技术领域 本发明涉及化学合成领域，具体涉及制备全保 护的肝素五糖的方法及其中间 体。 背景技术 肝素是 1916年由约翰霍普金斯大学的 Jay McLean最先从动物肝脏中分离得 至 lj， 并鉴定出其是抗凝血的有效成份 （a: Chem. Ind. 1991, 2, 45-50; b: Bull. Johns Hopkins Hosp. 1928, 42, 199)， 它是糖胺聚糖（glycosaminoglycan, GAG)家族中结 构最复杂的一种。 肝素应用于临床治疗抗血栓及心血管疾病己有 近六十年历史， 其抗凝活性是其诸多生理活性中得到最深入研 究和阐明的，并促成低分子量肝素

(LMWH)从 90年代开始成为通用的抗血栓剂， 取代传统上临床使用的抗血栓剂 (Blood, 1992,79, 1-17)。血液凝固过程是血浆中一系列的凝结因� ��依次活化的结 果，最终将无活性的凝血酶转化为有活性的凝 血酶， 将可溶性的纤维蛋白原发生 部分蛋白水解，释放出不溶性的纤维蛋白而引 起血液凝固。抗凝血酶 III (ATIII) 是血凝过程中丝氨酸蛋白酶，尤其是凝血酶 Ila及 Xa的抑制剂。抗凝血酶 III与凝 血酶的反应速度较慢， 但在肝素存在的条件下， 反应速度增加几千倍， 能够有效 地抑制凝血过程。

天然来源的肝素， 主要是从动物内脏中提取， 是一个由不同活性多糖组成的 复杂混合物， 因此在使用过程中难以控制其有效剂量， 易引发危险的副反应， 如 出血、 血小板减少等。 同时， 肝素分子也会与血浆蛋白发生非特异性结合， 导致 更复杂的并发症。 在 20世纪八十年代末， 低分子肝素 （LMWH) 的出现使得抗 血栓治疗的效果得以提高。低分子肝素是将完 整肝素通过化学降解、酶降解和伽 马射线照射降解的方法得到。但是令人不安的 是， 由于肝素和低分子肝素的动物 源性， 会有交叉物种病毒感染的潜在危险， 这使得其应用存在很大的风险。避免 交叉物种污染的最有效手段就是通过化学合成 方法制备肝素类化合物。

在上世纪八十年代中期， Sinay等人 （Carbohydr. Res. 1984， 132， C5-C9, Carbohydr. Res. 1986， 147. 221 -236) 和 Boeckel等人 (J. Carbohydr. Chem. 1985， 4， 293-321.)先后完成了抗凝五糖（式 I ) 的全合成工作。但在最终脱保护期间， 五 糖的还原端半縮醛能够发生分子间反应生成稳 定的二聚体或三聚体，从而导致反 应效率非常低下。

在解决这个问题的过程中发现用甲基封端的 五糖（式 II )可避免合成过程中 还原反应时二聚体或三聚体生成的问题（Carboh ydr. Res. 1987. 167. 67-75 ),提高 其合成效率。而且经过生物活性测试表明， 还原端用甲基保护的肝素五糖保留了 生物活性。

II

式 II化合物于 2001年作为抗凝血药物上市销售， 通用名为磺达肝癸钠

(Fondaparimix sodmm ), 化学名称为： 甲基 0_ (2-脱氧 -6-0-磺酸基 -2-磺酰胺 基 - α -D-吡喃葡萄糖 ) - (1→4) -0- ( -0-吡喃葡萄糖醛酸) - (1→4) -0- (2-脱氧 -3， 6-0-二磺酸基 -2-磺酰胺基- a -D-吡喃葡萄糖) - (1—4) _0_ (2_0_磺酸基

- a -L-吡喃艾杜糖醛酸) - (1→4) -2-脱氧 -6-0-磺酸基 -2-磺酰胺基- a _D_吡喃葡 萄糖苷十钠盐。

分析化合物式 II的结构有如下特征： 它由互不相同的五个单糖片断通过 (或 β糖苷键依次连接而成。构成化合物式 II中的五个单糖片段从右至左分别用字母 A、 B、 C, D和 E表示。 五糖结构中， 存在游离的羟基、 硫酸化的羟基、 硫酸化的 氨基， 其中片断 、 C和 E是葡萄糖胺衍生物， 片断 B是艾杜糖醛酸衍生物， 片断 D 是葡萄糖醛酸衍生物。 因此， 在其合成设计中必须考虑使用合适的保护基， 以达 到以下要求： （1 )在糖苷键的形成反应过程中， 保护基应该在区域选择性和立体 选择性方面有利于形成正确的糖苷键； （2)保护基的选择应该可以使得在需要的 位置进行硫酸化， 同时其他羟基不被硫酸化； （3) 由于该化合物的合成路线非常 长，保护基的选择应该有利于提高反应效率， 特别是糖苷化反应的选择性和产率。

在以前文献报道的合成策略中都采用了类似的 保护基、脱保护基和修饰方案 来完成式 II所示磺达肝癸钠的合成工作。如通过式 III所示全保护的五糖合成磺达 肝癸钠， 其中， 保护基 是在第一步需要脱除的羟基保护基， 可以是乙酰基或苯 甲酰基等， 保护基 的脱除方法需要和保护基 R ₂ 的脱除方法区分开来； 保护基 R ₂ 是需要在第三步脱除的羟基保护基， 可以是苄基； 保护基 R ₃ 是需要在第三步转 化为氨基的前体， 可以是叠氮基或苄氧羰基氨基 （-NHCbz)。

III

该策略可以分为以下几个步骤： 第一步， 选择性脱除全保护的五糖中需要硫 酸化修饰的五个羟基保护基（ )， 使其裸露； 第二步， 硫酸化修饰裸露的羟基; 第三步， 脱除剩余六个羟基的保护基（R ₂ )， 使其裸露， 并且脱除氨基的保护基， 或者使氨基的前体（R ₃ )转化为氨基， 裸露出三个氨基； 第四步， 选择性硫酸化 三个裸露的氨基。 该过程可以用以下结构式的转化所示：

Fondaparinux Sodium 当然， 该策略也存在一些缺陷。 磺达肝癸钠分子结构中 D片段与 C片段是通 过 β-糖苷键连接的， 而在合成全保护的五糖时， D片段与 C片段进行连接时的糖 苷化反应存在 (X-糖苷化和 β-糖苷化的立体选择性， 在 D片段的端差异构体碳原子 上分别形成 (X-糖苷键和 β-糖苷键。 人们一直在寻找途径试图解决这个难题。

1984年， Sinay等人报道通过六天的反应以 50%的产率合成 β-糖苷键偶联的 DC二糖片断 （Carbohydrate Research, 1984， 132， C5-C9), 美国专利 US4818816报 道了相同的结果。 1991年， Sanofi报道了类似的结果， 其产率为 51%， D片段上 端差异构体碳上的 α/β比例为 l/12(Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 1, 2, 99-102)。其 反应产率低， 分离纯化困难， 而且存在一定比例的端差异构体， 也给分离纯化带 来极大的困难。 而后由 Kuzuhara提出 （Carbohydrate Research, 1985， 141， 273 )， 并由 Petitou简化步骤的另一方法直接使用纤维二糖� �为 DC片段的起始原料 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 1, 2, 95-98)， 经过一些化学转化合成 DC二糖片 断。 该方法利用纤维二糖中已有的 β _ ( 1→4)糖苷键， 减少了一步糖苷化反应， 但其保护基操作步骤繁琐， 线形路线长， 总产率低， 分离纯化同样困难。

Alchemia公司的美国专利 US7541445提出一个解决办法，先用苯甲酰基作为 D 片段 2-位羟基的保护基， 这样在与 C片段进行偶联反应时能够作为 "邻基参与" 保护基控制偶联反应立体选择性为 β构型， 然后在 EDC三糖片断阶段脱去苯甲酰 基保护基，换成苄基保护。然而这一方法在 Ε片段和 C片段上不能使用酰基保护基， 只能使用对甲氧基苄基作为保护基，然后在全 部的偶联反应完成形成全保护的五 糖时， 脱除对甲氧基苄基保护基。 而且这一方法有两个明显的缺点， 其一是 Ε片 段和 c片段上的对甲氧基苄基保护基对糖苷化反应� �生影响， 造成产率低下， 而 且越到后期影响越大， 特别是在 EDC三糖片断和 ΒΑ二糖片断进行糖苷化反应连接 时， 反应产率非常低， 纯化十分困难； 其二是全保护的五糖完成后， 需要多一步 反应脱除对甲氧基苄基，而在合成后期增加的 反应步骤会极大地影响整条反应路 线的反应产率和操作的方便性。 因此， 寻找一条反应产率高， 分离纯化简单的合 成工艺就显得十分重要。 发明内容 本发明目的之一是提供制备全保护的肝素五糖 的新中间体及其制备方法， 目 的之二是提供一种制备全保护肝素五糖的方法 。

本发明提供了制备全保护的肝素五糖的新中间 体： 具有式 V所示结构，

其中， 单糖单元的构型以及各单糖之间连接键的立体 化学为 D-葡萄糖 -ct-l，4-D-葡萄糖醛酸- β -1， 4-D-葡萄糖。

本发明还提供了制备全保护的肝素五糖的另一 新中间体： 具有式 VI所示结 构： 其中， 单糖单元的构型以及各单糖之间连接键的立体 化学为 D-葡萄糖 -ct-l，4-D-葡萄糖醛酸- β -1， 4-D-葡萄糖。

本发明提供了一种制备式 V化合物的方法，为将式 IV化合物脱除

基苄基， 得到式 V化合物， 该反应式如下：

其中，在具体实施方式中脱除三个对甲氧基苄 基该反应所用的试剂可以是 2， 3-二氯 -5， 6-二氰基 -1， 4-苯醌、 硝酸铈铵或者强质子酸。 进一步的， 所述强质 子酸为如盐酸、 三氟乙酸等。

上述反应中的式 IV化合物可以通过商业渠道购买得到， 也可参考美国专利 US7541445的方法制备得到。

本发明还提供了一种制备式 VI化合物的方法，为将式 V化合物在碱性条件下 与乙酰化试剂反应， 将三个裸露的羟基用乙酰基保护， 得到式 VI化合物， 该反应 式如下：

该反应的碱可以是有机碱或无机碱。其中有 机碱优选吡啶、三乙胺等， 所述 无机碱优选碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠等。 该反应的乙酰化试剂优选乙酸酐、 乙 酰氯等。

本发明提供了一种制备式 XVIII化合物的方法，由式 VI化合物和式 X化合物在 糖苷键形成的条件下， 进行糖苷化反应， 偶联得到全保护五糖式 χνιπ化合物， 该 反应式如下：

其中形成糖苷键的反应试剂优选 N-碘代琥珀酰亚胺-三氟甲烷磺酸、 N-碘代 琥珀酰亚胺 -三氟甲烷磺酸银、 三氟甲烷磺酸酯等试剂。

式 X 1 化合物可以参照文献 （Carbohydrate Research, 1987, 167, 67) 的方法 进一步合成磺达肝癸钠。

在进一步的实施方案中， 式 X化合物可以通过以下方法进行制备： 将式 IX化 合物与甲基化试剂进行甲酯化反应， 得到式 X化合物， 该反应式如下： 其中该反应的甲基化试剂优选重氮甲烷、三甲 基硅重氮甲烷、碘甲烷、 溴甲 烷、 氯甲烷等。

在更进一步的实施方案中， 式 IX化合物可以通过以下方法进行制备： 式 VIA化 合物在氧化剂和催化剂的作用下经氧化反应， 将式 νιπ化合物中裸露的一级醇羟 基氧化成羧基， 得到式 IX化合物， 该反应式如下：

其中该反应的氧化剂优选碘苯二乙酸、 次氯酸钙、 次氯酸钠等， 该反应的 催化剂优选 2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物。

在更进一步的实施方案中， 式 VIA化合物可以通过以下方法进行制备： 将式 W 化合物在脱乙酰基试剂的作用下脱除乙酰基保 护基，得到式 VIII化合物， 该反应式 如下：

其中该反应的脱乙酰基试剂优选氯化氢的甲 醇、氯化氢的乙醇溶液、三乙胺 的甲醇、 三乙胺的乙醇溶液、 甲醇钠或乙醇钠。

在更进一步的实施方案中， 式 VD化合物可以通过以下方法进行制备： 使用式 XI化合物和式 ΧΠ化合物在糖苷键形成的条件下，进行糖苷� �反应， 偶联得到二糖 式 YD化合物， 该反应式如下：

其中形成糖苷键的反应试剂优选 Ν-碘代琥珀酰亚胺- 琥珀酰亚胺 -三氟甲烷磺酸银、 三氟甲烷磺酸酯等试剂。

在更进一步的实施方案中， 式 XI化合物可以通过以下方法进行制备： 由式 X III化合物在碱性条件下与乙酰化试剂反应，将 两个裸露的羟基用乙酰基保护， 得 XI化合物， 该反应式如下：

其中该反应的碱可以是有机碱或无机碱。其中 所述有机碱优选吡啶、三乙胺 等， 所述无机碱优选碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠等。 该反应的乙酰化试剂优选乙 酸酐、 乙酰氯等。

上述反应中的式 XIII化合物可以通过商业渠道购买得到，也可� �考美国专利 US7541445的方法制备得到。

在更进一步的实施方案中， 式 ΧΠ化合物可以通过以下方法进行制备， 其包括 以下步骤：

1) 将式 X IV化合物用强碱处理， 将苄氧羰基 （-cbz) 脱除， 裸露出氨基， 得到式 X V化合物， 该反应式如下：

其中该反应的碱优选氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙或氢氧化钡。 该反应中的式 X IV化合物可以通过商业渠道购买得到， 也可参考文献 Carbohydrate Research, 1984, 130, 221的方法制备。

2) 式 X V化合物与叠氮转移试剂反应， 将式 X V化合物中裸露的氨基转化 ， 得到式 XVI化合物， 该反应式如下：

其中该反应的叠氮转移试剂优选三氟甲烷磺酰 叠氮或 1H-咪唑 -1-磺酰基叠 氮盐酸盐；

3) 将式 XVI化合物在酸性条件下将亚苄基脱除， 得到式 XW化合物， 该反 应式如下：

其中该反应的酸优选乙酸、 三氟乙酸或对甲苯磺酸；

4) 将式 XW化合物在碱性条件下与苯甲酰化试剂反应， 将一级醇羟基用苯 甲酰基保护， 得到式 ΧΠ化合物， 该反应式如下：

该反应的碱可以是有机碱或无机碱。 其中所述有机碱优选吡啶、 三乙胺等， 所述无机碱优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等 。 该反应的苯甲酰化试剂优选苯甲 酸酐、 苯甲酰氯等。

本发明还提供了制备全保护的肝素五糖的另一 新中间体： 具有式 IX所示结 构： 其中， 单糖单元的构型以及各单糖之间连接键的立体 化学为 L-艾杜糖醛酸 -a-l，4-D-葡萄糖。 同时本发明提供了一种制备式 IX化合物的方法，为式 VIA化合物在氧化剂和催 化剂的作用下经氧化反应， 将式 VIA化合物中裸露的一级醇羟基氧化成羧基， 得 到式 IX化合物， 该反应式如下：

其中该反应的氧化剂优选碘苯二乙酸、 次氯酸钙、 次氯酸钠等， 催化剂优 选 2，2，6，6-四甲基哌啶-氮 -氧化物等。 本发明还提供了制备全保护的肝素五糖的另一 新中间体： 具有式 W所示结 构：

其中， 单糖单元的构型以及各单糖之间连接键的立体 化学为 L-艾杜糖 -a-l，4-D-葡萄糖。 同时本发明还提供了一种制备式 W化合物的方法，为使用式 XI化合物和式) (Π 化合物在糖苷键形成的条件下， 进行糖苷化反应， 偶联得到二糖式 W化合物， 该 反应式如下： 其中形成糖苷键的反应试剂优选 N-碘代琥珀酰亚胺-三氟甲烷磺酸、 N-碘代 琥珀酰亚胺 -三氟甲烷磺酸银、 三氟甲烷磺酸酯等试剂。

本发明还提供了制备全保护的肝素五糖的另一 新中间体： 具有式 XI所示结 ：

本发明提供了一种制备式 XI化合物的方法， 以式 XIII化合物为原料， 在碱性 条件下与乙酰化试剂反应， 将两个裸露的羟基用乙酰基保护， 得到式 XI化合物， 该反应式如下：

该反应的碱可以是有机碱或无机碱。 其中所述有机碱优选吡啶、 三乙胺等， 所述无机碱优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等 。该反应的乙酰化试剂优选乙酸酐、 乙酰氯等。

本发明还提供了一种制备式 ΧΠ化合物的制备方法， 其包括以下步骤：

1) 将式 X IV化合物用强碱处理， 将苄氧羰基 （-cbz) 脱除， 裸露出氨基， 得到式 X V化合物， 该反应式如下： CbzHN

OMe

XIV ^0Me X V 其中该反应的碱优选氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙或氢氧化钡； 该反应中 的式 X IV化合物可以通过商业渠道购买得到， 也可参考文献 Carbohydrate Research, 1984, 130, 221的方法制备；

2) 式 X V化合物与叠氮转移试剂反应， 将式 X V化合物中裸露的氨基转化

XVI化合物， 该反应式如下：

X V ^mc XVI

其中该反应的叠氮转移试剂优选三氟甲烷磺酰 叠氮或 1H-咪唑 -1-磺酰基叠 氮盐酸盐；

3) 将式 XVI化合物在酸性条件下将亚苄基脱除， 得到式 XW化合物， 该反 应式如下：

其中该反应的酸优选乙酸、 三氟乙酸或对甲苯磺酸；

4) 将式 XW化合物在碱性条件下与苯甲酰化试剂反应， 将一级醇羟基用苯 甲酰基保护， 得到式 ΧΠ化合物， 该反应式如下：

该反应的碱可以是有机碱或无机碱。 其中所述有机碱优选吡啶、 三乙胺等， 所述无机碱优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等 。 该反应的苯甲酰化试剂优选苯甲 酸酐、 苯甲酰氯等。

相对于现有技术， 本发明的优点在于：

本发明将 EDC三糖片段上的三个对甲氧基苄基保护基换成 乙酰基保护， 然后 再进行 EDC三糖片段与 BA二糖片断的糖苷化偶联反应， 消除了由于对甲氧基苄基 保护基在糖苷化偶联反应条件下不稳定造成的 反应产率低， 分离纯化困难等问 题，使得 EDC三糖片段和 BA二糖片断的糖苷化制备全保护肝素五糖的反� ��产率高， 分离纯化简单。

而且， 本发明提供了新的方法合成式 ΧΠ化合物即单糖片段 A， 使得在合成单 糖片段 A的过程中， 不但大大减少了所使用的昂贵而且危险的叠氮 转移试剂的用 量， 而且既避免了苄氧羰基胺基（CbzNH- )对糖苷化反应的不利影响。 合成过程 中能够通过简单的重结晶纯化中间体， 操作简单、 成本低廉， 有利于单糖片段 A 片段的大规模生产。

本发明所使用的单糖片段 B即式 XI化合物合成过程简单， 成本低廉， 避免了 昂贵试剂及剧毒试剂的使用。

本发明还提供新的方法合成式 W所示 BA二糖片断， 两个单糖片段 B片段和片 段 A在进行糖苷化反应时产率高， 容易分离纯化。 而且在糖苷化反应完成后的二 糖转化过程中， 巧妙地利用乙酰基和苯甲酰基两者之间的差别 ， 选择性地将乙酰 基脱除； 然后选择性将裸露的一级醇羟基氧化成羧基， 再甲酯化， 完成二糖片断

BA的合成。 整个合成过程路线短， 选择性好， 产率高。 具体实施方式 本发明实施例公开了制备全保护的肝素五糖的 方法及其中间体。本领域技术 人员可以借鉴本文内容， 适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是， 所有类似 的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易 见的， 它们都被视为包括在本发 明。本发明已经通过较佳实施例进行了描述， 相关人员明显能在不脱离本发明内 容、精神和范围内对本文所述的产品与方法进 行改动或适当变更与组合， 来实现 和应用本发明技术。

为了进一步理解本发明， 下面结合实施例对本发明进行详细说明。

实施例一： 对甲基苯基 （2-叠氮基 -3， 4-二 -0-苄基 -2-脱氧 -CI-D-吡喃葡萄 糖) - ( _1→ 4)-0-(甲基 2， 3-二 -0-苄基 -β-D-吡喃葡萄糖醛酸酯 Ml→4)-0-2-叠氮基 -2-脱氧 -1-硫代 -α/ -D-吡喃葡萄糖苷 （V ) 的制备

将式 IV化合物 8.4克溶于 80毫升二氯甲烷和 8毫升水的混合溶液中， 冰水浴冷 却， 加入 2， 3-二氯 -5， 6-二氰基 -1， 4-苯醌 6.0克。 自然升温反应至反应结束， 加入饱和 NaHC0 ₃ 溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃 取一次。合并有机相， 依次用饱和 NaHC0 ₃ 溶液， 饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓縮。 硅胶柱层析纯化得产 物 5.0克。 为确证化合物结构， 进一步进行硅胶柱层析纯化得到 α构型的式 V化 合物， 进行结构表征。

α构型的式 V化合物的 MS、 1H NMR测定数据： ESI-MS(m/z): 1066[M+NH ₄ ] ⁺ , 1021[M-N ₂ +H] ⁺ ; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.37-7.25(m, 22 H)， 7.13(d, J = 8.0 Hz, 2 H)， 5.51(d, / = 3.6 Hz, 1 H)， 5.42(d， / = 5.6 Hz, 1 H)， 4.96(d， / = 10.8 Hz, 1 H)， 4.89-4.76(m, 6 H)， 4.65(d， / = 10.8 Hz, 1 H)， 4.58(d， / = 8.0 Hz, 1 H)， 4.18-4.06(m, 3 H)， 3.94-3.63(m, 10 H)， 3.79(s, 3 H)， 3.54(t, / = 8.4 Hz, 2 H)， 3.44(dt, /； = 10.0 Hz, J ₂ = 2.8 Hz, 1 H)， 3.25(dd, /； = 10.4 Hz, J ₂ = 4.0 Hz, 1 H)， 2.33(s, 3 H)， 1.67(dd, /； = 8.8 Hz, J ₂ = 4.8 Hz, 1 H)， 1.58(dd， /； = 8.8 Hz, J ₂ = 4.4 Hz, 1 H).

实施例二： 对甲基苯基 （2-叠氮基 -3， 4-二 -0-苄基 -2-脱氧 -ct-D-吡喃葡萄 糖) - ( _1→ 4)-0-(甲基 2， 3-二 -O-苄基 -β-D-吡喃葡萄糖醛酸酯 Ml→4)-0-2-叠氮基 -2-脱氧 -1-硫代 -α/ -D-吡喃葡萄糖苷 （V ) 的制备

将式 IV化合物 3.8克溶于 40毫升乙腈和 2毫升水的混合溶液中， 冰水浴冷 却， 加入硝酸铈铵 6.6克， 保持温度至反应结束， 加入饱和 NaHC0 ₃ 溶液淬灭反 应。 用二氯甲烷萃取两次， 合并有机相， 依次用饱和 NaHC0 ₃ 溶液， 饱和食盐水 洗涤， 干燥， 浓縮。 硅胶柱层析纯化得产物 2.1克。 为确证化合物结构， 进一步 进行硅胶柱层析纯化得到 α构型的式 V化合物， 进行结构表征。

α构型的式 V化合物的 MS、 1H NMR测定数据： ESI-MS(m/z): 1066[M+NH ₄ ] ⁺ , 1021[M-N ₂ +H] ⁺ ; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.37-7.25(m, 22 H)， 7.13(d, J = 8.0 Hz, 2 H)， 5.51(d, / = 3.6 Hz, 1 H)， 5.42(d， / = 5.6 Hz, 1 H)， 4.96(d， / = 10.8 Hz, 1 H)， 4.89-4.76(m, 6 H)， 4.65(d， / = 10.8 Hz, 1 H)， 4.58(d， / = 8.0 Hz, 1 H)， 4.18-4.06(m, 3 H)， 3.94-3.63(m, 10 H)， 3.79(s, 3 H)， 3.54(t, / = 8.4 Hz, 2 H)， 3.44(dt, /； = 10.0 Hz, J ₂ = 2.8 Hz, 1 H)， 3.25(dd, /； = 10.4 Hz, J ₂ = 4.0 Hz, 1 H)， 2.33(s, 3 H)， 1.67(dd, /； = 8.8 Hz, J ₂ = 4.8 Hz, 1 H)， 1.58(dd， = 8.8 Hz, J ₂ = 4.4 Hz, 1 H).

实施例三： 对甲基苯基 （2-叠氮基 -3， 4-二 -0-苄基 -2-脱氧 -ct-D-吡喃葡萄 糖) - ( _1→ 4)-0-(甲基 2， 3-二 -0-苄基 -β-D-吡喃葡萄糖醛酸酯 Ml→4)-0-2-叠氮基 -2-脱氧 -1-硫代 -α/β-D-吡喃葡萄糖苷 （V ) 的制备

将式 IV化合物 0.92克溶于 10毫升二氯甲烷， 冰水浴冷却， 加入 1毫升三氟 乙酸， 保持温度至反应结束， 加入饱和 NaHC0 ₃ 溶液中和反应混合物。用二氯甲 烷萃取两次， 合并有机相， 依次用饱和 NaHC0 ₃ 溶液， 饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓縮。 硅胶柱层析纯化得产物 0.48 克。 为确证化合物结构， 进一步进行硅胶柱 层析纯化得到 α构型的式 V化合物， 进行结构表征。

α构型的式 V化合物的 MS、 1H NMR测定数据： ESI-MS(m/z): 1066[M+NH ₄ ] ⁺ , 1021[M-N ₂ +H] ⁺ ; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.37-7.25(m, 22 H)， 7.13(d, J = 8.0 Hz, 2 H)， 5.51(d， / = 3.6 Hz, 1 H)， 5.42(d， / = 5.6 Hz, 1 H)， 4.96(d， / = 10.8 Hz, 1 H)， 4.89-4.76(m, 6 H)， 4.65(d， / = 10.8 Hz, 1 H)， 4.58(d， / = 8.0 Hz, 1 H)， 4.18-4.06(m, 3 H)， 3.94-3.63(m, 10 H)， 3.79(s, 3 H)， 3.54(t, / = 8.4 Hz, 2 H)， 3.44(dt, /； = 10.0 Hz, J ₂ = 2.8 Hz, 1 H)， 3.25(dd, /； = 10.4 Hz, J ₂ = 4.0 Hz, 1 H)， 2.33(s, 3 H)， 1.67(dd, /； = 8.8 Hz, J ₂ = 4.8 Hz, 1 H)， 1.58(dd， = 8.8 Hz, J ₂ = 4.4 Hz, 1 H).

实施例四： 对甲基苯基 （6-0-乙酰基 -2-叠氮基 -3， 4-二 -0-苄基 -2-脱氧 -ct-D-B比喃 葡萄糖 )-(1→4)-0- (甲基 2， 3-二 -0-苄基 -β-D-B比喃葡萄糖醛酸酯) -(1→4)-0-3， 6- 二 -0-乙酰基 -2-叠氮基 -2-脱氧 -1-硫代 -α/β-D-吡喃葡萄糖苷 （VI) 的制备

将式 V化合物 7.9克溶于 100毫升二氯甲烷中， 加入 6.3毫升吡啶和 0.3克 对二甲基氨基吡啶。 冰水浴冷却后， 滴加 7.7毫升乙酸酐。 滴毕， 自然升至室温 反应至反应结束。 加入饱和碳酸氢钠溶液调 pH至弱碱性， 分出有机相， 水相用 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 依次用 10% 盐酸溶液， 水和饱和食盐水洗涤。 分 出有机相， 用无水硫酸钠干燥， 浓縮。 硅胶柱层析得产品 7.9 克。 为确证化合物 结构， 进一步进行硅胶柱层析纯化得到 α构型的式 VI化合物， 进行结构表征。 α构型的式 VI化合物的 MS、 1H NMR测定数据： ESI-MS(m/z): 1192[M+NH ₄ ] ⁺ , 1147[M-N ₂ +H] ⁺ ; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.37-7.23(m, 22 H)， 7.11(d, J = 7.6 Hz, 2 H)， 5.51(d， / = 4.0 Hz, 1 H)， 5.46(d， / = 5.6 Hz, 1 H)， 5.31(t, / = 10.0 Hz, 1 H)， 4.99(d， J = 10.8 Hz, 1 H)， 4.87-4.80(m, 5 H)， 4.75(d, / = 11.6 Hz, 1 H)， 4.55(d， J = 11.6 Hz, 1 H)， 4.38-4.35(m, 1 H)， 4.32(d, J = 8.0 Hz, 1 H)， 4.28-4.17(m, 4 H)， 4.06(t， J = 9.2 Hz, 1 H)， 3.94(dd, = 10.8 Hz, J ₂ = 5.6 Hz, 1 H)， 3.87-3.84(m, 2 H)， 3.76(s, 3 H)， 3.74-3.65(m, 2 H)， 3.51-3.44(m, 3 H)， 3.27(dd, /； = 10.4 Hz, J ₂ = 4.0 Hz, 1 H)， 2.33(s, 3 H)， 2.08(s, 3 H)， 2.03(s, 3 H)， 2.00(s, 3 H).

实施例五： 对甲基苯基 （6-0-乙酰基 -2-叠氮基 -3， 4-二 -0-苄基 -2-脱氧 -ct-D-B比喃 葡萄糖 )-(1→4)-0- (甲基 2， 3-二 -0-苄基 -β-D-B比喃葡萄糖醛酸酯) -(1→4)-0-3， 6- 二 -0-乙酰基 -2-叠氮基 -2-脱氧 -1-硫代 -α/β-D-吡喃葡萄糖苷 （VI) 的制备

将式 V化合物 3.38克溶于 20毫升乙腈中， 加入 2.05克碳酸钠和 1.64克乙 酸酐。 室温搅拌至反应结束。 加入稀盐酸调中和过量的碳酸钠， 过滤， 浓縮。 油 状混合物用乙酸乙酯溶解， 饱和食盐水洗涤。 用无水硫酸钠干燥， 浓縮。 硅胶柱 层析得产品 3.1 克。为确证化合物结构， 进一步进行硅胶柱层析纯化得到 α构型 的式 VI化合物， 进行结构表征。

α构型的式 VI化合物的 MS、 1H NMR测定数据： ESI-MS(m/z): 1192[M+NH ₄ ] ⁺ , 1147[M-N ₂ +H] ⁺ ; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.37-7.23(m, 22 H)， 7.11(d, J = 7.6 Hz, 2 H)， 5.51(d， / = 4.0 Hz, 1 H)， 5.46(d， / = 5.6 Hz, 1 H)， 5.31(t, / = 10.0 Hz, 1 H)， 4.99(d， J = 10.8 Hz, 1 H)， 4.87-4.80(m, 5 H)， 4.75(d, / = 11.6 Hz, 1 H)， 4.55(d， J = 11.6 Hz, 1 H)， 4.38-4.35(m, 1 H)， 4.32(d, J = 8.0 Hz, 1 H)， 4.28-4.17(m, 4 H)， 4.06(t， J = 9.2 Hz, 1 H)， 3.94(dd, /； = 10.8 Hz, J ₂ = 5.6 Hz, 1 H)， 3.87-3.84(m, 2 H)， 3.76(s, 3 H)， 3.74-3.65(m, 2 H)， 3.51-3.44(m, 3 H)， 3.27(dd, /； = 10.4 Hz, J ₂ = 4.0 Hz, 1 H)， 2.33(s, 3 H)， 2.08(s, 3 H)， 2.03(s, 3 H)， 2.00(s, 3 H).

实施例六： 对甲基苯基 4， 6-二 -O-乙酰基 -2-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -1-硫代 -β-L- 吡喃艾杜糖苷 （XI) 的制备

将式 XIII化合物 476 克溶解于 4.5升二氯甲烷中， 依次加入 470毫升吡啶、 12克对二甲基氨基吡啶。 冰水浴冷却， 缓慢滴加 234毫升乙酸酐。 滴毕， 自然 升至室温反应至反应结束，减压浓縮除去低沸 点溶剂。加入二氯甲烷稀释浓縮液， 依次用水、 10%柠檬酸溶液、 饱和碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠溶液洗涤。 干燥， 浓縮， 柱层析纯化得白色固体 440克。

式 XI化合物的 MS、 1H NMR 测定数据： ESI-MS(m/z): 587[M+Na] ⁺ ; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.11(d, / = 7.6 Hz, 2 H)， 7.62-7.34(m, 10 H)， 7.16(d, / = 8.0 Hz, 2 H)， 5.61(s, 1 H)， 5.50(s， 1 H)， 5.18-5.15(m, 1 H)， 5.04(s, 1 H)， 4.97(d, / = 12.0 Hz, 1 H)， 4.81(d， / = 12.0 Hz, 1 H)， 4.38-4.28(m, 2 H)， 3.96(s, 1 H)， 2.36(s, 3 H)， 2.11(s, 3 H), 1.99(s, 3 H).

实施例七： 对甲基苯基 4， 6-二 -0-乙酰基 -2-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -1-硫代 -β-L- 吡喃艾杜糖苷 （XI ) 的制备

将式 XIII化合物 15.5 克溶解于 200毫升乙腈中， 依次加入碳酸钠 30.75克 和乙酸酐 24.6克。 室温搅拌至反应结束。 加入稀盐酸调中和过量的碳酸钠， 过 滤， 浓縮。 油状混合物用乙酸乙酯溶解， 饱和食盐水洗涤。 用无水硫酸钠干燥， 浓縮。 柱层析纯化得白色固体 11.6克。

式 XI化合物的 MS、 1H NMR 测定数据： ESI-MS(m/z): 587[M+Na] ⁺ ; 1H

NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.11(d, / = 7.6 Hz, 2 H)， 7.62-7.34(m, 10 H)， 7.16(d, / = 8.0 Hz, 2 H)， 5.61(s, 1 H)， 5.50(s， 1 H)， 5.18-5.15(m, 1 H)， 5.04(s, 1 H)， 4.97(d, / = 12.0 Hz, 1 H)， 4.81(d， / = 12.0 Hz, 1 H)， 4.38-4.28(m, 2 H)， 3.96(s, 1 H)， 2.36(s, 3 H)， 2.11(s, 3 H), 1.99(s, 3 H).

实施例八： 甲基 2-氨基 -3-0-苄基 -4， 6-0-亚苄基 -2-脱氧 -ct-D-B比喃葡萄糖苷 （ X V )

将式 X IV化合物 300克溶解于到 3升乙二醇单甲醚中， 然后加入 400克氢氧 化钾， 升温至 100度反应。 至反应完全， 减压除去大部分溶剂。 缓慢倾入 4升水 中， 过滤， 收集固体。 该粗品用乙酸乙酯溶解， 用水洗涤， 干燥， 减压浓縮并重 结晶得到产品为棕色色固体 210克， 少量产品通过柱层析纯化后做结构表征。

式 X V化合物的 MS、 1H NMR测定数据： ESI-MS(m/z): 372[M+H] ⁺ ; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.52-7.50(m, 2 H)， 7.41-7.30(m, 8 H)， 5.60(s, 1 H)， 5.02(d / = 11.2 Hz, 1 H)， 4.76(d, / = 4.0 Hz, 1 H)， 4.70(d, / = 11.2 Hz, 1 H)， 4.30(dd, /； = 9.6 Hz, J ₂ = 4.4 Hz, 1 H)， 3.87-3.76(m, 2 H)， 3.65(m, 2 H)， 3.41(s, 3 H)， 2.86(dd, = 8.8 Hz, / ₂ = 3.6 Hz, 1 H).

实施例九： 甲基 2-叠氮基 -3-0-苄基 -4， 6-0-亚苄基 -2-脱氧 -ct-D-吡喃葡萄糖苷（ X

将式 X V化合物 37.2克溶于 500毫升甲醇中， 加入 0.4克五水硫酸铜， 27.6 克碳酸钾， 在冰水浴冷却下分批加入 37克 1H-咪唑 -1-磺酰基叠氮盐酸盐。 加完 后撤去冰水浴， 室温下搅拌至反应完全。 减压浓縮， 浓縮液加水稀释， 冰浴下加 入稀盐酸调节 PH值到弱酸性。 用乙酸乙酯萃取， 干燥， 过滤， 浓縮得到粗品。 用甲醇打浆， 过滤收集固体， 得白色固体 26 克。 少量产品通过柱层析纯化后做 结构表征。

式 X VI化合物的 MS、 1H NMR测定数据： ESI-MS(m/z): 398[M+H] ⁺ ; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.52-7.29(m, 10 H)， 5.61(s， 1 H)， 4.96(d， / = 11.2 Hz, 1 H)， 4.82(d, / = 11.2 Hz, 1 H)， 4.80(s， 1 H)， 4.32(dd, /； = 10.0 Hz, J ₂ = 4.8 Hz, 1 H)， 4.07(d， / = 9.2 Hz, 1 H)， 3.88(dd, /； = 10.0 Hz, J ₂ = 4.8 Hz, 1 H)， 3.81-3.70(m, 2 H) 3.47-3.44(m, 1 H), 3.46(s, 3 H).

实施例十： 甲基 2-叠氮基 -3-0-苄基 -4， 6-0-亚苄基 -2-脱氧 -ct-D-吡喃葡萄糖苷（ X

将式 X V化合物 18.0克溶于 200毫升甲醇和 10毫升水中， 加入 0.2克五水 硫酸铜， 13.0克碳酸钾， 在冰水浴冷却下滴加三氟甲烷磺酰叠氮的二氯 甲烷溶液 120毫升 （1 mol/L)o 加完后撤去冰水浴， 室温下搅拌至反应完全。 减压浓縮， 浓縮液加水稀释， 用乙酸乙酯萃取， 干燥， 过滤， 浓縮得到粗品。 用甲醇打浆， 过滤收集固体， 得白色固体 10.4 克。 少量产品通过柱层析纯化后做结构表征。 式 XVI化合物的 MS、 1H NMR测定数据： ESI-MS(m/z): 398[M+H] ⁺ ; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.52-7.29(m, 10 H)， 5.61(s， 1 H)， 4.96(d， / = 11.2 Hz, 1 H)， 4.82(d, J = 11.2 Hz, 1 H)， 4.80(s, 1 H)， 4.32(dd, /； = 10.0 Hz, J ₂ = 4.8 Hz, 1 H)， 4.07(d， / = 9.2 Hz, 1 H)， 3.88(dd, = 10.0 Hz, J ₂ = 4.8 Hz, 1 H)， 3.81-3.70(m, 2 H)， 3.47-3.44(m, 1 H)， 3.46(s, 3 H).

实施例十一： 甲基 2-叠氮基 -3-0-苄基 -2-脱氧 -ct-D-吡喃葡萄糖苷 （XVD) 的制备

将式 XVI化合物 50克溶于 700毫升二氯甲烷中，加入 15毫升水， 在冰水浴 下， 将 75毫升三氟乙酸滴加到反应体系中， 搅拌至反应结束。 在冰水浴下， 将 30%的氢氧化钠溶液滴入反应体系， 控制 PH值 11〜13， 用二氯甲烷萃取两次， 有机相用污水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液浓縮， 重结晶得产品 33克。 式 X VII化合物的 MS、 1H NMR测定数据： ESI-MS(m/z): 282[M-N ₂ +H] ⁺ ; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.42-7.30(m, 5 H)， 4.94(d， / = 10.8 Hz, 1 H)， 4.79(d, / = 11.2 Hz, 1 H)， 4.77(s, 1 H)， 3.84-3.79(m, 3 H)， 3.67-3.63(m, 2 H)， 3.42(s, 3 H)， 3.33(dd, = 10.0 Hz, J ₂ = 3.2 Hz, 1 H)， 3.10(br, 1 H)， 2.49(br, 1 H).

实施例十二： 甲基 2-叠氮基 -6-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -2-脱氧 -ct-D-吡喃葡萄糖苷 ( ΧΠ ) 的制备

在三口瓶中，将式 X VII化合物 50克溶于 400毫升二氯甲烷中， 加入 70毫升 吡啶， 然后在冰水浴冷却下， 滴入 21毫升苯甲酰氯， 滴毕自然升温反应。 至反 应完全， 加水淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 依次用饱和 碳酸氢钠水溶液、 2%盐酸溶液洗涤。 然后用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液浓 縮， 重结晶得产品 57克。

式) (Π化合物的 MS、 1H NMR测定数据： ESI-MS(m/z): 386[M-N ₂ +H] ⁺ ; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.03(d, J = 8.0 Hz, 2 H)， 7.58-7.28(m, 8 H)， 4.92(d, J = 10.8 Hz, 1 H)， 4.84-4.80(m, 2 H)， 4.71(dd, /； = 12 Hz, J ₂ = 4.0 Hz, 1 H)， 4.48(d， J = 12 Hz, 1 H)， 3.89-3.82(m, 2 H)， 3.57(td, /； = 9.2 Hz, J ₂ = 3.6 Hz, 1 H)， 3.44(s, 3 H)， 3.36(dd, Ji = 10.0 Hz, J ₂ = 3.2 Hz, 1 H)， 2.90(d， / = 3.6 Hz, 1 H).

实施例十三： 甲基 0-(4， 6-二 -O-乙酰基 -2-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -α-L-吡喃艾杜 糖 Ml→4)-2-叠氮基 -6-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -2-脱氧 -CI-D-吡喃葡萄糖苷 （VD ) 的 制备

氮气保护下， 将式 XI化合物 102克、 式 ΧΠ化合物 69克、 4A分子筛 100克溶 解于 1.3升二氯甲烷中， 将反应液冷却至 -20°C后， 加入 67克 N-碘代琥珀酰亚胺 和 4.42克三氟甲烷磺酸， 搅拌至反应结束。 加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 干燥， 浓縮。 柱层析纯化得固体 133克。

式 VD化合物的 MS、 1H NMR 测定数据： ESI-MS(m/z): 876[M+Na] ⁺ ; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.04(d， J = 7.6 Hz, 2 H)， 7.97(d, J = 7.2 Hz, 2 H)， 7.59-7.20(m, 16 H)， 5.27(s, 1 H)， 5.18(s, 1 H)， 4.90-4.64(m, 8)， 4.48(dd， /； = 12.4 Hz, J ₂ = 3.2 Hz, 1 H)， 4.06-3.84(m, 6 H)， 3.45-3.41(m, 4 H)， 1.98(s, 3 H)， 1.91(s, 3 H).

实施例十四： 甲基 0-(4， 6-二 -0-乙酰基 -2-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -ct-L-吡喃艾杜 糖 Ml→4)-2-叠氮基 -6-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -2-脱氧 -CI-D-吡喃葡萄糖苷 （VD ) 的 制备

氮气保护下， 将式 XI化合物 27. 0克、 式 ΧΠ化合物 18. 3克、 4A分子筛 25克 溶解于 0.3升二氯甲烷中， 将反应液冷却至 -5 °C后， 加入 14.8克 N-碘代琥珀酰 亚胺和 1.13 克三氟甲烷磺酸银， 搅拌至反应结束。 加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭 反应， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 干燥， 浓縮。 柱层析纯化得固体 29.3克。

式 VD化合物的 MS、 1H NMR 测定数据： ESI-MS(m/z): 876[M+Na] ⁺ ; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.04(d， J = 7.6 Hz, 2 H)， 7.97(d, J = 7.2 Hz, 2 H)， 7.59-7.20(m, 16 H)， 5.27(s, 1 H)， 5.18(s, 1 H)， 4.90-4.64(m, 8)， 4.48(dd， /； = 12.4 Hz, J ₂ = 3.2 Hz, 1 H)， 4.06-3.84(m, 6 H)， 3.45-3.41(m, 4 H)， 1.98(s, 3 H)， 1.91(s, 3 H). 实施例十五： 甲基 0-(2-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -ct-L-B比喃艾杜糖 )-(1→4)-2-叠氮基 -6-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -2-脱氧 -ct-D-B比喃葡萄糖苷 （V 的制备

将式 YD化合物 46.7克溶解于 0.2Μ的氯化氢甲醇溶液 500毫升，室温搅拌至 反应结束。 冰水浴下， 滴加三乙胺淬灭反应。 将反应液减压浓縮后， 用乙酸乙酯 溶解， 依次用水、 饱和氯化钠水溶液洗涤。 无水硫酸钠干燥， 浓縮。 柱层析纯化 得油状产品 37克。 式 VIII化合物的 MS、 1H NMR 测定数据： ESI-MS(m/z): 792[M+Na] ⁺ ; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.00(d， J = 7.2 Hz, 2 H)， 7.94(d, J = 7.2 Hz, 2 H)， 7.57-7.25(m, 16 H), 5.22(s, 1 H), 5.13(s, 1 H), 4.90-4.79(m, 4 H), 4.68-4.63(m, 2 H), 4.49(dd， = 12.4 Hz, J ₂ = 3.2 Hz, 1 H)， 4.28(t, J = 4.8 Hz, 1 H)， 4.06-4.02(m, 2 H)， 3.91-3.83(m, 2 H)， 3.67(s, 1 H)， 3.52(dd, /； = 10.0 Hz, J ₂ = 3.6 Hz, 1 H)， 3.47(s, 3 H)， 3.33(dd, = 12.0 Hz, J ₂ = 6.4 Hz, 1 H)， 3.20(dd, = 12.0 Hz, J ₂ = 4.8 Hz, 1 H).

实施例十六： 甲基 CK2-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -ct-L-B比喃艾杜糖醛酸 )-(l→4)-2- 氮基 -6-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -2-脱氧 - _a - _D -吡喃葡萄糖苷 （ΐχ ) 的制备

将式 VIII化合物 20克溶解于 150毫升二氯甲烷和 50毫升水的混合物中，并水 浴冷却。加入 20克碘苯二乙酸和 0.78克 2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物， 搅拌 至反应结束。加入 20毫升硫代硫酸钠饱和溶液， 搅拌 30分钟。 分液， 水相用二 氯甲烷萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓縮。 得 油状粗品 31克， 未经纯化直接用于下一步反应。 式 IX化合物的 MS测定数据： ESI-MS(m/z): 806[M+Na:

实施例十七： 甲基 CK2-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -ct-L-B比喃艾杜糖醛酸 )-(1→4)-2- 氮基 -6-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -2-脱氧 - _a - _D -吡喃葡萄糖苷 （ΐχ ) 的制备

将式 VIII化合物 11.2克溶解于 25毫升二氯甲烷和 25毫升饱和碳酸氢钠 -碳酸 钠水溶液的混合物中， 并水浴冷却。依次加入溴化钾 0.69克、四丁基溴化铵 0.33 克和 2，2，6，6-四甲基哌啶 -氮-氧化物 0.04克， 分批加入次氯酸钙 5.0克，搅拌 至反应结束。加入 20毫升硫代硫酸钠饱和溶液， 搅拌 30分钟。 分液， 水相用二 氯甲烷萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓縮。 得 油状粗品 7.8克， 未经纯化直接用于下一步反应。

式 IX化合物的 MS测定数据： ESI-MS(m/z): 806[M+Na] ⁺ .

实施例十八： 甲基 0- (甲基 2-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -CI-L-吡喃艾杜糖醛酸 酯 Ml→4)-2-叠氮基 -6-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -2-脱氧 -a-D-吡喃葡萄糖苷 （X ) 的 制备

将式 IX化合物粗品 31克（来自 实施例十六）和 17.75克碘甲烷溶于乙腈中， 加入 12.5 克碳酸氢钾， 搅拌至反应完全。 减压浓縮， 乙酸乙酯溶解后， 依次用 水、 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓縮。 柱层析纯化得固体 17克。

式 X化合物的 MS、 1H NMR测定数据： ESI-MS(m/z): 770[M-N ₂ +H] ⁺ ; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.04(d， J = 7.2 Hz, 2 H)， 7.92(d, J = 7.2 Hz, 2 H)， 7.57-7.23(m, 16 H)， 5.37(s, 1 H)， 5.21(s, 1 H)， 4.97(d， / = 2.4 Hz, 1 H)， 4.84-4.77(m, 4 H)， 4.73(d， / = 5.6 Hz, 1 H)， 4.69(d， /= 6.4 Hz, 1 H)， 4.49(dd， = 12.4 Hz, J ₂ = 4.0 Hz, 1 H), 4.06-4.00(m, 3 H), 3.92-3.86(m, 2 H), 3.49-3.46(m, 1 H), 3.46(s, 3 H), 3.44(s, 3 H)， 2.66(d, J = 10.8 Hz, 1 H).

实施例十九： 甲基 O- (甲基 2-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -ct-L-吡喃艾杜糖醛酸 酯 Ml→4)-2-叠氮基 -6-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -2-脱氧 -CI-D-吡喃葡萄糖苷 （X ) 的 制备

将式 IX化合物粗品 7. 8克 （来自实施例十七） 溶解于 50毫升乙醚中， 缓慢 滴入 1 mol/L的重氮甲烷-乙醚溶液 25毫升， 搅拌至反应完全。加入乙酸 1.4克， 继续搅拌两小时， 减压浓縮， 乙酸乙酯溶解后， 依次用饱和碳酸氢钠水溶液、 饱 和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓縮。 柱层析纯化得固体 6.3克。

式 X化合物的 MS、 1H NMR测定数据： ESI-MS(m/z): 770[M-N ₂ +H] ⁺ ; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.04(d， J = 7.2 Hz, 2 H)， 7.92(d, J = 7.2 Hz, 2 H)， 7.57-7.23(m, 16 H)， 5.37(s, 1 H)， 5.21(s, 1 H)， 4.97(d， / = 2.4 Hz, 1 H)， 4.84-4.77(m, 4 H)， 4.73(d， / = 5.6 Hz, 1 H)， 4.69(d， /= 6.4 Hz, 1 H)， 4.49(dd， /； = 12.4 Hz, J ₂ = 4.0 Hz, 1 H), 4.06-4.00(m, 3 H), 3.92-3.86(m, 2 H), 3.49-3.46(m, 1 H), 3.46(s, 3 H), 3.44(s, 3 H)， 2.66(d, J = 10.8 Hz, 1 H).

实施例二十： 甲基 0-(6-0-乙酰基 -2-叠氮基 -3， 4-二 -0-苄基 -2-脱氧 -ct-D-B比喃葡 萄糖) -(1→4)-0- (甲基 2， 3-二 -0-苄基 -β-D-吡喃葡萄糖醛酸酯) -(1→4)-0-(3，6-二 -0-乙酰基 -2-叠氮基 -2-脱氧 -ct-D-B比喃葡萄糖 )-(1→4)-0- (甲基 2-0-苯甲酰基 -3-0- 苄基 -CI-L-吡喃艾杜糖醛酸酯 Ml→4)-2-叠氮基 -6-0-苯甲酰基 -3-0-苄基 -2-脱氧 -α-D-吡喃葡萄糖苷 （XV 的制备

氮气保护下， 将式 I化合物 13克、 式 X化合物 8. 8克、 4A分子筛 13克溶 解于 200毫升二氯甲烷中， 将反应液冷却至 -20°C后， 加入 4. 48克 N-碘代琥珀 酰亚胺和 0. 9克三氟甲烷磺酸，搅拌至反应结束。加入饱� �碳酸氢钠溶液淬灭反 应， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 干燥， 浓縮。 柱层析纯化得固体 16.0 克。

式 XVIII化合物的 MS、 1H NMR测定数据： ESI-MS(m/z): 1820[M-N ₂ +H] ⁺ , 1865[M+NH ₄ ]+; 1H NMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.10(d， J = 7.2 Hz, 2 H)， 8.01(d， J = 7.2 Hz, 2 H)， 7.53-7.17(m, 36 H)， 5.73(d, J = 6.0 Hz, 1 H)， 5.50(d， J = 3.6 Hz, 1 H)， 5.35-5.26(m， 2 H)， 5.11(d， / = 3.6 Hz, 1 H)， 4.98(d， / = 4.0 Hz, 1 H)， 4.96(d， / = 4.0 Hz, 1 H)， 4.86-4.53(m, 13 H)， 4.47-4.42(m, 2 H)， 4.35(d, J = 7.6 Hz, 1 H)， 4.28-4.12(m, 5 H)， 4.06-3.97(m, 3 H)， 3.92-3.80(m, 4 H)， 3.74(s, 3 H)， 3.72-3.66(m, 2 H)， 3.54(s, 3 H)， 3.50-3.49(m, 2 H)， 3.44-3.39(m, 2 H)， 3.35(s, 3 H)， 3.28-3.19(m, 2 H).

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业 技术人员能够实现或使用本发 明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业 技术人员来说将是显而易见的， 本 文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的 精神或范围的情况下，在其它实施 例中实现。 因此， 本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例 ， 而是要符合与 本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的 范围。

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