TONG WANZENG (CN)
WANG JIANPING (CN)
YANG WEIQIANG (CN)
QIAN HONGGUAN (CN)
| WO1989006654A1 | 1989-07-27 |
| US5945518A | 1999-08-31 | |||
| US6416754B1 | 2002-07-09 |
北京邦信阳专利商标代理有限公司 (CN)
| 权利要求 1. 一种表阿霉素的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括以下步骤: 使以下化合物 3 与脱保护剂反应， 脱去该化合物的 14位羟基保护基（C¾)3CSi(C¾)2 -, 获 得 N-三氟乙酰基表阿霉素， 然后再将 N-三氟乙酰基表阿霉素转化为表阿霉素； 优选的， 其中所述脱保护剂选自四丁基氟化铵、 氢氟酸或者氟化钾， 进一步优 选为四丁基氟化铵； 优选的， 所述脱保护反应的溶剂为二氯曱烷或乙腈。 2. 如权利要求 1 所述的表阿霉素的制备方法， 其特征在于， 所述方法进一 步包括以下步骤： 在还原剂的存在下还 以下化合物 2, 制得所述化合物 3; 其中， 所述还原剂为碱金属的硼氢化物或其衍生物， 通式为 MHBL: 其中 M=Li、 Na、 K; L=H、 AlkO、 AlkCOO、 ArCOO, 其中 Alk 为 - 的直链烷基， 优选 Me、 Et或 n-Pr; Ar 为苯基或烷基取代的笨基， 所述烷基取代的苯基优选自 CrC4的直链烷基取代的苯基； 还原剂优选为硼氢化钠。 3. 如权利要求 2 所述的表阿霉素的制备方法， 其特征在于， 所述方法进一 步包括以下步骤： 使以下化合物 1 在非质子溶剂中与被酰化剂活化的二甲亚砜反应， 再用 1,5-二氮杂二环 [4.3.0]壬 -5-烯处理， 从而制得化合物 2; 其中， 所述酰化剂选自三氟乙酰基咪唑、 三氤乙酸秆或 S0C12; 优选上述反应的温度控制在 -80。C ~ -20 "C , 更优选为 -70°C - -40 °C。 4. 如权利要求 3 所述的表阿霉素的制备方法， 其特征在于， 所述方法进一 步包括以下步骤： 使用叔丁基二曱基氯硅烷作为保护剂， 与 N-三氟乙酰基阿霉素进行反应， 制得 14位羟基被保护的所述化合物 1; 优选的， 所述反应在缚酸剂的存在下进行， 其中， 縛酸剂选自咪唑、 吡 或 4-二甲數基吡啶； 优选的， 反应温度为 0 ~ 50°C , 更优选 20 ~ 30°C ; 优选的， 反应溶剂选自 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二曱基乙酰胺、 二曱基亚 石风或乙腈。 5. 如权利要求 1-4任一项所述的表阿霉素的制备方法， 其特征在于， 所述 N-三氟乙酰基表阿霉素转化为表阿霉素的过程采用水解方式进行； 优选的， 水 解反应在 pH为 10 ~ 13的碱性水溶液中进行； 优选的， 水解反应温度为 -10°C 40。C , 更优选 0°C ~ 20° ( 。 6. 化合物 1 , 结构 7. 如权利要求 6 所述的化合物 1 的制备方法， 其特征在于， 所述方法包 括： 使用叔丁基二甲基氯硅烷保护 N-三氤乙酰基阿霉素的 14位羟基， 制得所述 化合物 1。 8. 如权利要求 Ί 所述的制备方法， 其特征在于， 所述反应在縛酸剂的存在 下进行； 其中， 縛酸剂选自咪唑、 吡啶或 4-二甲氨基吡啶； 优选的， 反应温度 为 0 ~ 50°C， 更优选 20 ~ 30°C ; 优选的， 反应溶剂选自 Ν,Ν-二甲基曱酰胺或 Ν,Ν-二曱基乙酰胺、 二曱基亚砜或乙腈。 9. 如权利要求 8所述的制备方法， 其特征在于， 所述 Ν-三氟乙酰基阿霉素 由阿霉素酰化制得； 其中所用酰化剂为三氟乙酸酐， 酰化反应所用溶剂为二氯 曱烷或氯仿。 10.化合物 2, 结构如下所示： 11. 权利要求 10所述化合物 2的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括： 在 非质子溶剂中， 使权利要求 6所述的化合物 1与被酰化剂活化的二甲亚^ ^应， 再用 1,5-二氮杂二环 [4.3.0]壬- 5-烯处理从而获得化合物 2; 优选的， 所述酰化剂 选自三氟乙酰基咪唑、 三氟乙酸酐或 SOCl2; 优选的， 反应温度为 -80°C ~ -20 °C， 更优选为 -70 °C -40 °C。 12. 如权利要求 11所述的方法， 其特征在于， 所述非质子溶剂选自 Ν,Ν-二 曱基丙烯酰胺、 4-二曱氨基吡啶、 六甲基碑酰三胺、 （^〜(^的 代烃和 C, - C4 的烷基取代的芳烃中的一种或多种， 优选二氯曱烷。 13. 化合物 3， 14.权利要求 13所述化合物 3的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括： 还 原权利要求 11所述的化合物 2以制得所述的化合物 3; 其中， 所用还原剂为碱金 属的硼氢化物或其衍生物， 通式为 MHBL3 , 其中 M=Li、 Na、 ; L=H、 AlkO、 AlkCOO、 ArCOO, 其中 Alk 为 C! 的直链烷基， 优选 Me、 Et或 n-Pr; Ar为苯基或烷基取代的苯基， 所述烷基取代的苯基优选自 CrC4的直链 烷基取代的苯基； 还原剂优选为硼氢化钠。 |
技术领域
本发明属于有机化合物合成领域， 尤其涉及一种表阿霉素的制备方法， 以 及与该方法相适应的中间体。 背景技术
表阿霉素属于抗生素类抗肿瘤药，其为阿霉素 的同分异构体，作用机制是 直接嵌入 DNA核碱对之间， 干扰转录过程， 阻止 mR A的形成， 从而抑制 DNA和 RNA的合成。 此外， 它对拓朴异构酶 II也有抑制作用。表阿霉素是一 种细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤 均有效，在临床上具有广泛应用。
已知表阿霉素的化学合成方法中， 起始物料大多是柔红霉素， 例如 Farmitalia 公司开发的由柔红霉素为起始原料制备表阿霉 素的方法（参见 Suarato等的美国专利 US4345068),该方法的核心是将柔红霉素的 4，-羟基氧化 成酮， 伴随着光学中心的丧失， 进行立体特异性还原， 以所需构象得到表柔红 霉素 (epi»daunorubicin), 然后将表柔红霉素的 14- CH 3 -C(0)-片段溴化， 得到 14-C¾Br-C(0)-片段， 再经水解反应得到 HOC¾- C(O)-基团， 从而制得表阿霉 素。 美国专利 US5874550合成表阿霉素的方法中， 亦采用了相同的起始物料 ——柔红霉素。
但是， 此类合成工艺都要先通过多步反应生成表柔红 霉素， 再通过溴化、 水解反应得到表阿霉素， 不仅步骤繁多、 收率低 (庸量收率约为 22- 27%), 而且 溴化反应产生的污染严重， 对环境的破坏较大。 因此， 仍存在进一步开发能够 克服上述现有技术缺陷的表阿霉素制备方法的 需要。 发明内容
本发明的目的在于提供一种新的制备表阿霉素 的方法及与该方法相适应 的新的中间体， 所述方法步骒筒单、 收率高且环境友好， 能够克服上述现有技 术的缺陷。 具体而 ^"：
本发明一方面提供了可用于制备表阿霉素的化 合物 1(N-三氟乙酰基
-14-0-叔丁基二曱基硅基阿霉素， 结构如下式所示)：
化合物 1:
进一步的， 本发明还提供了化合物 1的制备方法， 谅方法包括： 使用叔丁 基二甲基氯硅烷作为保护剂， 与 N-三氟乙酰基阿霉素进行保护反应， 从而获 得 14位羟基被保护的化合物 1。 使用此高特异性的保护剂， 可选择性地保护 N-三氟乙酰基-阿霉素的 14位羟基， 高转化率地获得目标产物。
上述保护反应的温度优选为 0 ~ 50°C , 更优选 20 ~ 30°C ; 该反应中， 优选 使用碱性的缚酸剂， 如咪唑 (1,3-二氮杂 -2,4- ί不戊二烯)， 吡啶或 DMAP(4-二曱 氨基吡啶)等有机碱； 优选反应在非质子溶剂中进行， 如 DMF(N，N-二甲基甲 酰胺)、 DMAC(N,N-二曱基乙酰胺)、 DMSO (二甲基亚砜)、 乙腈等。 优选的， 反应中使用分子筛以除去水分。
所述 N-三氟乙酰基阿霉素可通过商业途径购得， 也可通过本领域已知的 类似方法获得， 例如可采用类似于美国专利 US2007142309中所描述的方法， 由阿霉素酰化制得， 具体反应步骤为：
在干燥的、 与水不混溶的非质子溶剂中， 使酰化剂， 优选为 TFAA (三氟 乙酸酐)， 与阿霉素混合反应， 然后向体系中加入碱性水溶液， 在酰胺基酯的 碱性水溶液-有机溶液的两相体系中， 使所得酰胺基酯进一步温和水解为 N-三 氟乙酰基阿霉素。
其中， 所述非质子溶剂优选为 DCM (二氯曱炕)或氯仿， 进一步优选为 DCM。 所述碱性氷溶液可为氨水或碳酸氢钠水溶液， 优选碳酸氢钠水溶液。 本发明另一方面提供了可用于制备表阿霉素的 化合物 2(4，-酮 -N-三氟乙酰 基 44-0-叔丁基二甲基硅基阿霉素， 结构如下式所示)：
化合物 2:
进一步的，本发明还提供了化合物 2的制备方法， 所述化合物 2由化合物 1氧化制得， 谅制备方法包括：
在非质子溶剂中， 将所述的化合物 1 , 先用被酰化剂活化的 DMSO (二甲 基亚砜)活化， 再用 1,5-二氮杂二环 [4.3.0]壬- 5-烯 (DBN)处理， 从而获得化合物
2。
氧化反应的温度为- 80°C - -20V， 优选为 -70°C - -40 Γ， 更优选 -65V - -60 ;
所述酰化剂优选为 TFAI (三氟乙酰基咪唑)、 三氟醋酐或 SOCl 2 ;
所述非质子溶剂包括但不限于： DMAA(N,N-二甲基丙烯酰胺)、 DMAP(4- 二曱氨基吡咬)、 HMPA (六曱基磷酰三胺)、 的卤代烃 (如 DCM、 氯仿等) 和 Ci ~ C 4 的烷基取代的芳炫 (如苯， 甲苯等)中的一种或多种， 优选 DCM。
根据本发明的方法， 该反应的总体质量收率可达 90%以上。
本发明另一方面还提供了以下可用于制备表阿 霉素的化合物 3(N-三氟乙 酰基 -14-0-叔丁基二甲基硅基表阿霉素， 结构如下式所示)：
进一步的， 本发明还提供了化合物 3的制备方法， 读方法包括：
使化合物 2在还原剂的存在下还原。
其中， 所述还原剂为碱金属的硼氢化物或其衍生物， 可由通式 MHBL 3 表 示， 其中 M选自 Li、 Na或 K; L选自 H、 AlkO、 AlkCOO或 ArCOO, 其中 Alk为 C, ~ C 4 的直链烷基， 优选 Me、 Et或正丙基 n-Pr; Ar为苯基或烷基取 代的苯基， 所述炕基优选 ~ C 4 的直链垸基；
优选还原剂为硼氢化钠。
根据本发明的方法， 该反应的总体廣量收率可达 90%以上。 另一方面，本发明还提供了一种表阿霉素的制 备方法，所述方法包括化合 物 3经由脱保护反应生成 N-三氣乙酰基表阿霉素， 继而转变为表阿霉素的步 骤。
其中， 上述脱保护反应可在脱保护剂的存在下， 在 DCM或乙腈等非质子 溶剂中进行， 将化合物 3的 14位羟基保护基 (C¾) 3 CSi(C¾) 2 -脱除， 获得 N- 三氣乙酰基表阿霉素。
其中， 所述脱保护剂选自四丁基氟化铵、 氫氟酸或者氟化钾， 优选四丁基 氟化铵。
优选的， 所述脱保护反应以 DCM为溶剂。
优选的， 所述脱保护反应在室温下进行。
N-三氟乙酰基表阿霉素转变为表阿霉素的方法 可采用先保护 14-OH、再 依次脱去三氟乙酰基和 14-OH保护基的方法， 如 US5874550所述； 亦可采用 一步水解的方法制得表阿霉素。
水解法中， 水解反应在 pH为 10 ~ 13的碱水溶液中进行， 优选水解反应 温度为 - 10°C ~ 40°C , 更优选 0°C ~ 20°C , 从而将 N-三氟乙酰基表阿霉素水解 获得表阿霉素。
任选地，该方法还进一步包括使用本领域公知 的方式使水解获得的表阿霉 素成盐的步骤， 所述盐优选为盐酸盐。
在优选的方案中，所述制备表阿霉素的方法还 包括由化合物 2制备化合物 3的步骤， 该步骤包括使化合物 2在还原剂的存在下还原。
其中， 所述还原剂为碱金属的硼氢化物或其衍生物， 可由通式 MHBL 3 表 示， 其中 M选自 Li、 Na或 L选自 H、 AlkO、 AlkCOO或 ArCOO, 其中 Alk为 C C 4 的直链烷基， 优选 Me、 Et或正丙基 n-Pr; Ar为苯基或炕基取 代的苯基， 所述綻基优选 d ~ C 4 的直链烷基； 优选还原剂为硼氢化钠；
反应温度为 -70 °C 0°C , 优选 -70。C - -40 ， 更优选 -70 °C - -65 V。
优选的， 该步驟产物不经纯化而直接用于后续反应。
在进一步优选的方案中，所述制备方法还包括 由化合物 1氧化制备化合物 2的步驟， 该步骤包括在非质子溶剂中， 用被酰化剂活化的 DMSO (二曱基亚 砜)活化， 并用 1,5-二氮杂二环 [4.3.0]壬 -5-烯 (DBN)处理所述化合物 1 , 从而获 得化合物 2。
所述氧化反应的温度为 -80 Ό - -20 Ό , 优选为 - 70°C ~ -40 "C , 更优选 -65°C ~ -60°C ;
所述酰化剂优选为 TFAI (三氣乙酰基咪唑)、 三氟醋酐或 S0C1 2 ;
所述非质子溶剂包括但不限于： DMAA(N,N-二曱基丙烯酰胺)、 DMAP(4- 二曱氨基吡啶)、 HMPA (六甲基磚酰三胺)、 ！¾代烃 (如 DCM、氯仿等)和芳炫 (如 苯， 曱笨等)中的一种或多种， 优选 DCM。
优选的， 该步骤产物不经纯化而直接用于后续反应。
在更进一步优选的方案中， 所述制备方法还包括由 N-三氟乙酰基阿霉素 制备化合物 1的步驟， 该步骤包括： 使用叔丁基二曱基氯硅烷作为保护剂， 与 N-三氟乙酰基阿霉素进行保护反应， 从而获得 14位羟基被保护的化合物 1。 上述保护反应的温度为 0 ~ 50°C ,优选 20 ~ 30°C;优选使用碱性的缚酸剂， 如咪唑 (1，3-二氮杂 -2,4-环戊二烯)， 吡啶或 DMAP(4-二甲氨基吡啶)等有机碱； 优选反应在非质子溶剂中进行， 如 DMF(N,N-二甲基曱酰胺)、 DMAC(N，N-二 甲基乙酰胺)、 DMSO (二甲基亚砜)、 乙腈等。
优选的， 该反应中使用分子筛以除去水分。
所述 N-三氟乙酰基-阿霉素可通过商业途径购得， 也可通过本领域已知的 类似方法制得。
优选的， 该步骤产物不经纯化而直接用于后续反应。
在更进一步优选的方案中， 所述制备方法还包括由阿霉素制备 N-三氟乙 酰基阿霉素的步骤， 该步骤包括：
在干燥的、 与水不混溶的非质子溶剂中， 使酰化剂， 优选为 TFAA (三氟 乙酸酐)， 与阿霉素混合反应， 然后向体系中加入碱性水溶液， 在酰胺基酯的 碱性水溶液-有机溶液的两相体系中 , 使所得酰胺基酯进一步温和水解为 N-三 氟乙酰基阿霉素。
其中， 所述非质子溶剂优选为 DCM (二氯曱烷)或氯仿， 进一步优选为 DCM。 所述碱性水溶液可为氨水或碳酸氢钠水溶液， 优选碳酸氢钠水溶液。
优选的， 该步驟产物不经纯化而直接用于后续反应。
本发明的有益效杲为：
提供了新的制备表阿霉素的方法， 以及与该方法相适应的中间体化合物。 所述方法可以易得的阿霉素为原料，反应步骤 少，且各步反应产物无需提纯即 可用于后续反应，反应收率和产物纯度高， 而且还避免了传统方法经由溴化反 应时产生的严重污染， 能有效降^ <经济成本与环境成本。 具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明 ,但是不用于限制本发明的内 容。
本发明实施例中的原料阿霉素和试剂均为市售 产品。
实施例 1: N-三氟乙酰基阿霉素的合成 (a)将 5克阿霉素混悬在 200ml DCM 中并冷却到 0°C , 搅拌并且在 30分 钟内緩慢滴加 8ml DCM与 15ml三氟乙酸酐的混合液，完毕后搅拌反应 30min;
(b)在 0°C下， 向得到的混合液中加入甲醇， 搅拌 30分钟， 升温至室温；
(c)向混合液中加入 200ml的饱和碳酸氢钠， 在室温下搅拌 10小时以进行 水解反应；
(d)在完成水解以后 (根据 HPLC监测）， 分离有机层， 将有机相脱水后减 压浓缩至干， 得到油状物， 称重为 6g， HPLC测得其中 N-三氟乙酰基阿霉素 的色谱纯度为 93%, 全部直接用于以下实施例的反应 (无需进一步提纯， 以下 实施例中亦同）。 实施例 2: N-三氟乙酰基 -14-0-叔丁基二甲基硅基阿霉素 (化合物 1)的制备
(a)加入 50ml的 DMF溶解实施例 1所得浓缩物，再加入 5g干燥好的分子 筛和 lg的咪唑， 搅拌， 溶解；
(b)在 25 °C下向以上所得混合物中加入 1.5g叔丁基二曱基氯硅烷和 10ml DMF的混合溶液， 反应 6小时；
(c)向反应液中加入 200ml的 DCM以及 pH为 2.0的 100ml HC1水溶液， 搅拌分液。 有机相再用 100ml水洗， 分离有机层， 脱水后将有机相减压浓缩， 浓缩至干后得到固体 6.0g， HPLC测得其中 N-三氟乙酰基- 14-0-叔丁基二甲基 硅基阿霉素的色谱纯度为 91%。
全部直接用于下面实施例 3的反应。
^-NMR (400MHZ,DMSO):
0.05(t H);0.88(s,9H);lJ2(d s 3H);1.46(dd 5 lH);2.05-2.11(dd,2H);2.18(d 5 lH);2.89(t ; lH);3.01-3.06(d,lH);3.51(d，lH);3.99(s,4H);4.21(d,lH);4.84( d,2H) ; 5.0(d,m);5.25( s ; lH);5.49(s,lH);7.65(t,lH);7.92(d ; 2H);9.10(d,lH);13.28(s,lH);14.05(s,lH) 实施例 3: 4，-酮 -N-三氟乙酰基 -14-0-叔丁基二甲基硅基阿霉素 (化合物 2)的制 备
(a)在搅拌下将 DCM 100ml和 DMSO 5ml混合， 并且降温至 -60°C， 然后 加入 5ml的三氟乙酸酐和 10ml DCM的混合液， 搅拌 15min;
(b)将实施例 2获得的 6.0克 N-三氟乙酰基- 14-0-叔丁基二曱基硅基阿霉 素与 50ml DCM混合，然后滴加至步骤 (a)得到的混合液中，滴加时间为 30min， 滴加过程中控制温度为 -65°C ~ -60°C , 滴加完毕后继续在 -65°C - - 60°C下反应 45分钟；
(c)加入 DBN溶液 5ml, 继续在 - 65°C - -60Ό下反应 10分钟；
(d)加入 3ml冰醋酸中和反应液， 然后加入 100ml的水， 搅拌并分液， 再 用 100ml水洗一次， 分离出有机相， 脱水；
(e)减压浓缩后， 得到油状物 5,7g, HPLC测得其中的 4'-酮- N-三氟乙酰基 -14- 0-叔丁基二曱基硅基阿霉素色谱纯度为 85%, 直接用于以下实施例 4的反 应。
1 H-NMR(400MHZ,DMF):
0.05(t,6H);0.82(s,9H);1.14(d,3H);1.56(dd,lH);2.10-2.18(m ? 2H);2.28-2.32(d 5 lH);2. 93(d,lH);3.06-3.11(d,lH);3.58(d ; lH);4.0(s 5 3H);4.25-4.3(dd,lH);4.90(s,2H);5.05(d, m);5 0(dJH);5 6(s,lH);7.61(d,lH);7.84(m,2H);9.03(d,lH)13.20(s ; lH);14.15(s, 1H) 实施例 4: N-三氟乙酰基 -14- O-叔丁基二甲基珪基表阿霉素 (化合物 3)的制备
(a)将实施例 3得到的 5.7g酮产物用 80ml无水曱醇和 40ml DCM搅拌溶 解， 然后降温到-70 ~ -65°0。
(b)将 O. lg硼氢化钠以 35ml无水乙醇溶解后，加到反应液中，加入时 为 5min, 温度控制在- 70°C ~ - 65° (：， 搅拌反应 30分钟；
(c)将反应液加入到 150ml DCM和 100ml pH为 3的盐酸溶液的混合液中， 搅拌， 分液， 所得有机相用纯水 150ml洗涤两次， 将有机相脱水干燥；
(d)浓缩后得到油状物，称重为 5.4g, HPLC测得其中 N-三氟乙酰基- 14- 0- 叔丁基二曱基硅基表阿霉素的色谱纯度为 75%, 直接用于以下实施例 5的反 应。
1 H-NMR(400MHZ,DMSO): 0.04(t 5 7H);0.88(s s 9H);1.13(d 5 3H);1.47(dd ; lH);2.06-2.13(dd,2H);2.19(d,lH);2.92(t, lH);3.01-3.06(d,lH);3.52(d ) lH);3.99(s > 4H);4.23(d s lH);4.84(d J 2H);4.94(s,lH);5.25 JH);5.49(s,lH);7.65(t，lH);7.92(d,2H);9.10(d,lH);13.28(s,lH );14.05(s,lH) 实施例 5: N-三氟乙酰基表阿霉素的制备
(a)将 5.4g N-三氟乙酰基 -14-0-叔丁基二甲基硅基表阿霉素用 DCM 150ml 搅拌溶解后， 再加入四丁基氟化铵 5g, 在室温下反应 4小时， 反应完全后， 向反应液中加入 100ml水， 搅拌， 分液， 脱水；
(b)浓缩后得到固体 5.3g, 再通过硅胶来纯化得到的固体， 收集 HPLC色 谱大于 98.5%的液体；
(c)收集液浓缩至干， 得到固体 3.0g, HPLC测得其中 N-三氟乙酰基表阿 霉素的色谱纯度为 99%, 直接用于以下实施例 6的反应。 实施例 6: 表阿霉素盐酸盐的制备
(a)配制 pH为 B的 NaOH水溶液 120ml, 降温至 0°C后，加入已经溶解在
30ml甲醇中的 3.0g N-三氣乙酰基表阿霉素， 于 0°C搅拌反应约 1小时， 用 盐酸溶液中和至 pH 4后， 通过浓缩得到小体积的料液， 然后加入至 150ml的 丙酮中， 在室温下搅拌 2小时后， 过滤， 得到 2.0g固体表阿霉素盐酸盐 (其色 谱纯度为 98.5 % )。
以阿霉素计，本发明实施例 1-6由阿霉素制备表阿霉素的总体质量收率为
2.0/5*100%=40%。
IH-NMR(400MHZ > H 2 O):
1.4(t,3H);1.95-2.04(m 5 2H);2 5-2 5(dd 5 2H);2.6(dJH);2.9(d,lH);3.4-3.51(m 5 2H);3 .87(s,3H);3.99-4.06(m,lH);4.76(s,lH);4.8-4.91(dd,2H);5.4(s lH);7.3(m，2H);7.6(t,l H)