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Title:
METHOD FOR PREPARING EZETIMIBE CHIRAL INTERMEDIATE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2014/101690
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to the field of pharmaceutical synthesis, and specifically, to a method for preparing an Ezetimibe chiral intermediate. The method is as follows: a method for preparing a compound with a formula (b) structure comprises the following steps: obtaining the compound with the formula (b) structure by using a compound with a formula (a) structure under the effects of a chiral catalyst, alkali and hydrogen, R is NR1R2, OR3 or OH, R1 and R2 are separate alkyl groups, and R3 is an C1-C6 alkyl group or a benzyl group. The chiral catalyst is a compound with a formula (M) structure: DTB is shown as a formula DTB. The yield of the compound with the formula (b) prepared by using the method can exceed 95%, and the optical purity can reach 100% at the maximum.

Inventors:
YAN, Pucha (5th Floor Building 4, No. 88 Jiangling Road Binjiang Distric, Hangzhou Zhejiang 1, 310051, CN)
CHE, Daqing (5th Floor Building 4, No. 88 Jiangling Road Binjiang Distric, Hangzhou Zhejiang 1, 310051, CN)
LI, Yuanqiang (5th Floor Building 4, No. 88 Jiangling Road Binjiang Distric, Hangzhou Zhejiang 1, 310051, CN)
ZHU, Guoliang (5th Floor Building 4, No. 88 Jiangling Road Binjiang Distric, Hangzhou Zhejiang 1, 310051, CN)
ZHANG, Xiangdong (5th Floor Building 4, No. 88 Jiangling Road Binjiang Distric, Hangzhou Zhejiang 1, 310051, CN)
QU, Xiaoguang (5th Floor Building 4, No. 88 Jiangling Road Binjiang Distric, Hangzhou Zhejiang 1, 310051, CN)
Application Number:
CN2013/089754
Publication Date:
July 03, 2014
Filing Date:
December 18, 2013
Export Citation:
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Assignee:
ZHEJIANG JIUZHOU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (99 Wai Sha Road, Jiaojiang DistrictTaizhou, Zhejiang 0, 318000, CN)
International Classes:
C07B53/00; C07C51/367; C07C59/56; C07C67/31; C07C69/732; C07C231/12; C07C235/34; C07D295/182; C07F15/00
Domestic Patent References:
WO2009067960A2
Foreign References:
CN101423511A
CN101346349A
CN101565366A
Attorney, Agent or Firm:
UNITALEN ATTORNEYS AT LAW (7th Floor, Scitech PlaceNo. 22, Jian Guo Men Wai Ave., Chaoyang District, Beijing 4, 100004, CN)
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Claims:
权 利 要 求

1、 一种式(b) 结构的化合物的制备方法, 包括如下步骤: 式(a)结构 化合物在手性催化剂, 碱和氢气作用下即得到式(b)结构化合物;

其中: R为 NRiRs, OR3或 OH;

Ri和 R2各自独立的为烷基或 与 R2可环合成哌啶;

R3为 d~C6烷基或苄基;

所述的手性催化剂为具有下列式(M)结构的化合物:

Μ

其中 DTB为:

为 11、 C广 C8烷基, d~C8烷氧基, 苯基、 取代苯基或苄基, 所述的苯 基上的取代基为 d~C8的烃基、 烷氧基, 取代基数量为 1~5个。

2、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其中所述 X为 d~C4烷基。

3、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其中所述碱选自氢氧化钠、 氢氧化 钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 乙醇钠、 乙醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 氨基钠、 三乙 胺、 三丁胺或 N-曱基吗啉。 4、 根据权利要求 1所述的制备方法, 所述式(a)化合物与所述手性催化 剂的摩尔用量比为 1: ( 0.001 ~ 0.00002 )。

5、 根据权利要求 1所述的制备方法, 所述式(a)化合物与所述碱的摩尔 用量比为 1: (0.001 ~ 0.7)。

6、 根据权利要求 1所述的制备方法, 该反应是在温度为 0~80°C范围内 进行的。

7、 根据权利要求 1所述的制备方法, 其中所述式(b)化合物选自下列化 合物:

其中 Rl R2, R3的定义与权利要求 1的定义相同。

8、 根据权利要求 1所述的制备方法, 式(b)化合物中 R为 OH, 进一步 的包括将所述的式(b)化合物转化为式(b-2)化合物的步骤:

式(b)化合物在碱作用下与 R3Y进行反应得到所述的式(b-2), 或 式(b)化合物在酸作用下得到式(c)化合物, 式(c)化合物与 R3ONa 进行反应得到所述的式(b-2)化合物,

其中 Y为 I, Br或 CI; R3的定义与权利要求 1相同。

9、 根据权利要求 8所述的制备方法, 其中所述的碱为氢氧化钠、 氢氧化 钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 乙醇钠、 乙醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 氨基钠、 三乙 胺、 三丁胺或 N-曱基吗啉; 所述的酸为乙酸、 三氟乙酸、 盐酸、 硫酸、 曱磺 酸、 对曱苯橫酸或对曱苯橫酸吡啶盐。

10、 根据权利要求 1所述的制备方法, 式(a )化合物 R为 NRiRs, RP R2的定义与权利要求 1的定义相同, 进一步包括将式(a-1 )化合物与 HNRiRs 反应制备得到式(a )化合物的步骤,

Description:
依' W米贝手性中间体的制备方法

本申请要求于 2012 年 12 月 25 日提交中国专利局、 申请号为 20120567342.2、 发明名称为"依泽替米贝手性中间体的制备方 "的中国专利 申请的优先权, 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域

本发明涉及医药合成领域, 具体涉及依泽替米贝手性中间体的制备方法。

背景技术

依泽替米贝(Ezetimibe )是一种新型胆固醇吸收抑制剂, 用于高胆固醇血 症的治疗。 其化学名称为: 1- ( 4-氟苯基) - ( 3R ) -[3-(4-氟苯基 )-(3S)-羟基丙 基] _(4S)-(4-羟基苯基) -2-并内酰胺。

该化合物合成关键步骤在于如何得到结构式中 所标注的 S构型 ,

US20090047716报道了用酮还原酶对相应的酮化合 进行手性还原,但该 方法普遍收率低, 大约在 60%左右。

US5618707报道了用微生物还原酶对相应的酮化合 物进行手性还原,利用 该方法可以不经拆分剂进行拆分, 但反应收率低(68% ), 且还原酶培养时间 长, 大约需要 72小时。 WO 2008089984 道了一种用转移氢化催化剂对相应的酮进行不 对称还 原的制备方法, 该方法以曱酸衍生物为氢源, 催化剂的用量高, 不利环保。

国际专利申请 WO2005066120和 WO2004099132均以(-) -DIP-C1为手性还 原试剂对相应的酮化合物进行手性还原, 其中手性还原试剂(-) -DIP-C1具有下 列结构:

(-) -DIP-C1缺点为, 比如腐蚀性, 容易吸湿变潮, 对空气敏感, 价格昂贵, 原子经济性低, 后处理繁瑣, 导致手性还原试剂的摩尔用量大(至少需要 1. ~ 1.8当量) , 收率低(83% ) 。 发明内容

为了解决上述现有技术中,反应过程中手性还 原剂用量大,产品收率低等 问题, 本发明提供了一种新的用于制备依泽替米贝手 性中间体的方法, 具体方 案如下:

一种式 b结构的化合物的制备方法, 包括如下步骤: 式 a结构化合物在手 性催化剂, 碱和氢气作用下即得到式 b结构化合物;

其中: R为 NR Rs, OR 3 或 OH; 和 R 2 各自独立的为烷基或 与 R 2 可环合 成哌啶, R 3 为 d~C 6 烷基或苄基。

其中 DTB为:

为 11、 C广 C 8 烷基, d~C 8 烷氧基, 苯基、 取代苯基或苄基, 所述的苯 基上的取代基为 d~C 8 的烃基、 烷氧基, 取代基数量为 1~ 5。

所述 X优选为 d~ c 4 烷基。

所述碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 乙醇钠、 乙醇钾、 叔 丁醇钠、 叔丁醇钾、 氨基钠、 三乙胺、 三丁胺或 N-曱基吗啉;

所述反应所用溶剂选自曱醇、 乙醇、 丙醇、 丁醇、 四氢呋喃、 曱苯、 曱基 叔丁基醚、 二氧六环、 DMF、 DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。

所述氢气压力为 0.2 ~ lOMPa;

所述式 a化合物与手性催化剂的摩尔用量比为 1: (0.001 ~ 0.00002); 所述式 a化合物与碱的摩尔用量比为 1: (0.001-0.7 );

所述反应的反应温度为 0 ~ 80°C。

具体的, 所述的式 b化合物选自下列化合物: 其中 R l R 2 , R 3 的定义与上述定义相同。

当 R为 NRiRs时, 式 a化合物具体为具有 a-3结构的下列化合物:

所述的式 a-3化合物由式 a-1化合物与 HNRiRs反应制备得到;

所述反应的反应溶剂选自: 四氢呋喃、 二氯曱烷、 曱苯、 曱基叔丁基醚、 二氧六环、 DMF、 DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂;

所述式 a-1化合物与所述 HNR 2 R 3 的摩尔用量比为: 1:1.2~1:10; 所述式 b-1化合物可按下述方法转化为式 b-2化合物:

式 b-1化合物在碱作用下与 R 3 Y进行反应, 或

式 b-1化合物在酸作用下得到式 c化合物,式 c化合物与 R 3 ONa进行反应 得到所示的式 b-2化合物。

其中: Y为 I, Br, Cl。

所述碱为: 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 乙醇钠、 乙醇钾、 叔 丁醇钠、 叔丁醇钾、 氨基钠、 三乙胺、 三丁胺或 N-曱基吗啉;

所述式 b-1化合物与所述 R 3 Y的摩尔用量比为: 1:1.2~1:10;

所述式 b-1化合物与所述碱的摩尔用量比为: 1: 1.2~1:5; 该步反应所用溶剂选自曱醇、 乙醇、 丙醇、 丁醇、 四氢呋喃、 曱苯、 曱基 叔丁基醚、 二氧六环、 乙腈、 DMAC、 DMF、 DMSO 中的一种或其中几种的 混合溶剂。

所述酸为: 乙酸、 三氟乙酸、 盐酸、 酸、 曱蹟酸、 对曱苯蹟酸、 对曱苯 磺酸吡 1 定盐;

所述式 b-1化合物与所述酸的摩尔用量比为: 1 :(0.1~1);

所述式 c化合物与所述 R 3 ONa的摩尔用量比为: 1(0.1~1);

该反应所用溶剂选自: 曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 四氢呋喃、 二 氯曱烷。

所述的式 b-2 化合物按照现有技术文件提供的方法, 例如日本申请文件

JP2008031131 , 美国专利 US6207822 中提供的方法, 可以制备得到依泽替米 贝。

所述的式 b-3化合物按照现有技术文件提供的方法, 例如 WO2007017705 中提供的方法, 可以制备得到依泽替米贝。 本发明给出的依泽替米贝手性中间体的制备方 法, 具有的有益效果为: 1 ) 本发明的手性还原剂用量低, 与底物的摩尔比小于 1/1000; 2 ) 氢源为氢气, 到 95%以上。 3 ) 当式 M结构化合物中所述 X为 d~ C 4 烷基时, 手性催化剂 的摩尔用量为底物的 1/50000, 得到的产物的光学纯度也可达到 98%以上, 收 率也可以达到 95%以上; 4 )本发明中, 当底物为 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸时, 由于底物中含有羧 ½团,通常情况下可毒化催化剂,从而要加大 化剂的用 量才能得到期望的收率和光学纯度,而在本发 明中手性催化剂的摩尔用量为底 物 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸的 1/50000, 得到产物的光学纯度也可以达到 98% 以上, 收率也可以达到 95以上。 因此本发明在依泽替米贝的工业生产中具有 很高的应用价值。 附图说明

图 1为实施例 1制备 ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸的光学纯度报告 ( ee );

图 2为实施例 6制备 ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸曱酯的光学纯度报告 ( ee ); 图 3 为实施例 8 制备 ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基 -1-吗啉戊 -1-酮的光学纯度报告 ( ee )。 具体实施方式 鉴本文内容, 适当改进工艺参数实现。 特别需要指出的是, 所有类似的替换和 改动对本领域技术人员来说是显而易见的, 它们都被视为包括在本发明。本发 明的方法已经通过较佳实施例进行了描述,相 关人员明显能在不脱离本发明内 容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进 行改动或适当变更与组合, 来实 现和应用本发明技术。 为了更好的理解本发明的内容, 下面结合具体实施例来做进一步的说明, 但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做 的限制。所述的手性催化剂均由 浙江九洲药业股份有限公司提供。 实施例 1: ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸的制备

称取 ( 5.0 mg , 0.005 mmol )手性催化剂 M ( X为 3-曱基 )和 ( 30.3 g , 270 mmol )叔丁醇钾至反应内管中, 把反应内管放入高压反应釜中, 向反应内管 中加入 500 mL乙醇和( 52.6 g , 250mmol ) 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸, 用氢气 置换釜体内的气体, 使氢气压力保持 0.2 ~ lOMPa, 加热至 50°C进行反应。 反 应 10小时后,将反应液浓缩。 向体系中加入 300 mL水和浓盐酸,调 pH=3~4。 加入 300 mL乙酸乙酯, 分液, 有机相用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥。 抽滤, 浓缩得浅黄色固体 ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸 53.0 g, 收率 100%, 经 核磁氢谱分析, 原料 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸转化完全。 产物经手性 HPLC分 析, 其光学纯度为 99.5%。

HPLC分析条件:

仪器: Agilent 1200

色谱柱: Chiracel OD-H, 4.6 mm x 250 mm x 5 μηι

柱温: 35 0 C

流动相: 正己烷:乙醇:三氟乙酸:二乙胺 = 96:4:0.2:0.1

流速: 1.0 mL/min

波长: 210匪

¾ NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.35 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.62 (t, / = 6.4 Hz, 1H), 2.17 (t, / = 7.0 Hz, 2H), 1.52-1.81 (m, 4H)。 实施例 2: ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸的制备 称取( 1.0 mg , 0.001 mmol )手性催化剂 M( X为 H )和( 606 mg , 5.4 mmol ) 叔丁醇钾至反应内管中, 把反应内管放入高压反应釜中, 向反应内管中加入 5 mL乙醇和(1.05 g , 5 mmol ) 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸, 用氢气置换釜体内 的气体, 使氢气压力保持 0.2 ~ 10MPa, 加热至 50°C进行反应。 反应 20小时 后,将反应液浓缩。向体系中加入 10 mL水和浓盐酸,调 pH=3~4。加入 10 mL 乙酸乙酯, 分液, 有机相用饱和食盐水再洗一次, 无水硫酸钠干燥。 抽滤, 浓 缩溶剂得浅黄色固体 ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸 1.06 g, 收率 96.1%, 经核磁 氢谱分析, 原料 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸转化完全。 产物经手性 HPLC分析, 其光学纯度为 97.5%。 实施例 3: ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸的制备

称取( 1.0 mg , 0.001 mmol )手性催化剂 M ( X为 4-曱基)和( 40 mg , 1.0 mmol ) 氢氧化钾至反应内管中, 把反应内管放入高压反应釜中, 向反应内管 中加入 5 ml DMF和(10.5 g , 50 mmol ) 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸, 用氢气置 换蒼体内的气体, 使氢气压力保持 0.2 ~ lOMPa, 加热至 50°C进行反应。 反应 20 'J、时后, 将反应液浓缩。 向体系中加入 10 mL水和浓盐酸, 调 pH=3~4。 加 入 10 mL乙酸乙酯, 分液, 有机相用饱和食盐水再洗一次, 无水硫酸钠干燥。 抽滤, 浓缩溶剂得浅黄色固体 ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸 10.3 g,收率 97.2%, 经核磁氢谱分析, 原料 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸转化完全。 产物经手性 HPLC 分析, 其光学纯度为 98.5%。 实施例 4: ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸的制备 称取( 1.0 mg , 0.001 mmol )手性催化剂 M ( X为 3-乙氧基 )和( 50.5 mg , 0.5 mmol )三乙胺至反应内管中, 把反应内管放入高压反应釜中, 向反应内管 中加入 5 mL乙醇和(0.2 g , 1 mmol ) 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸, 用氢气置换 釜体内的气体, 使氢气压力保持 0.2 ~ lOMPa, 加热至 50 °C进行反应。 反应 20 'J、时后, 将反应液浓缩。 向体系中加入 10 mL水和浓盐酸, 调 pH=3~4。 加入 10 mL乙酸乙酯, 分液, 有机相用饱和食盐水再洗一次, 无水硫酸钠干燥。 抽 滤, 浓缩溶剂得浅黄色固体 ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸 0.2 g, 收率 100%, 经 核磁氢谱分析, 原料 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸转化完全。 产物经手性 HPLC分 析, 其光学纯度为 98.8%。 实施例 5: ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸的制备

称取( 1.0 mg , 0.001 mmol )手性催化剂 M ( X为 4- ( 3-曱氧基苯基 ) )和 ( 50.5 mg , 0.5 mmol )叔丁醇钠至反应内管中,把反应内管放入高 反应釜中, 向反应内管中加入 5 mL乙醇和( 0.2 g ,1 mmol ) 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸, 用 氢气置换蒼体内的气体,使氢气压力保持 0.2 ~ lOMPa,加热至 50°C进行反应。 反应 24小时后,将反应液浓缩。向体系中加入 10 mL水和浓盐酸,调 pH=3~4。 加入 10 mL 乙酸乙酯, 分液, 有机相用饱和食盐水再洗一次, 无水硫酸钠干 燥。抽滤,浓缩溶剂得浅黄色固体 ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸 0.2 g,收率 100%, 经核磁氢谱分析, 原料 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸转化完全。 产物经手性 HPLC 分析, 其光学纯度为 97.1%。 实施例 6: ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸曱酯的制备 称取 ( 1.0 mg , 0.001 mmol )手性催化剂 M ( X为 3-曱基 )和 ( 44.8 mg , 0.4 mmol ) 乙醇钠至反应内管中, 把反应内管放入高压反应釜中, 向反应内管中 加入 5 mL乙醇和(2.24 g , 10 mmol ) 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸曱酯, 用氢气 置换釜体内的气体, 使氢气压力保持 0.2 ~ 10MPa, 将反应加热至 30°C进行反 应。 反应 2小时后, 将应液浓缩, 向体系中加入 10 mL曱醇, 加热至回流 3 小时。 将反应液冷却后浓缩, 加入 15 mL水和 15 mL乙酸乙酯, 分液。 水相 再用乙酸乙酯萃取两次( 10 mLx2 ), 合并有机相, 用饱和食盐水再洗一次, 无水硫酸钠干燥。抽滤,旋干溶剂得浅黄色液 体 ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸曱 酯 2.2 g, 收率 97% , 经核磁氢谱分析, 原料 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸曱酯转化 完全。 产物经手性 HPLC分析, 其光学纯度为 99.3%。

HPLC分析条件:

仪器: Agilent 1200

色谱柱: Chiracel AD-H, 4.6 mm x 250 mm x 5 μηι

柱温: 35 0 C

流动相: 正己烷:乙醇:三氟乙酸 =75:25 :0.1

流速: 1.0 mL/min

波长: 210匪

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.33-7.29 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.60-1.83 (m, 4H)。 实施例 7: l-(4-氟苯基 )-5-吗啉戊 -1, 二酮的制备 向 500mL三口瓶中加入( 10.5 g, 50 mmol ) 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸, 加 入 150 mL四氢呋喃, 体系冷却到 -5 °C , 加入 16mL 三乙胺。 滴加特戊酰氯 ( llmL, 90 mmol )。 加完后保持在该温度下反应 1小时。 加入 4-二曱氨基吡 啶(0.6mg, 5mmol )和吗啉( 5.25g, 60 mmol ), 室温反应 3小时, 反应完毕, 加入 100 mL水和 100 mL乙酸乙酯, 分液, 水相再用乙酸乙酯萃取两次( 50 mLx2 ), 合并有机相, 用饱和食盐水再洗一次, 无水硫酸钠干燥。 抽滤, 浓缩 溶剂得浅黄色液体 1-(4-氟苯基 )-5-吗啉戊 -1,5-二酮 12.9 g, 收率 92%。

^ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 8.04-7.99 (m, 2Η), 7.16-7.10 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 6H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H)。 实施例 8: ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基 -1-吗啉戊 -1-酮的制备

称取( 1.0 mg , 0.001 mmol )手性催化剂 M ( X为 3-曱基 )和( 22.4 mg , 0.2 mmol )叔丁醇钾至反应内管中, 把反应内管放入高压反应釜中, 向反应内管 中加入 5 mL乙醇和( 1.4 g , 5 mmol ) 1-(4-氟苯基 )-5-吗啉戊 -1,5-二酮, 用氢 气置换蒼体内的气体, 使氢气压力保持 0.2 ~ lOMPa, 将反应加热至 50°C进行 反应。 反应 10小时后将反应液浓缩。 向体系中加入 15 mL水和 15 mL乙酸乙 酯, 分液。 有机相用饱和食盐水再洗一次, 无水硫酸钠干燥。 抽滤, 浓缩得浅 黄色液体 ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基 -1-吗啉戊 -1-酮 1.4 g, 收率 100%, 经核磁氢 谱分析, 原料 1-(4-氟苯基 )-5-吗啉戊 -1,5-二酮转化完全。 产物经手性 HPLC分 析, 其光学纯度为 97.8%。

HPLC分析条件: 仪器: Agilent 1200

色谱柱: Chiracel AD-H, 4.6 mm x 250 mm x 5 μηι

柱温: 35 0 C

流动相: 正己烷:乙醇:三氟乙酸 =75:25 :0.1

流速: 1.0 mL/min

波长: 210匪

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.64-3.58 (m, 6H), 3.44-3.41 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 4H)。 实施例 9: l-(4-氟苯基 )-5-N,N-二曱基戊 -1,5-二酮的制备

向 500mL三口瓶中加入 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸( 10.5 g, 50 mmol ), 加入 150 mL 四氢呋喃,体系冷却到 -5 °C ,加入 16mL三乙胺。滴加特戊酰氯( llmL, 90 mmol )。加完后保持在该温度下反应 1小时。加入 4-二曱氨基吡啶( 0.6mg, 5mmol ), 通入二曱胺气体, 室温反应 2小时, 反应完毕, 加入 100 mL水和 100 mL乙酸乙酯, 分液, 水相再用乙酸乙酯萃取两次(50 mLx2 ), 合并有机 相, 用饱和食盐水再洗一次, 无水硫酸钠干燥。 抽滤, 浓缩溶剂得浅黄色液体 1—(4-氟苯基 )-5-N,N-二曱基戊 -1,5-二酮 11.1 g, 收率 93.2%。

^ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 8.04-7.99 (m, 2Η), 7.16-7.10 (m, 2H), 3.69-3.61

(m, 6H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H)。 实施例 10: 0 )-5-(4-氟苯基 )-5-羟基 -Ν,Ν-二曱基戊酰胺的制备

称取( 1.0 mg , 0.001 mmol )手性催化剂 M ( X为 3-曱基 )和( 22.4 mg , 0.2 mmol )叔丁醇钾至反应内管中, 把反应内管放入高压反应釜中, 向反应内管 中加入 5 mL乙醇和 ( 1.2 g , 5 mmol ) 1-(4-氟苯基 )-5-N,N-二曱基戊 -1,5-二酮, 用氢气置换釜体内的气体, 使氢气压力保持 0.2 ~ lOMPa, 将反应加热至 50°C 进行反应。 反应 8小时后将反应液浓缩。 向体系中加入 15 mL水和 15 mL乙 酸乙酯, 分液。 有机相用饱和食盐水再洗一次, 无水硫酸钠干燥。 抽滤, 浓缩 得浅黄色液体 ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基 -Ν,Ν-二曱基戊酰胺 1.2 g, 收率 100%, 经核磁氢谱分析, 原料 1-(4-氟苯基 )-5-吗啉戊 -1,5-二酮转化完全。 产物经手性 HPLC分析, 其光学纯度为 98.2%。 实施例 11: ( -5-(4-氟苯基)-戊内酯的制备

向 250mL二口瓶中加入 ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸( 14.0 g, 66 mmol ), 加入 120 mL二氯曱烷,体系冷却到 0 °C。 滴加三氟乙酸( 3.4 mL, 45 mmol )。 加完后室温下反应 2小时。 TLC监测反应完全, 加入 100 mL饱和碳酸氢钠, 分液, 水相再用二氯曱烷萃取两次(50 mLx2 ), 合并有机相, 用饱和食盐水 再洗一次, 无水硫酸钠干燥。 抽滤, 旋干溶剂得白色固体 ( -5-(4-氟苯基) -戊 内酯 12.2 g, 收率 95%。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.35-7.31 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 5.33 (dd,

J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 1H)。 实施例 12: ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸曱酯的制备

向 250mL二口瓶中加入 ( -5-(4-氟苯基)-戊内酯(27.7 g, 142.6 mmol )和 曱醇钠 (1.54 g, 28.5 mmol ), 将体系置换成氮气氛围。 加入 100 mL 曱醇, 加完后室温下反应 6小时。 TLC监测反应完全。 旋蒸除去曱醇, 加入 lOO mL 二氯曱烷, 分液, 水相再用二氯曱烷萃取两次(50 mLx2 ), 合并有机相, 用 饱和食盐水再洗一次,无水硫酸钠干燥。抽滤 ,旋干溶剂得浅黄色液体 ( -5-(4- 氟苯基 )-5-羟基戊酸曱酯 29.0 g, 收率 90%。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.33-7.29 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.60-1.83 (m, 4H)。 实施例 13: ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸曱酯的制备

向 250mL圓底瓶中加入 0¾-5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸( 10.6 g, 50 mmol )、 碳酸钾( 9.0 g, 65 mmol )和 DMF 50 mL, 搅拌得一悬浊液。 加入碘曱烷 ( 4.4 mL, 70mmol ), 加完后室温下反应 2小时。 TLC监测反应完全。 加入 300 mL 水和 100 mL 曱基叔丁基醚, 分液, 水相再用曱基叔丁基醚萃取两次 (100 mLx2 ), 合并有机相, 用饱和食盐水再洗一次, 无水硫酸钠干燥。 抽滤, 旋干 溶剂得浅黄色液体 ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸曱酯 10.4 g, 收率 92%。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.33-7.29 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H),

4.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.60-1.83 (m, 4H)。 实施例 14: ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸苄酯的制备

向 lOOmL圓底瓶中加入 ( 10.6 g, 50 mmol ) ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸、 碳酸钾(9.0 g, 65 mmol )和二曱基曱酰胺 25 mL, 搅拌得一悬浊液。 加入苄 溴(12g, 70mmol ), 加完后室温下反应 3小时。 TLC监测反应完全。 加入 300 mL水和 100 mL曱基叔丁基醚, 分液, 水相再用曱基叔丁基醚萃取两次( 100 mLx2 ), 合并有机相, 用饱和食盐水再洗一次, 无水硫酸钠干燥。 抽滤, 旋干 溶剂得浅黄色液体 ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸苄酯 20 g, 收率 95.2%。 实施例 15: ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸丙酯的制备

向 lOOmL圓底瓶中加入 ( 10.6 g, 50 mmol ) ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸、 ( 9.0 g, 65 mmol )碳酸钾和 25 mL DMF, 搅拌得一悬浊液。 加入( 7.9 g, lOOmmol ) 氯丙烷, 加完后加热至 60°C下反应 10小时。 TLC监测反应完全。 加入 300 mL水和 100 mL曱基叔丁基醚, 分液, 水相再用曱基叔丁基醚萃取 两次(100 mLx2 ), 合并有机相, 用饱和食盐水再洗一次, 无水硫酸钠干燥。 抽滤, 旋干溶剂得浅黄色液体 0¾-5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸丙酯 10.9g, 收率 86%。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67 (t, / = 5.6 Hz, 1H), 4.02 (t, / = 6.8 Hz, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.19 (s, 1H), 1.82-1.59 (m, 6H), 0.93 (t, / = 7.2 Hz, 3H)。 实施例 16: ( -5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酸苄酯的制备 向 250mL二口瓶中加入 0¾-5-(4-氟苯基)-戊内酯(27.7 g, 142.6 mmol )和 苄醇钠 (2.65 g, 20.4 mmol ), 将体系置换成氮气氛围。 加入 100 mL 曱醇, 加完后室温下反应 10小时。 TLC监测反应完全。 旋蒸除去曱醇, 加入 lOO mL 二氯曱烷, 分液, 水相再用二氯曱烷萃取两次(50 mLx2 ), 合并有机相, 用 饱和食盐水再洗一次,无水硫酸钠干燥。抽滤 ,旋干溶剂得浅黄色液体 ( -5-(4- 氟苯基 )-5-羟基戊酸苄酯 39.6 g, 收率 92.0%。 需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本 申请中引用作为参考,就如 同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外 应理解, 以上所述的是本发明的 具体实施例及所运用的技术原理,在阅读了本 发明的上述内容之后, 本领域技 术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背 离本发明的精神与范围,这些等 价形式同样落在本发明的范围内。