autres diols, associé à un carbonate, ou encore directement à partir de carbonates à cinq chaînons. La voie de synthèse n'est en effet pas réservée au seul glycérol : d'autres polyols comportant le motif -CH(OH)-CH ₂ OH, tels que le propanediol et l'éthylèneglycol, peuvent être couplés à un carbonate, à une aminé et au sulfure de carbone pour donner les esters de dithiocarbamate correspondants. Des carbonates à cinq chaînons, en présence d'une aminé et de sulfure de carbone donnent aussi directement les DTCGs correspondants.

L'invention ouvre la voie à des synthèses qui présentent notamment les avantages suivants. Elles sont conformes à la protection de l'environnement et économiquement viables, les produits de départ étant peu onéreux et abondants, comme le glycérol qui est un co-produit de l'industrie des huiles végétales et du biodiesel, convertis en produits à haute valeur ajoutée. Les produits synthétisés peuvent être considérés comme des produits plus sûrs que les produits pesticides, fongicides ou de façon générale les produits phytosanitaires usuels.

De plus, les résultats de ia synthèse à grande échelle sont conformes aux résultats obtenus en laboratoire.

Le procédé de la présente invention permet non seulement l'introduction directe et en une seule étape d'un groupe dithiocarbamate sur la molécule du polyol selon la variante préférée, il permet également d'activer régiosélectivement et chimiosélectivement le glycérol, voire d'autres polyols. Le procédé de l'invention est une alternative avantageuse aux procédés enzymatiques qui sont jusqu'ici les seuls qui permettent de contrôler précisément la sélectivité des réactions impliquant notamment le glycérol.

La présente invention concerne également l'utilisation d'un polyol du type glycérol ou du glycérol comme solvant dans un procédé selon l'invention. Comme cela apparaîtra dans la description détaillée et dans les exemples, le procédé selon l'invention répond aux divers problèmes évoqués ci-dessus. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée suivante, dans les exemples, et au vu des figures annexées.

La figure 1 représente un schéma d'un procédé de l'invention mis en œuvre selon la première variante, mise en oeuvre avec du glycérol et du diéthylcarbonate, NaOH, CS ₂ et NH(C ₂ H ₅ ) ₂ , et les recyclages qui ont été réalisés.

La figure 2 présente les résultats du recyclage de la phase gl cérol/NaOH, dans un procédé selon l'invention notamment celui de la figure 1.

Le schéma 2 ci-dessous présente la voie de synthèse selon la première variante qui comporte la carbonatation du polyol suivie de la réaction avec l'amine et le CS ₂ . Il s'agit d'un procédé dit « one pot-two steps »

^Q - R,

î T ^s

^0H 130°C 60°C OH

Polyol(ll) Carbonate Amine(lll) DTCG(!)

Schéma 2 (où R _{1 (} R ₂ et R ₃ ont les significations données ci-après.)

Dans la variante illustrée ci-dessus avec le diéthylcarbonate, le carbonate peut être aussi choisi parmi le diéthylcarbonate, le diméthylcarbonate et le carbonate d'éthylène ou le carbonate de propylène.

Toutefois, dans un mode de réalisation particulier, le procédé peut être mis en œuvre directement à partir d'un carbonate cyclique, selon le schéma 3 ci-dessous

carbonate à

cinq chaînons Aminé (III) DTCG (I) Schéma 3 (où R^ R ₂ et R ₃ ont les significations données ci-après.) ou d'un carbonate cyclique à cinq chaînons selon le schéma 3' ci-dessous,

(3')

où R'i et R' ₂ ont les mêmes significations que R ₂ et R ₃ , significations données ci- après,

ou encore d'un polycarbonate cyclique à cinq chaînons selon le schéma 3 " ci- dessous

(3")

où R ₂ et R ₃ ont les significations données ci-après.

Plus précisément, l'invention concerne un procédé de préparation de DTCGs de formule (I)

(I) R ₁ -CH(OH)-CH ₂ -S-C(S)-NR ₂ R ₃

dans laquelle

- R _! représente H ;

un radical alkyle en C C22, linéaire ou ramifié ou cycloalkyle en C ₃ -C ₆ , non- substitué ou substitué par un (ou plusieurs) groupe(s) hydroxy, -O-alkyle, thiohydroxy ou -S-alkyle, la chaîne du radical alkyle pouvant être interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes O, N ou S ;

un radical alcènyle en C ₂ -C ₂₂ , linéaire ou ramifié, mono- ou poly-insaturé; un radical alcynyle en C ₂ -C ₆ ;

un radical aryle en C ₆ -C ₁₀ ; ou

un radical arylalkyle en L»7 a U ₂₂ ;

et

- R ₂ et R ₃ , indépendamment l'un de l'autre, représentent H ; un radical alkyle en C C ₂₂ , linéaire ou ramifié ou cycloalkyle en C ₃ à C ₆ non- substitué ou substitué par un (ou plusieurs) groupe(s) hydroxy, -O-alkyle, t iohydroxy ou -S-alkyle, la chaîne du radical alkyle pouvant être interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes O, N ou S ;

un radical alcènyle en C ₂ -C ₂ 2, linéaire ou ramifié, mono- ou poly-insaturé;

un radical alcynyle en C ₂ -C ₆ ;

un radical aryle en C ₆ -C ₁₆ ; ou

un radical arylalkyle en C ₇ à C ₂₂ ; ou

R ₂ et R ₃ ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupe cycloamino.

Dans un mode particulier, elle concerne les composés bis-dithiocarbamates de glycérol de formule

(Ι') ^R' ₂ N-CS-S-CH ₂ -CH(OH)CH ₂ -S-CS-NR ₂ R ₃

ou de formule

(I") (R ₂ R ₃ N-CS-S-CH ₂ -CH(OH)CH ₂ ) ₂ 0

où R'i et R' ₂ ont les mêmes significations que R ₂ et R ₃ ci-dessus.

Selon ce procédé, dans une première variante, on met en présence le polyol, un carbonate et un catalyseur basique et on ajoute une aminé primaire ou secondaire en présence de CS ₂ .

Par « alkyle », on entend une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, de 1 à 22 atomes de carbone, de préférence 1 à 12 atomes de carbone, plus préférablement de 1 à 8 atomes de carbone. Des exemples, non limitatifs de groupes alkyle sont en particulier méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t- butyle, pentyle, hexyle, cyclohexyle.

Par « cycloalkyle », on entend un système carbocyclique saturé de 3 à 16, par exemple 3 à 7 atomes de carbone, de préférence 5 à 10 atomes de carbone, et plus préférablement 5 à 7 atomes de carbone et ayant 1 , 2 ou 3 cycles. Des exemples, non limitatifs, de groupement cycloalkyle sont le cyclopropyle, le cyclopentyle, le cyclohéxyle et le cycloheptyle.

Par « alcènyle », on entend un groupe hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié ayant au moins une double liaison carbone-carbone, et de 2 à 22 atomes de carbone, de préférence 2 à 12 atomes de carbone, plus préférablement de 2 à 8 atomes de carbone. Des exemples, non limitatifs, de groupes alkényles sont : l'éthényle, le propényle, le n-butényle, le n-pentényle, l'octényle et le décényle.

Par « alcynyle », on entend un groupe hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié ayant au moins une triple liaison carbone-carbone, et de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence 2 à 4 atomes de carbone. Des exemples, non limitatifs, de groupes alcynyles sont : l'éthynyle, le propynyle, le 2-butynyle, le 3-méthylbutynyle et le n- pentynyle. Par « hétéroalkyle », on entend parmi les alkyles ci-dessus, un radical alkyle défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone est remplacé par un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote.

Par « aryle », on entend, un système de groupement aromatique monocyclique ou multicyclique, comprenant au moins un noyau aromatique comprenant de 6 à 16 atomes de carbone, et de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Un exemple, non limitatif, de groupement aryle est le phényle.

Le groupement aryle peut être non substitué ou substitué avec 1 , 2 3 ou 4 substituants choisis indépendamment les uns des autres. Un exemple, non limitatif, de groupement aryle substitué est f'hydroxyphényle.

Parmi les cycloalkyles, quand la chaîne du radical cycloalkyle est interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes, il s'agit d'un « hétérocycloalkyle », par lesquels on entend un système non-aromatique saturé, monocyclique ou multicylique, comprenant de 3 à 16 (par exemple 3 à 7) atomes de carbone, de préférence 5 à 10 atomes de carbone, et plus préférablement 5 à 7 atomes de carbone et ayant 1 , 2, 3 ou 4 cycles, dans lequel un ou plusieurs des atomes du système est un élément autre qu'un atome de carbone, tel que un atome de soufre, d'oxygène et/ou d'azote. Un exemple préféré d'hétérocycle selon la demande est pipéridyle.

Par « arylalkyle » ou « aralkyle », on entend aryle tel que défini ci-dessus fixé à un groupement alkyle tel que défini ci-dessus, le lien au groupement parent s'effectuant par le groupe alkyle. Un exemple, non limitatif, de groupement arylalkyle est le benzyle. Par « hétéroaryle » , on entend un système de 5 à 14, de préférence 5 à 10, noyaux aromatiques simples ou fusionnés, ces noyaux comprenant 1 , 2 ou 3 hétéroatomes choisis indépendamment les uns des autres parmi O, S et N, sachant que les noyaux ne possèdent pas d'atomes d'oxygène ou de soufre adjacents. Un groupement hétéroaryle préféré contient de 5 à 6 atomes. Dans un autre mode de réalisation préféré, l'hétéroaryle est monocyclique. Le groupement hétéroaryle peut être non substitué ou substitué avec 1 , 2 ou 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres. Des exemples non limitatifs de groupements hétéroaryles sont : pyridyle, pyrazinyle, furanyle, thienyle, pyrimidinyle, isoxazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, furazanyle, pyrrolyle, pyrazolyle, triazolyle, 1 ,2, 4-thiadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, imidazo [1 ,2- a] pyridinyle, imidazo [2, 1- b] thiazolyle, benzofurazanyle, indolyle, azaindolyle, benzimidazolyle, benzothienyle, quinolinyle, imidazolyle, thienopyridyle, quinazolinyle, thienopyrimidyle, pyrrolopyridyle, imidazopyridyle, isoquinolinyle, benzoazaindolyle, and benzothiazolyle. Des exemples préférés d'hétéroaryles monocycliques sont pyridyle, pyrazinyle, furanyle, thienyle, pyrimidinyle, isoxazolyle, isothiazolyle, oxazolyl, thiazolyle, pyrazolyle, furazanyle, pyrrolyle, pyrazolyle, triazolyle, pyrazinyle et pyridazinyle.

Par « hétéroaralkyle » ou « hétéroarylalkyle », on entend un groupe hétéroaryle tel que défini ci-dessus lié à un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, le lien au groupement parent s'effectuant par le groupe alkyle. Par «groupe cycloamino », on entend un groupe amino secondaire, système dialkylamino cyclique saturé de 3 à 10 (par exemple 3 à 7) atomes de carbone, de préférence 4 à 10 atomes de carbone, et plus préférablement 4 à 7 atomes de carbone et ayant 1 , 2 ou 3 cycles. Un exemple, non limitatif, de groupe cycloamino est le groupe pipéridine.

Par « aminoalkyle », on entend un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, substitué par un ou plusieurs groupes NH ₂ . Un exemple non limitatif d'un tel groupe est le groupe -C ₂ H ₄ -NH ₂ . Par « substituant », on entend un groupement, un éther, un hydroxyle, un carboxamide, un ester, une cétone, un aryle, un hétéroaryle, un cycloalkyle, une aminé, une aminé substituée, un alkyle linéaire ou ramifié, en particulier un alkyle de C-, à C ₆ , un cyano, un nitro, un haloalkyle, un alkoxy, un carboxyalkyle, un mercapto, un sulfhydryle, un alkylamino, un dialkylamino, un sulfonyle et un sulfonamido. Dans un mode de réalisation particulier, lorsqu'un hétéroaryle est substitué, en particulier un hétéroaryle monocyclique, la substitution a lieu sur le ou les hétéroatome(s) du cycle. Alternativement ou en combinaison avec le mode de réalisation précédent, lorsque un hétéroaryle est substitué, en particulier un hétéroaryle monocyclique, la substitution a lieu sur le ou les atomes de carbone du cycle.

Dans la présente invention, les substituants sont de préférence hydroxyle, -O- alkyle, thiohydroxy ou -S-alkyle, dans le cadre de la définition de R _1t et aussi NH ₂ ou -R-NH ₂ où R est alkyle, dans le cadre de la définition de R ₂ et R ₃ .

Par « polyol du type glycérol », parfois abrégé ici en « glycérol », on entend tout polyol comportant le motif -CH(OH)-CH ₂ OH. Ces diols peuvent avoir la formule (II) dans laquelle Ri a la signification donnée ci-dessus.

Selon un aspect particulier de l'invention, le glycérol lui-même est utilisé, comme produit de départ et solvant. D'autres polyols, préférés eux aussi, sont le 1 ,2- propanediol et l'éthylène glycol, le digylcérol, le polyglycéroi, l'amino-propanediol et les carbohydrates.

Par « carbohydrate », on entend un sucre monomère ou polymère, comme le glucose, le fructose ou le saccharose, cités à titre d'exemples non limitatifs, et plus généralement les mono- et poly-saccharides.

Dans la première variante, le milieu réactionnel pour réaliser la carbonatation du polyol de type glycérol comporte essentiellement ledit polyol, un carbonate choisi parmi le diéthylcarbonate, le diméthylcarbonate, le carbonate d'éthylène et le carbonate de propylène, et au moins un catalyseur basique, en milieu solvant.

Un des avantages du procédé selon l'invention résulte du fait que le polyoi du type glycérol ou le glycérol peut être utilisé comme solvant dans le milieu réactionnel. Comme solvant, on peut toutefois utiliser un autre solvant que le glycérol ou du polyol du type glycérol impliqué, par exemple l'éthanol, le méthanol, l'eau ou un mélange de solvants. Dans le second mode de réalisation, par « carbonate cyclique à cinq chaînons », on entend les carbonates cycliques de formule (IV)

dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus et substitue un cycle carbonate à cinq chaînons.

A titre d'exemple non limitatif, on peut citer le carbonate de glycérol, de propylène ou d'éthylène ou encore le monocarbonate de diglycérol, et plus généralement les carbonates de polyglycérol, y compris les polycarbonates cycliques à cinq chaînons, par exemple le bis-carbonate de diglycérol. Par « polycarbonates cycliques à cinq chaînons », on entend donc les composés carbonate cycliques à cinq chaînons comportant au moins 2 cycles à cinq chaînons.

Par « catalyseur» dans le premier mode de réalisation, plus précisément « catalyseur basique », on entend selon l'invention tout catalyseur suffisamment basique pour déprotoner le polyol du type glycérol. Selon l'invention, on préfère les catalyseurs homogènes mais des catalyseurs hétérogènes peuvent toutefois être employés. Comme catalyseur basique, on peut citer des bases minérales usuelles telles que KOH, NaOH, CsOH, et plus généralement les hydroxydes alcalins et alcalinoterreux, les hydroxydes d'ammonium, ou plus généralement encore R ₄ N ⁺ OH ^~ , où R ₄ représente un radical alkyle saturé en CrC ₂ 2- On peut citer aussi à titre de catalyseur basique une hydrotalcite réhydratée ou bien un liquide ionique basique, c'est-à-dire capable de déprotoner le polyol du type glycérol, par exemple porteur d'un groupe hydroxyle en contre-anion, comme de l'hydroxyde de méthylbutyllimidazolinium ou encore des résines polymères fortement basiques usuelles comme celles qui sont commercialisées sous la dénomination « Amberlyst » « A260H » ou « A26C0 ₃ » par Rohm & Haas, « A260H » étant préférée. Selon un aspect préféré de l'invention, on utilise de la soude, KOH, CsOH, l'hydroxyde d'ammonium NH ₄ OH, ou l'hydroxyde de tétraméthyl ammonium. Selon l'invention, la quantité de catalyseur peut varier de 0,2 à 20% molaire, de préférence 0,5 à 10 % molaire. De façon plus préférée, on utilise le catalyseur basique à raison d'environ 2 % molaire. Au-delà de 10% molaire, dans certains cas, des produits secondaires apparaissent lors de la réaction du carbonate de glycérol avec l'aminé et le CS ₂ .

Le temps nécessaire à la réaction de carbonatation varie selon les produits de départ et les autres conditions réactionnelles, il peut varier de 2 minutes à environ 2h, de préférence 30 mn à 90 mn, de façon encore préférée environ 60 mn. Dans le premier mode de réalisation, le carbonate n'est pas isolé. Il s'agit d'une réaction one-pot.

La température du milieu réactionnel peut varier de la température ambiante (20°C) à 200°C, selon la nature des réactifs. En présence de carbonate d'éthyle, elle est de préférence de 100°C à 150 °C, de façon plus préférée de 120°C à 140°C, avec une préférence autour de 130°C.

A la suite de la carbonatation du polyol, on fait réagir, directement de préférence, le carbonate de glycérol intermédiaire avec l'aminé et le CS ₂ . Selon l'invention, on introduit l'aminé primaire ou secondaire et le sulfure de carbone dans le milieu réactionnel. On détermine la fin de la réaction par exemple par la consommation des produits de départ ou le rendement maximal de la réaction. Pour récupérer le DTCG, on peut utiliser toute technique usuelle, notamment l'extraction liquide-liquide à l'aide d'un solvant adéquat, par exemple l'acétate d'éthyle. D'autres solvants peuvent cependant être employés, comme la méthylisobutylcétone ou le diéthyléther, ou encore C0 ₂ supercritique.

Pour la séparation, on peut aussi envisager la distillation, pour les produits suffisamment stables ou encore la précipitation et tout autre moyen adapté connu de l'homme de l'art et à sa portée.

Selon l'invention, on utilise une aminé primaire ou secondaire, et toute aminé est utilisable, dès lors qu'elle ou son sel d'ammonium est soluble dans le milieu réactionnel, ou qu'elle puisse y être solubilisée, ou encore qu'elle réagisse dans le milieu réactionnel, quelque soit son état. Les aminés convenables selon l'invention peuvent être aromatiques, comme l'aniline, pourvu qu'elles soient primaires ou secondaires. Ces aminés peuvent répondre à la formule (III) NHR ₂ R ₃ dans laquelle R ₂ et R ₃ ont les significations données ci-dessus.

Selon un aspect particulier préféré de l'invention, les aminés utilisées sont secondaires. Selon un autre aspect particulier de l'invention, on préfère les aminés où R ₂ et R ₃ représentent une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en C C ₂ 2- Selon un aspect particulier, R ₂ et R ₃ sont identiques.

Parmi les aminés préférées selon l'invention, on peut citer les alkylamines ou dialkylamines en à C ₂₂ . On peut citer notamment la diéthylamine, la diméthylamine, la dipropylamine, la diisopropylamine, la diéthanolamine, la pipéridine, par exemple, ainsi que l'aniline.

Selon les conditions réactionnelles et les produits utilisés, l'étape de formation du DTCG à partir de l'introduction de l'aminé peut varier de 1 et 48h, notamment entre 3 et 24h. Cette réaction peut notamment prendre environ 15h.

Selon les réactifs utilisés, la température peut varier entre 10°C et 100°C, par exemple entre 25 à 80 °C, avec une préférence pour une température de l'ordre de 60°C.

Du point de vue de la stoechiométrie, on préfère selon l'invention des conditions quasi-stoechiométriques azote/soufre. Toutefois, le rapport du polyol au carbonate peut aller de 1 à 10, de préférence 5 et du polyol à l'aminé aller de 1 à 10, préférentiellement 5, et du polyol à CS ₂ aller de 1 à 10, préférentiellement 5.

Dans le cas particulier du glycérol lui-même, l'invention offre la possibilité de synthétiser en une seule étape des dithiocarbamates de glycérol directement à partir du glycérol comme source de matière première. Ce procédé fait intervenir quatre réactifs chimiques (glycérol, diéthylcarbonate, CS ₂ et une aminé primaire ou secondaire) qui réagissent entre eux pour conduire aux dithiocarbamates de glycérol. Le schéma 4 ci-dessous présente un mécanisme de formation du dithiocarbamate de glycérol reposant sur la formation in situ du carbonate de glycérol.

Schéma 4 La première étape est la formation du carbonate de glycérol entre le diéthylcarbonate et le glycérol (réaction catalysée par NaOH). Le CS ₂ et l'aminé réagissent ensemble pour former un acide dithiocarbamique (a) qui vient ensuite s'additionner sur le carbonate de glycérol pour générer l'entité (b). Cette entité (b), instable, est décarboxylée pour conduire au dithiocarbamate de glycérol.

Contrairement aux procédés chimiques usuels impliquant le glycérol, cette synthèse est non seulement chimiosélective mais également régiosélective. Cette sélectivité remarquable du procédé provient de la formation du carbonate de glycérol en tant qu'intermédiaire réactionnel. La présence d'un groupe -CH ₂ OH sur le carbonate de glycérol induit en effet un encombrement stérique important, responsable de la forte sélectivité de ce procédé.

Le sous-produit qu'est l'éthanol libéré lors de la réaction est facilement éliminé du milieu réactionnel, par distillation par exemple, récupéré et recyclé. Par ailleurs, le catalyseur homogène utilisé qu'est NaOH est couramment utilisé en industrie et a pu être recyclé au moins 6 fois sans perte notable d'activité.

De plus, du point de vue de la faisabilité industrielle, la transposition du procédé à l'échelle supérieure a été réalisée sans difficulté.

Il est ainsi apparu possible de mettre en oeuvre le procédé de l'invention à une échelle importante, comme il apparaîtra dans les exemples.

Exemples Exemple 1 : Synthèse

(il) (m) (l) selon le mode opératoire général suivant :

Le polyol (84,5 mmol) a été mélangé avec 16,9 mmol de diéthylearbonate en présence de 2% molaire de NaOH au cours de cette étape, l'éthanol est continuellement distillé et récupéré. Après 1h de réaction à 130°C, 16,9 mmol de CS ₂ et 16,9 mmol de l'aminé ont été ajoutées au milieu qui a été agité à 60°C pendant la durée H.

A l'issue de la durée H indiquée, le dithiocarbamate de glycérol correspondant a été obtenu avec le rendement indiqué au tableau 1 ci-dessus.

L'éthylène glycol et le 1 ,2-propandiol ont été utilisés à la place du glycérol avec succès conduisant aux dithiocarbamates correspondants (composés 6 à 10 et 12). Différentes aminés ont été utilisées avec succès conduisant aux dithiocarbamates de glycérol correspondants.

Exemple 2

2,3-dihydroxypropyl diéthyldithiocarbamate (composé 1)

(huile brun jaune dans un mélange acétate d'éthyle/heptane = 3/7)

1H NMR δ 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.84 (s, 1 H), 3.37 (s, 1 H), 3.51 (dd, J = 14.5 Hz, J = 6.5Hz, 1 H), 3.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H); ¹³ C NMR δ 1 1.3, 12.2, 40.8, 46.3, 48.9, 64.9, 69.8, 194.6 10.2, 10.4, 30.8, 31.0, 61.1 , 62.4, 64.0, 64.2, 70.1 , 70.2, 70.9, 71.1 , 82.8, 84.5, 84.6, 126.7, 126.8, 127.6, 127.8, 128.4, 128.5, 141.9, 142.4.

IR (pur) 3365, 2975, 2932, 2873, 1631 , 1488, 1442, 1416, 1379, 1354, 1300, 1268, 1204, 1142, 1090, 1067, 1005, 981 , 915, 880, 832, 776 cm ^-1 ;

LC.MS : [M+Na ⁺ ] : m/z = 246

Exemple 3

2,3-dihydroxypropyl pipéridine-1-carbodithioate (composé 3)

(huille jaune dans un mélange acétate d'éthyle/heptane = 3/7)

1H NMR δ 1.71 (m, 6H), 3.55 (dd, J ₁₌ 14Hz, J ₂ = 7Hz, 1 H), 3.6-3.75 (m, 3H), 3.9-4 (m, 3H), 4.3 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 1 H), 4.12 (t, J = 6.7 Hz, 0.9 H), 4.30 (t, J = 6.8 Hz, 0.1 H), 7.21-7.34 (m, 5H);

¹³ C NMR δ 24.2, 25.5, 26, 39.2, 51.7, 53.8, 64.6, 71.4, 195.7;

IR (pur) 3406, 2859, 1789, 1743, 1476, 1427, 1366, 1373, 1352, 1227, 1179, 1113, 1072, 1050, 1004, 975, 892, 853, 776, 711 cm ^'1 ;

LC.MS : [M+Na ⁺ ]: m/z = 258

Exemple 4

2,3-dihydroxypropyl dibutyldithiocarbamate (composé 5)

(huille jaune dans un mélange acétate d'éthyle/heptane = 3/7) ¹ H NMR δ 0.95 (q, 6H), 1.38 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 3.55 (dd, J ₁₌ 14Hz, J ₂ = 7Hz, 1 H), 3.6-3.7 (m, 5H), 3.95-4 (m, 3H);

IR (pur) 3363, 2958, 2931 , 2872, 1788, 1642, 1484, 1456, 1413, 1367, 1289, 1249, 1217, 1 184, 1144, 1091 , 1030, 981, 944 930, 879, 731cm ^"1 ;

LC.MS : [M+Na ^÷ ]: m/z = 302

Exemple 5

2-hydroxypropyl pipéridine-1-carbodithioate (composé 7)

(huille jaune dans un mélange acétate d'éthyle /heptane = 3/7)

1H NMR δ 1.25 (d, J = 4 Hz, 3H), 1.65 (m, 6H), 3.55 (dd, J = 14Hz, J = 7Hz, 1 H), 3.65 (dd, J= 14Hz, J = 4Hz, 1 H) 3.85 (m, 2H), 4 (m, 1 H), 4.2 (m, 2H);

1 ³ C NMR δ 22.52, 24.2, 25.5, 26, 44.9, 51.6, 53.5, 67.2, 195.9;

IR (pur) 3381 , 2965, 2933, 2876, 1452, 1103, 1042, 727, 755, 700 cm ^"1 ;

LC.MS : [M+Na ⁺ ]: m/z = 228

Exemple 6

2-hydroxypropyl diisopropyldithiocarbamate (composé 8)

(huille jaune dans un mélange acétate d'éthyle/heptane = 3/7)

¹ H NMR δ 1.25 (d, 3H), 1.2-2 (m, 12H), 2.94 (m, 1 H), 3.4 (m, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 4.1

(m, 2H);

IR (pur) 3384, 2970, 2929, 2876, 1475, 1439, 1370, 1309, 1191, 1140, 1 117, 1030, 960, 938, 896, 851, 777cm ^"1 ; LC.MS : [ +Na ⁺ ]: m/z =258

Exemple 7

2-hydroxyéthyl diéthyldithiocarbamate (composé 9)

(huile jaune dans un mélange acétate d'éthyle/heptane = 3/7)

lH NMR δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.52 (s, 1 H), 3.55 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3C NMR δ 1 1.6, 12.5, 39.12, 47.0, 49.9, 61.9, 195.6;

IR (pur) 3378, 2974, 2933, 2874, 1736, 1487, 1442, 1416, 1379, 1355, 1301 , 1267, 1204, 1142, 1082, 1067, 1044, 1003, 980, 915, 832, 775cm- ¹ ;

LC.MS : [M+Na ⁺ ]: m/z = 216

Exemple 8

Le composé 12

a été obtenu conformément au procédé de l'exemple 1.

De plus, on a réalisé la synthèse à une échelle bien supérieure, pour obtenir 1 kg du composé 12.

Le glycérol (7,3 mol) a été mélangé avec 14,6 mol de diéthylcarbonate en présence de 2% molaire de NaOH, au cours de cette étape, l'éthanol est continuellement distillé et récupéré. Après 2 heures de réaction à 130°C, 7,3 mol de CS ₂ et 7,3 mol d'amine sont ajoutés au milieu qui est agité à 60°C pendant 72 heures. Le produit est ensuite purifié par colonne chromatographique avec l'heptane pur comme éluant.

Exemple 9

Pour montrer la possible limitation du coût économique et environnemental du procédé, le catalyseur (NaOH) a été recyclé ainsi que l'excès de glycérol utilisé. Une extraction liquide-liquide a été réalisée pour extraire les dithiocarbamates de glycérol de la phase glycérol avec de l'acétate d'éthyle. A partir de glycérol (84,5 mmol), de diéthylamine (16,9 mmol), de diéthyl carbonate (16,9 mmol), et de CS ₂ (16,9 mmol). Après seulement deux extractions à l'acétate d'éthyle (4 x 30 ml), la totalité du dithiocarbamate de glycérol a été extraite (Figure 2).

Un titrage acido-basique de la phase glycérol a révélé que ie catalyseur NaOH est entièrement resté dissous dans la phase glycérol. La phase glycérol/NaOH a été réutilisée. Ainsi, après rechargement de 16,9 mmol de glycérol, de diéthylamine, de CS ₂ et de diéthyl carbonate, des rendements de 73% ont été à nouveau obtenus (Figure 2).

Comme cela apparaît à la figure 1, la phase glycérol/NaOH a pu être recyclée au moins 6 fois sans perte notable de rendement. L'acétate d'éthyle est également recyclé après chaque extraction.

Exemple 10

Le procédé de l'exemple 1 a été transposé à l'échelle supérieure sans aucune difficulté et les dithiocarbamates de glycérol (10-15g) de l'exemple 1 ont tous été obtenus.

Exemple 1 1

Procédé avec carbonates cycliques à cinq chaînons

Dans l'éthanol à 60°C, les carbonates cycliques ci-dessous ont réagi selon le schéma 3, avec les aminés indiquées, avec les rendements donnés ci-après au tableau 11 à l'issue de la durée H.

* NR ₂ /R ₃ = cyclomamino

Tableau 11

Exemple 12

De la même façon, on a mis en œuvre les réactions suivantes

Exemple 13

De façon similaire, avec deux équivalents aminé et deux équivalents CS ₂ , on a mis en œuvre les réactions suivantes

Exemple 14

3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropyl diéthyldithiocarbamate {composé

11 )

Selon le procédé de l'exemple 11 , on a obtenu le composé du titre.

(huile jaune) 1 H NMR δ δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.55 (q, J = 6.5Hz, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 3.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (m, 1 H), 3.95 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.05 (m, 1 H) ; 13C NMR δ 11.3, 14, 46.4, 49, 59.7, 63, 70.4, 72.9, 74.4, 82.1 , 194.3 REFERENCES

1. Rafin, E. Veignie, M. Sancholle, D. Postel, C. Len, P. Villa, G. Ronco, J. Agric.

Food Chem., 2000, 48, 5283 ;

2. C. Len, D. Postel, G. Ronco, P. Villa, C. Goubert, E. Jeufrault, B. Mathon, H.

Simon, J. Agric. Food Chem., 1997, 45, 3;

3. C. Len, A.-S. Boulogne-Merlot, D. Postel, G. Ronco, P. Villa, C. Goubert, E.

Jeufrault, B. Mathon, H. Simon, J. Agric. Food Chem., 1996, 44, 2856;

4. C. Len, D. Postel, B. Meddah, P. Villa, G. Ronco, Phosphorus, Sulfur and Silicon, 2001 , 173, 59;

5. C. Len, D. Postel, G. Ronco, P. Villa, J. Carbohydr. Chem., 1997, 76(7), 1029; 6. C. Len, D. Postel, G. Ronco, P. Villa, Phosphorus, Sulfur and Silicon, 1998,

133, 41.