技术领域：

本发明涉及药物合成方法。 具体涉及氟替卡松衍生物的制备方法， 尤其 涉及氟替卡松糠酸酯的制备方法。

背景技术：

众所周知糖皮质激素具有抗炎特性， 已广泛用于治疗炎性疾病或如哮喘 和鼻炎的疾病。 例如， 美国专利 4335121公开了氟替卡松丙酸酯及其衍生物。

WO2002/012265 提供了一个新的氟替卡松衍生物， 即氟替卡松糠酸酯， 其结 构如式 I：

式 I化合物的化学名为 6 α， 9 α -二氟 -11 β -羟基 -16 α -甲基 -17 α - [(2- 糠酰基） 氧基] -3-酮雄 -1， 4-二烯 -173 -硫代羧酸氟甲基酯。 该化合物与 氟替卡松丙酸酯均为英国葛兰素公司研发。 基于目前的临床研究， 化合物 I 对其有效的疾病包括皮肤疾病如湿疹、 牛皮癣、 过敏性皮炎、 神经性皮炎、 瘙痒和超敏性反应； 鼻子、 咽喉或肺部的炎性疾病如哮喘 （包括过敏引起的 哮喘反应）、 鼻炎 （包括枯草热）、 鼻息肉、 慢性阻塞性肺病、 间质性肺部疾 病和纤维变性； 炎性肠疾病如溃疡炎和节段性回肠炎； 及免疫性疾病如风湿 性关节炎。 该化合物也可用于治疗结膜和结膜炎。 目前对于化合物 I的制备主要有如下几种方法:

WO2002/012265提供了下列多种制备方法：

方法一-

通过化合物 IV与氟溴甲垸或氟氯甲垸反应得到目标产物 I 方法二：

通过化合物 V经 9位氟化反应得到目标产物 I；

方法三：

通过还原化合物 I中的 11位羰基得到目标产物 I；

方法四：

通过化合物 VII与含氟试剂反应得到目标产物 I，其中 L为离去基团，如不 为氟化物的卤化物如氯化物、 碘化物或磺酸酯如甲磺酸酯、 甲苯磺酸酯、 三 氟甲磺酸酯。

以上制备方法， 可用于工业化生产的仅是方法一， 即通过化合物 IV与氟 甲基化试剂反应得到目标产物 I。

基于上述方法一，葛兰素公司在 WO 2007/144363专利提供了如下的制备 方法：

以化合物 II为原料， 以丁酮做溶剂， DMAP, 三丙胺条件下与糠酰氯反应 生成得到化合物 III， 再用 N-甲基哌嗪脱糠酰基得到化合物 IV， 化合物 IV再与 氟甲基化试剂反应得到氟替卡松糠酸酯 I。 该方法主要的特点是在均相体系 里， 不分离化合物 III及 IV， 通过一锅法得到最终产物 I。

上述二个制备方法都需经过化合物 IV，再由 IV与氟甲基化试剂反应得到目 标产物 I， 但化合物 IV不稳定， 并且很难提纯， 因而导致所得产物 I的质量 不高， 而且经过制备 IV增加了反应步骤， 提高了生产成本， 使工艺控制更为 困难， 同时还增加了三废产生量。 发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足 之处， 研究设计简便、 高 本发明提供了一种氟替卡松糠酸酯 I ( 6α， 9 α-二氟 -11 β-羟基 -16α -甲基 -17 α -[ (2-糠酰基） 氧基] -3-酮雄 -1, 4-二烯 -17 硫代羧酸氟甲 基酯） 的制备方法。

本发明的方法包括下列步骤：

(1) 通过化合物 II ( 6α , 9 α-二氟 -UP-羟基 -16 α _甲基- 17 α-羟基- 3- 酮雄 -1， 4-二烯 -17 硫代羧酸)， 在酮类、 酯类或卤代烷烃为溶剂下， 与 三乙胺形成胺盐与糠酰氯反应， 在温度 -10°C〜40°C下得到化合物 III (6α , 9 α -二氟 -IIP-羟基- 16 α-甲基 -17 α -[ (2-糠酰基） 氧基] -3-酮雄甾 -1， 4- 二烯 -17 β-硫代羧酸糠酸酯）；

(2) 在以醇类、 酮类、 酰胺类为溶剂下， 先使氟甲基化试剂与有机碱络合， 络合温度在 -10〜30°C， 然后加入化合物 III， 通过氟甲基与糠酰基置换反应制 得化合物 I。

其化学反应过程如下：

I 本发明的特点: (a)在以化合物 II制备化合物 III过程中， 以三乙胺为缚酸剂， 通过三乙胺 与化合物 II的 17位硫代羧酸成三乙胺盐再与糠酰氯反应得到� ��物 III， 糠酰氯 的用量为化合物 II摩尔量的 2〜3倍， 反应温度为- 10°C〜30°C， 最佳温度- 5 °C〜5°C。 其合适的溶剂可以是酯类、 酮类或卤代垸烃， 如乙酸乙酯、 丙酮、 丁酮或二氯甲烷。

(b)在经上述 (a)所述反应后生成的化合物 III可经过滤分离得到高纯度的化 合物 III， 再进行下一步的置换反应得到化合物 I； 也可不经分离直接与氟甲 基化试剂的有机碱络合物反应得到化合物 I。

(c)经 (a)所得到的化合物 III与氟甲基化试剂的有机碱络合物进行氟甲基 与 糠酰基置换反应得到 I。 其相应的氟甲基化试剂如氟溴甲垸或氟氯甲垸 ， 优 选氟溴甲垸。所用的有机碱如 4-二甲氨基吡啶（DMAP)、 N-甲基哌嗪、二乙 胺、 吡啶或 α-甲基吡啶， 优选 4-二甲氨基吡啶。 合适的溶媒如 Ν，Ν-二甲基 甲酰胺 （DMF)、 N，N-二甲基乙酰胺（DMA：)、 丙酮或丁酮， 优选 DMF、 丙 酮， 而且以上的混合溶媒也适合于该反应， 加入化合物 III摩尔量的 1~50倍 醇类溶媒， 更有利于反应进行， 如甲醇或乙醇。

适当过量的氟溴甲垸被使用，如化合物 III的 1.2当量的氟溴甲垸与相应等 当量的 DMAP进行络合， 络合温度为- 10°C〜30°C， 优选温度 10°C〜20°C， 再加入 III或加入未经分离的 III反应液， 在合适的温度下搅拌进行置换反应， 如 -10°C〜30°C，优选为 15°C〜25°C。反应后可加入 0. 5〜10倍溶剂量的水或 酸水， 如 0. 1〜2N的稀盐酸， 析出固体， 过滤干燥得到高质量的化合物 I。

本发明最大特点在于所得的化合物 III与氟甲基化试剂的络合物直接进行 置换反应得到目标产物 I， 从而避免了现有方法需经过化合物 IV的制备过程， 使工艺简单化， 避免了由于制备 IV而导致产生更多的杂质， 提高了产品质量 (WO 2007/144363专利中其纯度为 97.4°/。）， 更易于工业化生产。

本发明中所述式 II， 6 α， 9 α -二氟 -11 β -羟基 -16 α -甲基 -17 α -羟基- 3- 酮雄甾 - 1， 4-二烯 -17 β -硫代羧酸， 如按照 GB2088877B方法， 以 DMF做溶 剂， 即化合物 VD1氟美松酸与羰基二咪唑反应， 再通硫化氢气体制得， 其反应 如下所示：

本发明的方法操作简便， 反应条件温和， 制得的产品质量好。 本发明的方 法宜于规模型工业化生产。

为了更清楚地说明本发明， 列举以下实例， 但其对本发明的范围无任何 限制。

具体实施方式：

实施例 1

6α , 9 α _二氟- IIP-羟基- 16 α-甲基- 17 α-羟基- 3-酮雄甾 -1， 4-二'烯 - 17 硫代羧酸 II的制备。

氟美松酸 （100g) ,DMF(1900g), 羰基二咪唑 （95g) 氮气保护， 室温搅 拌反应 4小时， 通硫化氢， TLC控制终点至反应完全， 冲入（4L) 2N盐酸和 (2KG)水中， 搅拌析出固体， 过滤烘干得产品 II约 95g， 纯度 97.5%。

实施例 2

6α， 9 α-二氟 -11 β_羟基- 16 α-甲基- 17 α- [ (2-糠酰基） 氧基] - 3-酮 雄甾 -1， 4-二烯 -173-硫代羧酸糠酸酯 ΠΙ的制备

6α，9α-二氟 -11β-羟基 -16α-甲基 -17α-羟基 -3-酮雄甾 - 1， 4-二烯- 17β -硫 代羧酸 II (lOOg, 0.242mol), 丙酮 （1260g)， 降温至 - 5°C—5°C， 加三乙胺 (50g， 0.494mol), 加毕继续缓缦加入糠酰氯（66g， 0.506mol)，加毕反应半 小时， 过滤得产品 III140g， 纯度 98.2%。

实施例 3

6α， 9α-二氟- 11 β-羟基 -16α-甲基 -17α -[ (2-糠酰基） 氧基] - 3-酮 雄甾 -1, 4-二烯- 173-硫代羧酸糠酸酯 III的制备

6α，9α-二氟- 11β-羟基 -16c 甲基- 17α-羟基 -3-酮雄甾 - 1, 4-二烯 -17 β -硫 代羧酸 II (lOOg, 0.242mol), 二氯甲烷 （1L)， 降温至 -5°C— 5°C， 加三乙胺 (50g, 0.494mol), 加毕继续缓缦加入糠酰氯（66g， 0.506mol)，加毕反应完 全，加稀盐酸水洗涤，浓缩，加入 300g丙酮过滤得产品 III有 120g，纯度 96.5%。

实施例 4

6α , 9α-二氟- 11 β-羟基- 16α-甲基- 17α- [ (2-糠酰基） 氧基] -3-酮 雄甾 -1， 4-二烯 -17 硫代羧酸氟甲基酯 （式 I即氟替卡松糠酸酯） 的制备 丙酮 （500g)， DMAP (25g), 氟溴甲垸 （ 18.6g,0.125mol)， 控温在 5°C 一 10°C搅拌 3小时，再加入例 2所得 6 α , 9 α -二氟 -11 β -羟基 -16 -甲基 -17 α-[ (2-糠酰基） 氧基] -3-酮雄 -1， 4-二烯- 17 β-硫代羧酸糠酸酯 （50g， 0.083mol), 15°C— 25°C反应， TLC检测反应毕， 加水析出固体， 过滤， 水洗 烘干得氟替卡松糠酸酯 44g， HPLC检测纯度为 98.3%。

实施例 5

6α，9α-二氟- 11β-羟基 -16α-甲基 -17α- [ (2-糠酰基）氧基] -3-酮雄甾 _1， 4- 二烯- 17β_硫代羧酸氟甲基酯 （式 1即氟替卡松糠酸酯） 的制备

DMF (375g)， DMAP (22g), 氟溴甲烷 （18.6g， 0.125mol), 降温至 10 °C—20°C搅拌 2小时， 再加入例 2所得 6α， 9 α -二氟- 11 Ρ -羟基- 16 α -甲基 -17 α -[ (2-糠酰基）氧基] -3-酮雄甾 -1， 4-二烯 -17 β -硫代羧酸糠酸酯（50g， 0.083mol)， 甲醇 （40g)， 15°C— 25°C反应 1小时， 加水析出固体， 过滤， 水 洗烘干得氟替卡松糠酸酯 43g， HPLC检测纯度为 98.7%。

实施例 6

DMA (300g)， DMAP (22g), 氟溴甲垸 （18.6g， 0.125mol), 降温至 10

°C—20°C搅拌 2小时， 再加入例 2所得 6α， 9 α -二氟- 11 β -羟基 -16 α -甲基 -17 α -[ (2-糠酰基）氧基] -3-酮雄 -1， 4-二烯 -17 β -硫代羧酸糠酸酯（50g， 0. 083mol), 甲醇（30g)， 15°C— 25°C反应 1小时， 加水析出固体， 过滤， 水 洗烘干得氟替卡松糠酸酯 40g， HPLC检测纯度为 97. 9%。

实施例 7

6α，9α-二氟- 11 β-羟基- 16α-甲基- 17α- [ ( 2-糠酰基）氧基] -3-酮雄甾- 1， 4- 二烯- 17β-硫代羧酸氟甲基酯 （式 I即氟替卡松糠酸酯） 的制备， 不分离 III

6α，9α-二氟 _11β-羟基 -16α-甲基- 17α-羟基 -3-酮雄甾 - 1， 4 -二烯 -17 β -硫 代羧酸（50g， 0. 121mol ),丙酮（600g)， 降温至 -5°C— 5°C，加三乙胺（24. 5g， 0. 242mol )， 加毕继续缓缦加入糠酰氯（31. 6g， 0. 242mol)，加毕反应 1小时， 得到 ΠΙ反应混合物， 待用。

DMF ( 150g), DMAP (30g), 氟溴甲烷（24g)， 降温至 10°C— 20°C搅拌 1小时， 把上述所得 ΠΙ反应混合物加入， 再加入甲醇（50g)， 15°C— 25°C反应 1 小时， 加稀盐酸析出固体， 过滤， 水洗烘干得氟替卡松糠酸酯 71g， HPLC 检测纯度为 97. 8%。