本发明属药物技术领域， 具体涉及一种制备依非韦伦 I型结晶的方法。 背景技术

依非韦伦 (Efavirenz)是德国默克公司开发的 HIV- 1逆转录酶的非核苷抑制 剂， 可与其他逆转录病毒抑制剂联合使用， 用于治疗儿童和成人的 HIV-1感染。 依非韦伦也是首个在美国获准用于 HIV-1成人感染者的一日 1片用药的抗 HIV 药， 并且已经成为在初步治疗 HIV感染者中使用最多的处方用药。

依非韦伦化学名： （S)-6-氯 -4- (环丙乙炔 )-1,4-二氢 -4- (三氟甲基) -2H-3,1-苯 并恶嗪 -2-酮， 商品名： STOCRIN或 SUSTI 式如下所示。

Ck、 ，.-·¾、■、 .人、

、丫 〜.·¾ .". 、o

、、、夕 -'

H

W09833782公开了依非韦伦的 I型结晶、 II型结晶和 III型结晶， WO9964405 还公开了另外两种晶型： IV型结晶和 V型结晶。 其中晶型 I是热力学上最稳定的 晶体， 某些晶型在诸如高温干燥 (如约 90°C)等过程中会转化为晶型 I。 但在实际 生产中， 通过干燥过程的转晶会因为传热不均匀而导致 转晶不完全， 容易形成 混晶

W09833782和 WO9964405均报道了依非韦伦 I型结晶的制备方法。 W09833782报道的方法为： 将依非韦伦原料溶解在乙醇中， 室温下加入抗溶剂 水， 然后加入晶种诱导析晶。 WO9964405报道的 I型结晶直接结晶的方法为： 在 室温下， 将依非韦伦原料溶解在四氢呋喃和庚垸的混合 溶剂中， 然后在不断补 充庚烷以保持溶液总体积不变的情况下， 蒸去四氢呋喃， 最后降温， 加入晶种 诱导析晶。

但是上述方法中， W09833782也已经报道依非韦伦在庚烷-四氢呋喃� �剂体 系中结晶，容易得到 II型结晶， 因此这种方法是不适合工业化生产。 W09833782 报道的方法经发明人研究发现， 在结晶过程中， 不能得到高纯度的 I型结晶， 常 伴有 V型结晶产生。

因此， 本领域仍然需要研发一种制备稳定的、 高纯度的依非韦伦 I型结晶的 方法。 发明内容

本发明的目的之一是提供一种高纯度的依非韦 伦 I型结晶的制备方法。 在本发明第一方面中， 提供了一种依非韦伦 I型结晶的制备方法， 其包括 步骤：

(1 ) 提供一含依非韦伦的溶液， 其中， 所述溶液的溶剂为有机溶剂或由有 机溶剂和抗溶剂组成的混合溶剂， 所述的抗溶剂为水、 0 ₅ _ ₈ 脂肪烃或 。芳香 烃、 或其组合；

(2) 将歩骤 (1 )的含依非韦伦的溶液温度控制在 30-60°C， 进行析晶， 从而 得到依非韦伦 I型结晶。

在另一优选例中，所述步骤 (1 )为将依非韦伦溶解在有机溶剂或由有机溶剂 与抗溶剂组成的混合溶剂中， 形成一含依非韦伦的溶液， 其中所述的抗溶剂为 水、 脂肪烃或 。芳香烃、 或其组合。

在另一优选例中， 所述的抗溶剂选自下组： 水、 正己烷、环己烷、 正庚烷、 或其组合。

在另一优选例中，所述的有机溶剂为 20°C下在水中的溶解度 5%的有机溶 剂； 较佳地， 所述的有机溶剂为 20°C下在水中的溶解度 20%的有机溶剂； 更 佳地选自下组： CM脂肪醇、 丙酮、 四氢呋喃、 二氧六环、 乙腈、 N，N-二甲基 甲酰胺 (DMF)、 二甲亚砜 (DMSO；)、 或其组合； 最佳地为。^脂肪醇、 四氢呋喃、 丙酮、 或其组合。

在另一优选例中，在所述混合物溶剂中，有机 溶剂和抗溶剂的体积比为 1〜

5： 0.8〜1 .2； 较佳地为 1〜3： 1； 更佳地为 1〜1 .5： 1。

在另一优选例中， 在步骤 (2)中， 所述的温度控制在 35-45 t。

在另一优选例中， 步骤 (2)获得的所述依非韦伦 I型结晶的纯度 5^ 95% ; 优 选 99%。 在另一优选例中， 在步骤 (1)中， 依非韦伦的质量与有机溶剂或由有机溶剂 与抗溶剂组成的混合溶剂的体积之比 (g/mL)为 1 : 1-100； 优选 1 : 5- 15。 在另一优选例中， 在歩骤 (2)中， 还包括歩骤： 将所述的溶液温度控制为 30-60°C时， 加入依非韦伦晶种和 /或抗溶剂， 进行析晶。

在另一优选例中， 所述的依非韦伦晶种为依非韦伦 I型结晶， 或依非韦伦 I 型结晶和 V型结晶的混和晶种；

较佳地， 所述的混和晶种中， I型与 V型的重量比或摩尔比≥1 : 1； 更佳地 为≥5: 1。

在另一优选例中， 在步骤 (2)中还包括步骤： 在析晶过程开始后向所述溶液 中添加 (如滴加)抗溶剂， 和 /或在分离所析出的依非韦伦 I型结晶之后， 再向所述 溶液中添加 (如滴加)抗溶剂。

在另一优选例中，所述的抗溶剂与步骤 (1)得到的含依非韦伦的溶液的体积 比为 0.1-50: 1， 较佳地为 0.1-5 : 1； 更佳地为 0.1 -1 : 1。

在本发明第二方面中， 提供了高纯度 I型晶体， 其按本发明第一方面所述的 制备方法制得； 且所述高纯度 I型晶体中 V型晶体的含量 5%， 较佳地 1%或 0.5%， 更佳地 0.2%或 0.1%。 应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文（如实施 例）中具体描述的各技术特征之间都可以互相 组合， 从而构成新的或优选的技 术方案。 限于篇幅， 在此不再一一累述。 附图说明

图 1显示了 I型结晶的 XRPD图谱。

图 2显示了 V型结晶的 XRPD图谱。

图 3显示了 I型结晶的 DSC图谱。

图 4显示了 V型结晶的 DSC图谱。

图 5显示了 I型结晶的 IR图谱。

图 6显示了 V型结晶的 IR图谱。

图 7显示了 I型结晶的偏光显微镜照片。

图 8显示了 V型结晶的偏光显微镜照片。 图 9显示了 I型与 V型混晶的偏光显微镜照片。 具体实施方式

本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现 一种依非韦伦 I型结晶的制备 方法， 该方法将提供一含依非韦伦的溶液在适当温度 (30-6CTC)下析晶， 可有效 地减少或消除 V型结晶， 从而制得高纯度的依非韦伦 I型结晶。 在此基础上， 发 明人完成了本发明。 如本发明所用 "抗溶剂"包括水和部分小极性溶剂， 所述的小极性溶剂包 括： 部分脂肪烃或芳香烃化合物。 所述的脂肪烃优选 c ₅ _ ₈ 脂肪烃。

如本发明所用 " C ₅ _ _s 脂肪烃" 为含有 5-8个碳原子的直链或支链的链状烷烃 或环垸烃， 例如： 链状戊烷 (如正戊烷、 异戊烷或新戊烷)、 链状己烷 (包括正己 烷等)、 链状庚垸 (包括正庚垸等)、 链状辛烷 (包括正辛垸等)、 环戊烷、 环己烷、 环庚垸或环辛烷。

如本发明所用 "芳香烃"具有芳香性的化合物， 例如： 苯、 萘、 蒽、 菲等; 优选为含 5-12个碳原子的芳香化合物； 更优选为含 5-10个碳原子的芳香化合物 (C^。芳香烃：)， 包括苯或被取代的苯， 所述取代基为苯环上一个或多个任意位 置的的取代基， 可选自下组： 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基等。

如本发明所用 "20°C下在水中的溶解度≥5%(wt)的有机溶剂"，� �指在 20°C下 在 100g水中所能溶解的该有机溶剂的最高重量≥5g 。 依非韦伦 I型结晶的制备方法

本发明提供了一种依非韦伦 I型结晶的制备方法， 包括歩骤：

(1) 提供一含依非韦伦的溶液， 其中， 所述溶液的溶剂为有机溶剂或由有 机溶剂和抗溶剂组成的混合溶剂， 所述的抗溶剂为水、 C ₅ _ _s 脂肪烃或 。芳香 烃、 或其组合；

优选地， 将依非韦伦溶解在有机溶剂或由有机溶剂与抗 溶剂组成的混合溶 剂中， 形成一含依非韦伦的溶液。

优选地， 所述的抗溶剂选自下组： 水、 正己烷、 环己烷、 正庚烷、 或其组 合。 本发明所用的水为纯化水或纯净水， 所述的纯化水例如蒸馏水或去离子 水； 优选为经一次蒸馏或二次蒸镏的水。

优选地， 所述有机溶剂选自 20°C下在水中的溶解度≥5%的有机溶剂， 较佳 地为 2CTC下在水中的溶解度≥20%的有机溶剂， 更佳地为 — ₆ 脂肪醇、 丙酮、 四 氢呋喃、 二氧六环、 乙腈、 DMF、 DMSO、 或其组合， 最佳地为 C,_ ₃ 脂肪醇、 丙酮、 四氢呋喃、 或其组合。

另一优选例中，在所述混合物溶剂中， 有机溶剂和抗溶剂的体积比 1: 1； 较佳地 5: 1； 更佳地 9: 1。

另一优选例中， 在步骤 (1)中， 依非韦伦的质量与有机溶剂或由有机溶剂与 抗溶剂组成的混合溶剂的体积之比 (g/mL)为 1: 1-100， 优选 1: 5-15。

(2) 将步骤（1)的含依非韦伦的溶液温度控制在 30°C (较佳地为 30-60°C; 更佳地为 35-45°C;>时， 进行析晶一段时间， 从而得到依非韦伦 I型结晶。

该步骤中， 所述析晶的时间根据析晶速度而定， 当析晶速度较慢时， 若析 晶时间太短， 可能导致 I型结晶析晶不完全， 从而导致 I型结晶收率降低， 因此 可适当延长析晶时间； 当析晶速度较快时， 可适当缩短析晶时间。 优选地所述 的析晶的时间为 10分钟， 较佳地 1小时， 更佳地 1〜8小时。

另一优选例中， 所述的步骤 为： 将步骤 (1)的含依非韦伦的溶液温度控制 为 30-60°C后， 加入依非韦伦晶种和 /或如上所述的抗溶剂， 进行诱导析晶， 从 而得到依非韦伦 I型结晶。

该步骤中， 晶种的添加量为常规的添加量， 优选为依非韦伦原料重量的 0.1 %〜 5% (更优选为 1%〜3%) _; 抗溶剂通常添加至溶液中有固体或晶体析出现 即可。

优选地，所述依非韦伦晶种选自依非韦伦 I型结晶或依非韦伦 I型和 V型的混 和晶种； 较佳地，所述的混和晶种中 I型与 V型的重量或摩尔比≥1: 1，优选≥5:1。

另一优选例中， 在步骤 (2)中， 所述的析晶步骤后， 还可包括添加抗溶剂的 步骤： 在析晶过程开始后向所述溶液中添加 (如滴加)抗溶剂， 和 /或在分离所析 出的依非韦伦 I型结晶之后， 再向所述溶液中添加 (；如滴加)抗溶剂。 其中， 所述 的抗溶剂与步骤 (1)的含依非韦伦的溶液的体积比优选为 0.1-50: 1， 较佳地为 0.1-5： 1； 更佳地为 0.1-0.5: 1。 优选地， 在添加抗溶剂之后， 还可以包括进一 步降温析晶步骤： 将前述步骤得到的混合物降温至 0-10°C， 继续搅拌一段时间 (如 0.5- 10小时)， 以使析晶更加完全。

待进一步析晶完成后， 可通过过滤， 收集得到依非韦伦 I型结晶。 V型结晶向 I型结晶转换的方法

本发明提供了一种 V型依非韦伦结晶向 I型依非韦伦结晶转换的方法，所 述方法包括步骤：

提供一含 V型依非韦伦以及任选地含 I型依非韦伦的溶液，所述溶液的溶 剂为有机溶剂或有机溶剂和抗溶剂组成的混合 溶剂， 所述的抗溶剂为水、 C ₅ _ ₈ 脂肪烃或 Cw。芳香烃、 或其组合；

将所述溶液的温度控制在 30-60 °C， 从而实现将所述溶液中的 V型结晶转 化为型结晶。 与现有技术相比， 本发明主要具有如下优点：

本发明提供了一种依非韦伦 I型结晶的制备方法， 所述方法操作简便， 条 件易控制，避免了混晶现象，制得的依非韦伦 I型结晶晶型纯度髙达 95%以上， 甚至可以达到 99%以上。 下面结合具体实施， 进一歩阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方 法， 通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则 百分比和份数按重量计算。

本发明所用原料依非韦伦为市售产品或按照文 献 Journal of Organic Chemistry, 1998， 63， 8536-43.制备。 检测条件

X-射线粉末衍射 (XRPD) : Brucker D8 advance; 扫描范围： 2-50°; 扫描 速度： 0.17S ; 温度: 20-25 °C o

差示量热扫描 DSC) : TA Q2000 ; 测试范围： 25- 120°C ; 升温速度： 10°C /min _; N ₂ : 50ml/min。 红外光谱法 (IR): Nicolet 380 ; KBr压片; 扫描范围： 400-4000cm— ¹ 。

偏光显微镜： Leica (徕卡)公司， 型号 DM4500P。 实施例 1

将 250g原料依非韦伦加入到 1.2L乙醇和 1L水的混合溶剂中， 加热至 50°C， 使完全溶清。溶清后， 降温至 35°C， 加入 2.5g l型晶种， 保温析晶。析出晶体后， 滴入 1.2L的水。 滴加完， 保温陈化 1小时。 然后再降温至 5°C左右， 继续陈化 1 小时。 过滤， 收集滤饼， 得湿品。 对湿品进行偏光显微镜观察和 XRPD分析， 鉴定为 I型结晶。 将湿品于 80°C减压干燥， 得到依非韦伦 I型结晶 247g。 经检测， XRPD图谱如图 1所示， DSC图谱如图 3所示， IR图谱如图 5所示， 偏光显微镜照 片如图 7所示。 实施例 2

将 25g依非韦伦原料加入到 125mL乙醇和 1 OOmL水的混合溶剂中， 加热至 50°C， 使完全溶清。 溶清后， 降温至 40°C， 加入 I型和 V型 (摩尔比 1 : 1)的混和晶 种 0.5g， 保温析晶。 析出晶体后， 滴入 lOOmL水。 滴加完， 降温至 5 °C左右， 保 温陈化 1小时。 过滤， 收集滤饼， 得湿品。 对湿品进行偏光显微镜观察和 XRPD 分析， 鉴定为 I型结晶。 将湿品于 80°C减压干燥得到依非韦伦 I型结晶 24.5g。 经 检测， XRPD图谱、 DSC图谱、 IR图谱、 偏光显微镜照片与实施例 1基本一致。 实施例 3

取按照文献 Journal of Organic Chemistry, 1998， 63 , 8536-43.制备得到的 依非韦伦反应液 1.2L (约含： 依非韦伦 260g， 四氢呋喃约 lOOmL, 正庚烷约 1L) 升温至 65-70°C， 加入活性炭保温脱色 30分钟后， 趁热过滤， 用 250mL 95%乙醇 洗涤滤饼， 合并滤液， 并往滤液中加入纯净水。

当温度降至 35-45 °C时， 保温下继续滴加纯净水。 有浑浊出现后， 停止滴加 水。 在 35-45 下， 加入 2.5g的 I型晶种， 保温搅拌 2-3小时， 析晶。

析出晶体后， 再继续保持在该温度下补加水至溶液总体积约 2.2L。 降温至 10-15 °C , 保温陈化 1-2小时。

抽滤， 收集滤饼， 得湿品。 湿品经偏光显微镜观察和 XRPD分析， 鉴定为 I 型结晶。将湿品于 80°C减压干燥 24h得到依非韦伦 I型结晶 254g。经检测， XRPD 图谱、 DSC图谱、 IR图谱、 偏光显微镜照片与实施例 1基本一致。 实施例 4-11以及对比例 1-4

按照实施例 1或实施例 2的方法， 不同点在于， 用表 1所述的条件进行实验。 中， 有机溶剂或抗溶剂的用量如实施例 1或实施例 2中所示。

表 1

不同条件下制得的依非韦伦的晶型如表 1所示。 经检测

实施例 4- 1 1制得的产物为依非韦伦 I型结晶， 其 XRPD图谱、 DSC图谱、 IR 图谱、 偏光显微镜照片与实施例 1基本一致。

对比例 1、 2和 4制得的产物为依非韦伦 V型结晶， 其 XRPD谱图如图 2所示，

DSC谱图如图 4所示， IR谱图如图 6所示， 偏光显微镜照片如图 8所示。

对比例 3制得的 I型和 V型的混晶产物 (用 " I + V"表示)的偏光显微镜照片如 图 9所示。

令人意外的是， 所用本发明所述的制备方法， 将析晶温度控制在 30°C以上 (优选 30-60°C )时， 即使使用 V型结晶的晶种或 I型与 V型结晶的混合晶种， 也可 制得高纯度的 I型结晶。

上述结果也表明， I型和 V型两种晶型的热力学稳定性属于互变关系， 互变 温度临界点约在 30°C左右。 在较高温度 （如 35°C以上） 下， I型热力学更稳定， V型有转为 I型的倾向； 反之， 在较低温度 （如 25 °C或以下)下， I型则更容易转 为 V型。 可见， 控制适当的温度有利于 I型结晶的稳定控制。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作 为参考， 就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅 读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修 改， 这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。