技术领域

本发明属于治疗心率失常药物的制备方法的技 术领域， 具体为一种盐酸决 奈达隆的制备方法。

背景技术

盐酸决奈达隆（droneda rone hydrochlor ide) , 化学名为 Ν_ [2- (正丁 基) -3- (4- [3- (二正丁基氨基）丙氧基]苯曱酰基) - 5- (苯并呋喃）]曱磺酰胺盐酸 盐， 是一种治疗心率失常的药物， 和胺碘酮有相似的疗效。 盐酸决奈达隆能有 效降低心房纤颤或心房朴动患者心血管事件住 院风险， 适用于心房颤动和心房 朴动患者的心率控制、 维持窦性心律和减慢室性心律。 现在社会竟争越来越激 烈， 人们承受的来自工作和生活等各方面的压力越 来越大， 心血管疾病患者的 数量也不断的增加， 因此开发盐酸决奈达隆将会带来较好的经济效 益和社会效 益， 其化学结构式入 示：

盐酸决奈达隆

合成盐酸决奈达隆的过程， 主要从芳香氨基化合物开始的， 合成过程中涉 及到氨基的单取代过程， 但是在合成过程中很难做到只发生单取代， 总会有一 些双取代的副产物。 为了确保单取代产物的最优转化， 只有一部分芳香氨基化 合物反应就停止反应， 导致合成的产率低。 为使单取代反应进行完全， 只能补 加一部分芳香氨基化合物， 这样导致生产成本高。

专利 W003040120和 US5223510中都报道了合成盐酸决奈达隆的方法：

以上专利中 1- (正丁基） -3- (4- [3- (二正丁基氨基）丙氧基]苯曱酰基 ) -5- 氨基苯并呋喃与磺酰氯摩尔比为 1 : 1， 由于会发生氨基的双取代副反应， 导致 了反应产率只有 62%, 并且反应后处理复杂， 需要过硅胶柱， 生产成本增高。 在已公开的关于盐酸决奈达隆制备方法的报道 中， 没有有效解决上述问题的方 法。

盐酸决奈达隆， 鉴于其高效的药学价值及光明的市场前景， 寻求一种能以 良好收率、 低成本的合成盐酸决奈达隆的有效方法是势在 必行的。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率良好、成本较低 的合成盐酸决奈达隆的方法。 本发明的盐酸决奈达隆（ I化合物）的制备方法， 包括以下步骤：

(1) 在酸吸收剂的存在下， 2- 0£丁基) -3- (4- [3- (二正丁基氨基）丙氧 基]苯曱酰基) -5-氨基苯并呋喃与磺酰氯在溶剂中反应，反应 温度为室温至回 流温度， 生成 N- [2- (正丁基）- 3- (4- [3- (二正丁基氨基）丙氧基]苯曱酰 基) -5- (笨并呋喃基) ]曱磺酰胺（式 II化合物）和 N- [2- (正丁基) -3- (4- [3- (二 正丁基氨基）丙氧基]苯曱酰基） -5- (苯并呋喃基） ] - N- (曱磺酰基）曱磺酰胺 (式 III化合物）的混合物；其中， 2- (正丁基) -3- (4- [3- (二正丁基氨基）丙氧基] 苯曱酰基) - 5-氨基苯并呋喃和磺酰氯的摩尔比为 1 : 1. 5 ~ 5. 0;

II III

( 2 )将得到的混合物过滤、 干燥， 得粗品， 上述粗品在碱性条件下， 式 III化合物反应得到 N- [2- (正丁基）- 3- (4- [3- (二正丁基氨基）丙氧基]苯曱酰 基) -5- (苯并呋喃） ]曱磺酰胺（式 II化合物）；

(3)式 II化合物与无机酸反应生成盐酸决奈达隆。

本发明所述的溶剂为二氯曱烷、 四氯化碳、 二氯乙烷、 四氢呋喃中的一种 或几种的混合物。

本发明中所述的磺酰氯为曱磺酰氯。

本发明中所述的酸吸收剂为为三乙胺或者吡啶 。

本发明中所述的 2- (正丁基） -3- (4- [3- (二正丁基氨基）丙氧基]苯曱酰 基) -5-氨基苯并呋喃和曱磺酰氯的摩尔比为 1 : 2. 0 - 3. 0。

本发明其中所述的碱性碱性条件为在氢氧化钠 溶液中。

本发明中所述的无机酸为盐酸。

合 成路 线 图

H3CSO2NH 对本发明得到的产物进行检测 , 其核磁数据如下：

Ή NMR (CDC 1 ₃ ) δ： 11. 52 (bs, 1H) , 8. 17 (s, 1Η) , 7. 79 (d, J=8. 5Hz, 2H) , 7. 29 (m, 3H)， 6. 86 (d， J=8. 5Hz, 2H) , 4. 15 (m, 2H) , 3. 23 (m, 2H)， 3. 02 (m, 5H)， 2. 86 (s， 3H)， 2. 38 (m, 2H)， 2. 03 (m, 1H) , 1. 76 (m, 6H)， 1. 36 (m, 6H)， 0. 91 (m， 9H) .

本发明的有益效果为， 采用本发明的方法， 增加了合成中间体 N- [2- (正丁 基) - 3- (4- [3- (二正丁基氨基）丙氧基]苯曱酰基) - 5- (苯并呋喃基) ]曱磺酰胺过 程中， 副产品的处理过程， 调整了反应物摩尔比， 改变了反应温度， 能够实现 较高的转化率， 反应的收率高， 可以达到 99. 2%, 产品的纯度高， 可以实现高 效、 经济地规模化生产盐酸决奈达隆化合物。

具体实施方式

下面结合具体实施例详细说明本发明的技术方 案 , 而非限制本发明。

实施例 1

将 47. 9 克 2- (正丁基) -3- (4- [3- (二正丁基氨基）丙氧基]苯曱酰基) -5-氨 基苯并呋喃加到 200毫升四氯化碳中，加入 20. 2克三乙胺。室温搅拌条件下滴 加 Π· 1克甲磺酰氯 200毫升四氯化碳的溶液。 滴加完毕， 继续室温搅拌 10小 时， 然后倒入 500毫升水中， 静置分层， 有机相水洗， 然后加入无水硫酸钠干 燥， 旋蒸干溶剂四氯化碳， 得粗品 58. 6克 （粗收率： 97. 5% )。

取 12. 1克粗品溶解于 100毫升二氯乙烷中， 搅拌状态下滴加 200毫升浓 度为 10%的氢氧化钠水溶液中， 室温搅拌 24小时。 蒸除二氯乙烷， 加入 500毫 升四氢呋喃萃取， 分层， 有机相水洗， 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸干。 得 11. 2 克 Ν- [2- (正丁基) -3- (4- [3- (二正丁基氨基）丙氧基]苯甲酰基) -5- (苯并呋喃 基）]甲磺酰胺， 产率 92. 8% ， HPLC检测純度为 98. 3%，得到的产物进行检测， 其核磁数据如下：

Ή NMR ( CDC1 ₃ ) ： 7. 79 (d, J=8. 5Hz, 2H) , 7. 25 (m, 3Η) , 6. 93 (d, J=8. 5Hz, 2H) , 5. 54 (bs, 1H)， 4. 03 (t， J=6. 0Hz, 2H) , 2. 86 (s, 3H)， 2. 78 (t, J=7. 0 Hz, 2H)， 2. 56 (t, J=7. 0Hz, 2H)， 2. 37 (t, J=7. 0Hz, 4H) , 1. 90 (m, 2H)， 1. 68 (m, 2H)， 1. 33 (m, 10H)，0. 92 (m，9H)。

实施例 2

将 47. 9克 2- (正丁基) - 3- (4- [3- (二正丁基氨基）丙氧基]苯曱酰基) - 5-氨 基苯并呋喃加到 400毫升二氯甲烷中， 加入 30. 3克三乙胺。 升温至回流， 滴加 17. 8克曱磺酰氯 250毫升二氯曱烷的溶液。 滴加完毕， 继续回流反应 5小时， 冷却到室温， 倒入 500毫升水中， 静置分层， 有机相水洗， 无水^ «酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸干， 得粗品 60. 1 .克（粗收率： 100% )。

取 12. 1克粗品溶解于 100毫升二氯乙烷中，搅拌状态下滴加 200毫升浓度 为 10%的氢氧化钠水溶液， 滴加完成后回流反应 3小时， 冷却至室温， 继续搅 拌 12小时， 蒸出二氯乙烷， 加入 500毫升四氢呋喃萃取， 静置分层， 有机相水 洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得 11. 8克 N- [2- (正丁基) -3- (4- [3- (二 正丁基氨基）丙氧基]苯曱酰基) -5- (苯并呋喃基) ]曱磺酰胺，产率 93. 1% ， HPLC 检测纯度为 98. 9%。

实施例 3

将 47. 9克 2-正丁基 -3- (4- [3- (二正丁基氨基）丙氧基]苯甲酰基) - 5-氨基 苯并呋喃加到 200毫升四氯化碳中， 加入 15. 8克吡啶。 室温搅拌条件下滴加 200毫升含 40克曱磺酰氯的四氯化碳溶液。 该混合物室温搅拌 5小时， 转移到 500 毫升水中， 静置分层， 有机相水洗， 无水^琉酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸干， 得粗品 59. 4克（粗收率 98. 8% )。

取 12. 1克粗品溶解于 100毫升二氯乙烷中，搅拌状态下滴加 200毫升浓度 为 10%的氢氧化钠水溶液。 滴加完成后室温继续搅拌 12小时， 蒸出二氯乙烷， 加入 200毫升四氢呋喃萃取， 静置分层， 有机相水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸干，得 11. 1克 N- [2- (正丁基) -3- (4- [3- (二正丁基氨基）丙氧基]苯曱酰 基） -5- (苯并呋喃基）]曱磺酰胺， 产率 92. 3%， HPLC检测純度为 98. 1%。

实施例 4

将例 1 中得到的 N- [2- (正丁基） -3- (4- [3- (二正丁基氨基）丙氧基]苯曱酰 基) - 5- (苯并呋喃基) ]曱磺酰胺 5. 6克溶解于 100毫升二氯乙烷中，室温搅拌条 件下， 将盐酸充入反应瓶， 直至 pH为 3左右， 几分钟后开始出现沉淀， 室温下 继续搅拌 1小时， 将反应瓶转入冰箱冷冻过夜， 过滤， 得到 5. 91克白色固体， 产率 98. 9%， 得到的产物进行检测， 其核磁数据如下：

Ή NMR (CDCls) δ : 11. 52 (bs, 1H) , 8. 17 (s, 1H) , 7. 79 (d, J=8. 5Hz, 2H) , 7. 29 (m, 3H) , 6. 86 (d, J=8. 5Hz, 2H)， 4. 15 (m, 2H)， 3. 23 (m， 2H) , 3. 02 (m, 5H) , 2. 86 (s， 3H)， 2. 38 (m, 2H)， 2. 03 (m, 1H)， 1. 76 (m, 6H)， 1, 36 (m, 6H)， 0. 91 (m, 9H) .

实施例 5 将例 1中得到的 N- [2- (正丁基） -3- (4- [3- (二正丁基氨基）丙氧基]苯曱酰 基) -5- (苯并呋喃基）]曱磺酰胺 5. 6克溶解于 100毫升二氯乙烷中， 升温至回流， 将氯化氢气体充入反应瓶， 直至 pH为 3左右， 几分钟后开始出现沉淀， 冷却至 室温， 继续搅拌 1小时， 将反应瓶转入冰箱冷冻过夜， 过滤， 得到 5. 95克白色固 体， 产率 99. 2%。