技术领域 本发明属药物化学技术领域， 具体涉及芬戈莫德粘酸盐、 其晶型 A以及 它们的制备方法。 芬戈莫德粘酸盐是治疗或预防各种自身免疫性 病症的可药 用的盐。 背景技术

近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药 的。 用一种与药物带相反 电荷的分子或离子与药物结合成盐， 可改善药物某些不理想的物理化学或生 物药学性质， 如改变药物的溶解度或溶出度、 降低吸湿性、 提高稳定性、 改 变熔点、 改善研磨性能、 便于制备纯化、 提高渗透性等。 药物的每一种盐型 都具有独特的性质， 盐型的最终确定其实就是在物理化学性质和生 物药学性 质之间寻找平衡。 一种盐型可能存在多晶型。 多晶型现象不光受到分子本身 的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间 的相互作用等内在因素的控制， 它还受药物合成工艺设计、 结晶和纯化条件、 制剂辅料选择、 制剂工艺路线 和制粒方法、 以及储存条件、 包装材料等诸方面因素的影响。 不同晶型具有 不同的颜色、 熔点、 溶解、 溶出性能、 化学稳定性、 反应性、 机械稳定性等， 这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响 到药物的安全、 有效性能。 因 此， 晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研 究内容。

晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段 ， 在晶体发现阶段， 主要 采用多种结晶手段， 如熔融结晶， 溶液挥发， 快速冷却和混悬法的结晶方法， 通过改变结晶条件， 溶剂， 温度， 速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外 部因素。 采用高通量样品制备平台， 同时经过数百次结晶试验， 运用微量样 品制备技术和分析测试手段。 制备和发现新的晶型。 在晶型优选阶段， 要对 于新的晶型进行工艺放大和制备条件摸索， 采用多种固体表征手段， 如 X-射 线衍射， 固体核磁共振， 拉曼光谱， 红外光谱等手段对晶体进行表征， 另外， 要采用 DSC、 TGA、 DVS、 HPLC等对晶型进行物化性能研究， 比较不同晶 型的吸湿性、 化学稳定、 物理状态稳定性、 可加工性等进行研究。 最后选择 最为优选的固体形态进行开发。 芬戈莫德（Fingolimod)的化学名为： 2-(4-正辛基苯乙基 )-2-氨基丙二醇， 其化学结构式如下：

芬戈莫德是鞘氨醇 -1-磷酸 (S1P)受体调节剂，在体内经磷酸化后与淋巴细 胞表面的 S1P受体结合， 改变淋巴细胞的迁移， 促使细胞进入淋巴组织， 阻 止其离开淋巴组织进入移植物， 从而达到免疫抑制的效果。 目前临床上主要 将其盐酸盐用于治疗多发性硬化症。

芬戈莫德有多种盐型的报道。 在专利 WO9408943 中报道了芬戈莫德盐 酸盐；在专利 WO2010055028中报道了芬戈莫德盐酸盐的 I-IV四种晶型及其 制备方法； 在专利 WO2010055027中报道了芬戈莫德的酒石酸盐、 乳酸盐、 苯甲酸盐、 琥珀酸盐、 丙二酸盐、 乙酸盐和丙酸盐以及相应的结晶形式； 在 专利 WO2011009634中报道了芬戈莫德的抗坏血酸盐、 琥珀酸盐、 草酸盐、 磷酸盐、 扁桃酸盐和己二酸盐以及相应的结晶形式。

发明内容

本发明在综合盐型筛选和晶型筛选的基础上， 报道一种芬戈莫德新的盐 型即芬戈莫德粘酸盐， 以及其结晶形式 A晶型。

本发明旨在提供一种稳定的芬戈莫德粘酸盐以 及其 A晶型。 本发明提供了

研究发现， 芬戈莫德粘酸盐以晶体形式存在， 且结晶度高、 吸湿性小， 并形成规整的晶体型态， 因而有利于药物的工艺处理， 提高成药性能。

本发明提供的芬戈莫德粘酸盐为 A晶型。

芬戈莫德粘酸盐的 A晶型，其特征在于用 Cu Ko射线得到的 X-射线粉末 衍射图谱在 2Θ约: 6.1, 9.1, 12.2, 14.9, 15.7, 17.8, 18.5, 19.6, 20.6, 21.4, 21.8, 22.5, 24.5°具有特征峰。其差示扫描量热分析 (DSC)在约 226°C有特征吸热峰。

芬戈莫德粘酸盐的 A晶型 XRPD图如图 1所示，具有如下给出的显著峰:

度 (2Θ) 相对强度 (％)

6.1 91

9.1 100

12.2 16

14.9 3

15.3 3

17.8 12

18.6 6

19.6 8

20.6 7

21.4 90

21.8 27

22.5 9 24.6 30 本发明还提供了一种芬戈莫德粘酸盐的 A晶型的制备方法，包括如下歩 骤：

(1) 粘酸溶液： 将粘酸溶解在水中配成 0.001 M-0.01 M的水溶液；

(2) 芬戈莫德溶液：将芬戈莫德溶解在有机溶剂或 水中配成 0.005 M-0.02

M的芬戈莫德溶液；

(3) 成盐： 将粘酸溶液和芬戈莫德溶液按照粘酸与芬戈莫 德的摩尔比为 1 :2混合， 在 40°C条件下加热 1小时；

(4) 干燥： 反应后的溶液， 用溶剂洗涤后， 于室温至 100°C常压或减压烘 干即得 A型芬戈莫德粘酸盐结晶。

其中， 在歩骤 （2 ) 中， 所述有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙腈、 四氢呋喃、丙酮、丁酮和甲基异丁基酮中的一 种或多种的混合物。在歩骤（4) 中， 所述有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 四氢呋喃、 丙酮、 丁酮和甲基异丁基酮 中的一种或多种的混合物。

本发明也提供了所述的芬戈莫德粘酸盐及其 A晶型在制备作为鞘氨醇 -1- 磷酸 (S1P)受体调节剂的药物中的用途，更具体地为� ��备作为免疫调节剂的药 物中用途。

本发明还提供了药物组合物， 其包含如上所述的芬戈莫德粘酸盐或所述 的 A晶型以及药学上可接受的载体。

本发明涉及的一种芬戈莫德新的盐型即芬戈莫 德粘酸盐， 以及其结晶形 式 A晶型， 经 X-射线粉末衍射 (XRPD)、 热失重分析 (TG)、 差示扫描量热分 析 (DSC )、 红外 (IR)、 拉曼 (Raman)以及吸湿性分析 (DVS)等固态方法表征。

本发明涉及的制备方法操作简单， 重现性好， 可以稳定获得目标晶型。 本发明涉及的芬戈莫德粘酸盐稳定性好。 在 80°C/75%相对湿度条件下， 市售的芬戈莫德盐酸盐 (FTY720)两周开始发生分解， 变成棕色粘稠物。 而芬 戈莫德粘酸盐仍保持良好的固体状态， 化学更稳定。

本发明还提供了本发明的芬戈莫德粘酸盐 A晶型的药物制剂。本发明的 药物制剂基于制剂的总重量含有 0.01至 20重量％、 优选 0.1至 10重量％的 所述盐。

该药物制剂可以使用适用于口服施用、 例如片剂或胶囊的形式的固体药 物组合物。 该组合物可以用常规方法制备， 例如通过将本发明的盐与可药用 载体或稀释剂混合。 该组合物提供了口服使用该化合物的便利方式 ， 没有注 射用或口服液体制剂的缺点并且具有良好的物 理化学和贮存性质。

附图说明

图 1. 实施例 1芬戈莫德新粘酸盐 A晶型的 X-射线粉末衍射 图。 图 2. 实施例 1芬戈莫德新粘酸盐 A晶型的热失重分析 (TG)图。

图 3. 实施例 1芬戈莫德新粘酸盐 A晶型的差示扫描量热分析 (DSC)图。 图 4. 实施例 1芬戈莫德新粘酸盐 A晶型的红外光谱 (IR)图。

图 5. 实施例 1芬戈莫德新粘酸盐 A晶型的拉曼光谱 (Raman)图。

图 6. 实施例 1芬戈莫德新粘酸盐 A晶型的吸湿性分析 (DVS)图

具体实施方式

实施例 1

取 1.05 g粘酸溶解在 1000 mL水中配成 0.005 M的水溶液； 取 3.07 g芬 戈莫德溶解在 500 mL四氢呋喃溶剂中配成 0.02 M的芬戈莫德溶液。 将粘酸 溶液和芬戈莫德溶液混合， 在 40°C条件下加热 1小时。 反应后的溶液， 用四 氢呋喃溶剂洗涤后， 于室温至 100°C常压或减压烘干即得 A型芬戈莫德粘酸 盐结晶。 该产物用 Cu Κα射线衍射得到的 X-射线粉末衍射图谱在 2Θ约： 具有如 下给出的显著峰：

。度 (2Θ) 相对强度 (％)

6.1 91

9.1 100

12.2 16

14.9 3

15.3 3

17.8 12

18.6 6

19.6 8

20.6 7

21.4 90

21.8 27

22.5 9

24.6 30 实施例 2

取 1.05 g粘酸溶解在 1000 mL水中配成 0.005 M的水溶液； 取 3.07 g芬 戈莫德溶解在 500 mL甲醇溶剂中配成 0.02 M的芬戈莫德溶液。 将粘酸溶液 和芬戈莫德溶液混合， 在 40°C条件下加热 1小时。 反应后的溶液， 用甲醇溶 剂洗涤后， 于室温至 100°C常压或减压烘干即得 A型芬戈莫德粘酸盐结晶。

该产物用 Cu Κα射线衍射得到的 X-射线粉末衍射图谱在 2Θ约： 具有如 下给出的显著峰： 。度 (2Θ) 相对强度 (％)

6.1 91

9.1 100

12.2 16

14.9 3

15.3 3

17.8 12

18.6 6

19.6 8

20.6 7

21.4 90

21.8 27

22.5 9

24.6 30 实施例 3

取实施例 1 中得到的芬戈莫德粘酸盐 500 mg置于锥形瓶中， 加入乙醇 25 mL。 加入磁力搅拌子搅拌， 形成混悬液。 转速为 200 rpm， 保持在室温条 件下搅拌 3天。 混悬液过滤， 用少量乙醇溶剂洗涤后， 于室温减压干燥。 得 到白色结晶性粉末 (A型) 455 mg， 产率为 91%。

该产物用 Cu Κα射线衍射得到的 X-射线粉末衍射图谱在 2Θ约： 具有如 下给出的显著峰：

。度 (2Θ) 相对强度(％) 12.2 16

14.8 5

15.3 3

17.8 12

18.7 6

19.6 9

20.6 7

21.4 90

21.8 29

22.5 9

24.7 32 实施例 4

取实施例 2中得到的芬戈莫德粘酸盐 500 mg溶解在甲醇中， 缓慢挥发， 过滤， 于室温减压干燥。 得到白色结晶性粉末 (A型) 400 mg， 产率为 80%。

该产物用 Cu Κα射线衍射得到的 X-射线粉末衍射图谱在 2Θ约： 具有如 下给出的显著峰：

。度 (2Θ) 相对强度(％)

6.1 91

9.1 100

12.2 16

14.9 5

15. 2 17.8 12

18.6 8

19.7 8

20.6 7

21.4 90

21.8 26

22.5 9

24.6 30 实施例 5

取 1.05 g粘酸溶解在 1000 mL水中配成 0.005 M的水溶液； 取 3.07 g芬 戈莫德溶解在 500 mL乙醇溶剂中配成 0.02 M的芬戈莫德溶液。 将粘酸溶液 和芬戈莫德溶液混合， 在 40°C条件下加热 1小时。 反应后的溶液， 用乙醇溶 剂洗涤后， 于室温至 100°C常压或减压烘干即得 A型芬戈莫德粘酸盐结晶。

该产物用 Cu Κα射线衍射得到的 X-射线粉末衍射图谱在 2Θ约： 具有如 下给出的显著峰：

。度 (2Θ) 相对强度(％)

6.1 89

9.1 100

12.2 16

14.9 3

15.2 5

17.9 14

18.6 6 19.6 8

20.7 7

21.4 90

21.8 27

22.5 10

24.6 30 实施例 6

取 1.05 g粘酸溶解在 1000 mL水中配成 0.005 M的水溶液； 取 3.07 g芬 戈莫德溶解在 500 mL丙酮溶剂中配成 0.02 M的芬戈莫德溶液。 将粘酸溶液 和芬戈莫德溶液混合， 在 30°C条件下加热 1小时。 反应后的溶液， 用丙酮溶 剂洗涤后， 于室温至 100°C常压或减压烘干即得 A型芬戈莫德粘酸盐结晶。

该产物用 Cu Κα射线衍射得到的 X-射线粉末衍射图谱在 2Θ约： 具有如 下给出的显著峰：

度 (2Θ) 相对强度 (％)

6.1 90

9.1 100

12.2 16

14.9 3

15.3 7

17.8 12

18.6 6

19.6 8

20.6 7 21.4 90

21.8 27

22.5 8

24.7 30

实施例 7

将 116.7 g微粉化的芬戈莫德粘酸盐过筛，与 9623.8 g微晶纤维混合，并 过 30目筛。 使用 20目筛将 200 g硬脂酸镁与芬戈莫德粘酸盐混合物混合以 制备产物组合物。 然后将该产物组合物在压片机上用 7 mm的模具压制， 以 形成 120 mg片剂， 每片含有：

实施例 8

在另一实施例中， 重复实施例 7的方法， 不同的是用氢化蓖麻油替代硬 脂酸镁。

实施例 9

将 5.8 g实施例 1所得芬戈莫德粘酸盐 A晶型与 376 g微晶纤维混匀，然 后将该混合物通过 35目筛过筛。

将芬戈莫德粘酸盐混合物与 12 g羟丙基纤维素和 6 g硬脂酸镁一起加入 制粒机中。将混合物混匀后，在包封装置上将 组合物填充到 3号硬明胶壳内。 向每粒胶囊加入 120 mg产物组合物。 因此， 每粒胶囊含有：

^: 戈莫德粘酸盐 1.7 mg 微晶纤维 113.9 mg

羟丙基纤维素 3.6 mg

硬脂酸镁 1.8 mg

心 H 120 mg

实施例 10

在另一实施例中， 重复实施例 9的方法， 不同的是用氢化蓖麻油替代硬 脂酸镁。

实施例 11

在另一实施例中， 重复实施例 9的方法， 不同的是用羟丙基甲基纤维素 替代羟丙基纤维素。

实验例 12

实施例 1所得的芬戈莫德粘酸盐 A晶型与购买的芬戈莫德盐酸盐原料药 之间的稳定性差异进行的加速实验： 取 FTY720与芬戈莫德粘酸盐各六份 10 mg于 1.5 mL玻璃瓶中。 三份放置在盛有 NaCl饱和溶液的密封干燥器， 并 放置在 80°C烘箱中；另三分直接放置在 80°C烘箱中；两种条件下分别在第二、 四、 六周取出一份， 观察样品颜色及 XRPD等变化情况， 并采用 HPLC检测 其相应的纯度。 纯度的计算方法为面积归一法。

表 1. 芬戈莫德粘酸盐与药用的芬戈莫德盐酸盐 (FTY720; 市售原料药， 上海华升生物科技有限公司提供：)的稳定性� �较

注： 表中所示， 在相同条件下考察 2、 4、 6周， 高效液相用于检测芬戈莫德含量的变 化。

在 80°C/75%相对湿度条件下，市售的芬戈莫德盐酸 盐 (FTY720)两周开始 发生分解， 变成棕色粘稠物。 而芬戈莫德粘酸盐仍保持良好的固体状态， 化 学更稳定。