PROCéDé DE PRéPARATION DE β-AM I NOESTERS OU α-, β- DIAMINOESTERS DéRIVéS DE LA SERINE

L'invention a pour objet un procédé de préparation de β- aminoesters ou α-, β-diaminoesters dérivés de la serine.

Les β-aminoesters et les α-, β-diaminoesters chiraux sont des composés très utiles à titre d'intermédiaires de synthèse pour la préparation de composés à activité biologique tels que la Blénomycine.

Toutefois, à ce jour, très peu de procédés de synthèse de ces intermédiaires ont été décrits. La plupart font intervenir une β- fonctionnalisation de la serine L ou D sous forme protégée.

Somekh, L; Shanzer, A. J. Am. Chem. Soc, 1982, 104, 5836 ont décrits une fonctionnalisation en α d'une serine sous forme protégée.

Cette réaction consiste en une fluoration nucléophile en présence de trifluorure diéthylamino sulphure (DAST), conduisant à l'obtention d'un α- fluoro-β-aminopropanoate.

Toutefois, cette réaction nécessite l'utilisation du réactif DAST et ne permet pas d'introduire d'autres groupes nucléophiles que le fluor. II a maintenant été mis au point une réaction régiosélective permettant d'introduire différents groupes nucléophiles, notamment des groupes comprenant des atomes d'azote, oxygène, soufre ou carbone nucléophile sur le carbone en α de la fonction acide carboxylique de la serine ou de ses dérivés. Cette réaction est avantageusement stérérosélective et s'accompagne d'une inversion de configuration du carbone asymétrique en α de la serine et de ses dérivés. Ainsi, en partant de la serine énantiomériquement pure L, D respectivement, il est possible d'obtenir un α-aminoester ou α-, β-diaminoesters de configuration D, ou L respectivement avec un excès énantiomérique élevé, de l'ordre d'au

moins 90 %. Ce procédé se caractérise en outre par de très bons rendements.

Ainsi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I),

O dans laquelle Ri, R ₂ , R ₃ , identiques ou différents, sont des groupements protecteurs et Nu est un groupe nucléophile, procédé dans lequel on fait réagir un composé nucléophile sur un composé de formule (II),

(») dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ sont tels que définis ci-dessus et Y représente un groupe partant.

Selon ce procédé, le carbone en α du composé de formule (I) obtenu possède une configuration inverse de celle du composé de formule (11) de départ.

Sans vouloir se limiter à un mécanisme particulier, les inventeurs ont montré qu'un ion aziridinium très réactif vis-à-vis des espèces nucléophiles se forme intermédiairement dans le milieu. L'ouverture de cycle aziridinium intermédiaire par le nucléophile a lieu de façon régiosélective et stéréosélective sur le carbone en α.

De préférence, le composé de formule (II) dérivé de la serine mis en œuvre dans le procédé est énantiomériquement pur ou sous forme énantiomériquement enrichie.

Groupes protecteurs

Par "groupement protecteur", on entend des groupements de protection couramment utilisés dans la pratique tels que ceux décrits dans

l'ouvrage T. W. Green et P. G. M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991 ; J. F. W. MacOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, 1973.

Des exemples de groupes protecteurs de la fonction acide carboxylique CO ₂ H ou NH ₂ appropriés sont notamment des groupes alkyle en Ci-Ci ₂ , et de préférence en CrC ₄ , cycloalkyle en C ₄ -C ₇ , de préférence en C ₅ -C6, phénylalkyle en C ₇ -C12, de préférence en C ₇ -C ₈ , notamment les groupes benzyle ou phényléthyle.

Parmi les groupes protecteurs de la fonction aminé, on préfère tout particulièrement les groupes induisant un encombrement stérique important tels que les groupes benzyle, phenéthyle, isopropyle, t-butyle

Le groupe benzyle constitue un mode de réalisation préféré pour l'ensemble des groupes Ri et R ₂ , ou R-i, R ₂ , et R ₃ .

Sans vouloir se limiter à une explication particulière, ces groupes encombrants permettraient de ralentir la substitution nucléophile intramoléculaire du groupe partant Y par l'azote protégé et d'éviter en outre la bêta-élimination qui dans une réaction secondaire conduit à la formation d'une insaturation. Les composés de formule (II) obtenus sont donc plus stables et plus faciles à manipuler.

Groupe partant

Par "groupe partant", on entend un groupe qui emmène son doublet de liaison avec l'atome de carbone lors d'une réaction de substitution par un groupe nucléophile. Le groupe partant Y peut être un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome, ou l'iode, ou de préférence, un groupe ester sulfonique - OSO ₂ Rs dans lequel R ₅ représente un groupe hydrocarboné, ayant notamment de 1 à 20 atomes de carbone

Dans la formule du groupe ester sulfonique, R ₅ est un groupe hydrocarboné d'une nature quelconque. Toutefois, étant donné que Y est un groupe partant, il est intéressant d'un point de vue économique que R ₅ soit d'une, nature simple, et représente plus particulièrement :

- un groupe alkyle en Ci à Ci ₀ , de préférence en C ₁ à C ₄ , et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle,

- un groupe alkyle en Ci à Ci ₀ , de préférence en C ₁ à C ₄ , mono-, poly- ou per-halogéné ayant de 1 à 23 atomes d'halogène, de préférence un groupe CF ₃ ou C ₄ Fg ₁

- un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyle,

- un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly- ou per- halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, - un groupe phényle,

- un groupe phényle mono-, poly- ou per-halogéné,

- un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en Ci à do _, de préférence en C ₁ à C ₄ , éventuellement mono-, poly- ou per- halogéné ou par un groupe nitro ou nitrile, - un groupe aryle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 6. à 12 atomes de carbone.

Les groupes sulfonyle -SO ₂ -Rs préférés sont :

- les tosyles -SO ₂ -CeH ₄ -CH ₃ , de préférence le p-toluènesulfonyle,

- les brosyles -SO ₂ -C ₆ H ₄ -Br, de préférence le p- bromobenzènesulfonyle,

- les nosyles -SO ₂ -CeH ₄ -NO ₂ , de préférence le p- nitrobenzènesulfonyle,

- le mésyles -SO ₂ -CH ₃ , de préférence le méthanesulfonyle,

- les triflyles -SO ₂ -CF ₃ , de préférence le trifluorométhanesulfonyle, - les nonaflyles -SO ₂ -C ₄ F ₉ , de préférence le nonafluorobutanesulfonyle,

- les trésyles -SO ₂ -CH ₂ -CF ₃ , de préférence le 2,2,2-trifluoroéthane- sulfonyle.

Parmi les groupes précités, les groupes préférés sont mésyle, tosyle et triflyle, et plus particulièrement le mésyle.

De préférence, le composé de formule (II) est le méthane sulfonate de (R) ou (SJ-2-(méthoxycarbonyl)-2-(dibenzylamino)éthyle.

De façon surprenante, il a été mis en évidence que ce composé est très stable à température ambiante. Sans vouloir se limiter à une théorie particulière, cette stabilité semble résulter, comme évoqué ci-dessus, de l'encombrement stérique ^! due à la présence des groupes benzyles protecteurs qui ralentit la substitution nucléophile intramoléculaire du groupe mésylate par l'atome d'azote.

Nucléophile

Le procédé de l'invention intéresse un nombre important de composés nucléophiles et des exemples sont donnés ci-après, à titre illustratif et sans caractère limitatif.

Par "composé nucléophile", on entend un composé aussi bien acyclique que cyclique et dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre qui peut comprendre ou non une charge, et de préférence un atome d'azote, d'oxygène, de soufre, de phosphore ou de carbone.

Le composé nucléophile comprend au moins un atome porteur d'un doublet libre qui peut être apporté par un groupe fonctionnel et/ou un carbanion.

A titre de groupes fonctionnels comprenant lesdits atomes et/ou carbanions, on peut mentionner notamment les atomes et groupes suivants :

C—COO

-O

OOC— C —COO NC- C—CN OOC— C —CN

—N = C ^: N=C ^" N, N(CN). P(CN) ₉

C(CN,) C(CN ₂ )NO NCO NCS CNO

H ^z -

—S-S- —S-O-

O

II est à noter que, lorsque le composé nucléophile comprend un groupe fonctionnel dont les exemples sont donnés ci-dessus, qui porte une ou deux charges négatives, ledit composé se trouve alors sous une forme salifiée. Le contre-ion est généralement un cation métallique tel qu'un métal alcalin, de préférence le sodium, le lithium, un métal alcalino- terreux, de préférence le calcium ou le reste d'un composé organométallique tel que notamment magnésien ou zincique.

Nucléophile azotés

Selon une autre variante de l'invention, le composé nucléophile comprend au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique, le cycle comprenant généralement de 3 à 8 atomes.

Comme exemple de composé nucléophile comportant un atome d'azote porteur d'un doublet libre, on peut notamment citer les aminés primaires ou secondaires, les dérivés d'hydrazine ou d'hydrazone, les amides, les sulfonamides, les dérivés de l'urée, les dérivés hétérocycliques, de préférence azotés et/ou soufrés.

Plus précisément, les aminés primaires ou secondaires peuvent être représentées par une formule générale :

R ₃ R _b NH (Va) Dans ladite formule (V _a ) : - R ₃ , Rb, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; et - au plus l'un de R ₃ et R _b représente un atome d'hydrogène.

Ainsi, R ₃ et Rb peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.

Plus précisément, R _a et Rb représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique. saturé linéaire ou ramifié, de préférence en Ci à Ci ₂ , et encore plus préférentiellement en Ci à C ₄ .

L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène, soufre, azote ou phosphore) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, ester, amino ou alkyl et/ou arylphosphine) dans la mesure où ils n'interfèrent pas.

Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxyle, sulfonyle, etc.

Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy en Ci à C ₄ .

Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes arylkyle de préférence en C ₇ à Ci ₂ , notamment benzyle ou phényléthyle.

Les groupes R ₃ et R _b peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, généralement en C ₃ à C ₈ , de préférence à 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemples préférés de ce type de groupes, on peut citer les groupes cyclohexyle éventuellement substitués notamment par des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les groupes R _a et R _b peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale (F ₁ ) :

dans laquelle :

- q représente un nombre entier de 0 à 5,

- Q représente un groupe choisi parmi un groupe alkyle linéaire ou ramifié, en Ci à C ₆ , un groupe alkoxy linéaire ou ramifié, en Ci à C ₆ , un groupe alkylthio linéaire ou ramifié en C ₁ à C ₆ , un groupe -NO ₂ , un groupe -CN, un atome d'halogène, un groupe CF ₃ .

Le groupe hydrocarboné aromatique peut donc être substitué. Q illustre certains types de substituants préférés mais l'énumération n'est pas limitative.

R ₃ et R _b peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho-condensés, ortho- et péricondensés. On peut citer plus particulièrement un groupe naphtyle ; ledit cycle pouvant être substitué.

R ₃ et R _b peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné polycyclique constitué par au moins 2 carbocycles saturés et/ou insaturés ou par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés. Généralement, les cycles sont en C ₃ à C ₈ , de préférence en C ₆ . Comme exemples plus particuliers, on peut citer le groupe bornyle ou le groupe tétrahydronaphtalène.

R _a et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle pouvant également être substitués. .

R _a et R _b peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués. A titre d'exemples de groupes R _a et R _b de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle, phosphino et les groupes quinolyle, napthyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle. Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier.

Les aminés mises en œuvre préférentiellement répondent à la formule (V _a ) dans laquelle R _a , R _b , identiques ou différents, représentent un groupe alkyle de Ci à C ₁₅ , de préférence de Ci à Ci ₀ , un groupe cycloalkyle de C ₃ à C ₈ , de préférence en C ₅ ou Ce, un groupe aryle ou arylalkyle de C ₆ à Ci ₂ .

Comme exemples plus particuliers de groupes R _a et R _b , on peut mentionner les groupes alkyle de Ci à C ₄ , phényle, naphtyle ou benzyle.

Comme exemples plus spécifiques d'aminés répondant à la formule (V _a ), on peut mentionner l'aniline, la N-méthylaniline, la diphénylamine, la benzylamine, la dibenzylamine.

Il est à noter que le groupe amino peut être sous forme d'anions. Le contre-ion est alors un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin et plus préférentiellement le sodium ou le potassium.

Comme exemples de tels composés, on peut citer l'amidure de sodium ou de potassium.

D'autres composés nucléophiles convenant à la mise en oeuvre de l'invention sont les composés de type hydrazone et plus particulièrement ceux de formule :

° ^N (Vi ₁ )

dans lesdites formules

- l'un des groupes R ₀ et R _d peut comprendre un atome d'azote ou un groupe comprenant un atome d'azote,

- R ₀ et R _d représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités,

- ou encore, R ₀ et R _d peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique, - au plus l'un des groupes R ₀ et R _d représente un atome d'hydrogène,

- R _e , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de préférence en Ci à Ci ₂ ; un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C ₂ à Ci ₂ ; un groupe cycloalkyle de préférence en C ₃ à Ci ₂ ; un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en C ₆ à Ci ₂ , un groupe amido -CO-NH ₂ . ; un groupe amido substitué par un ou deux groupes alkyle de préférence en Ci à Ci ₂ ; et/ou alcényle ou alcynyle de préférence en C ₂ à Ci ₂ ; et/ou cycloalkyle de préférence en C ₃ à C- ₁₂ ; et/ou aryle ou arylalkyle de préférence en Ce à Ci ₂

Comme mentionné ci-dessus, au moins l'un des groupes R _c et R _d peut comprendre un atome d'azote ou un groupe comprenant un atome d'azote et l'on peut citer les groupes tels que amino, amido Parmi les différents groupes, le groupe NH ₂ est préféré.

D'autres composés nucléophiles susceptibles d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont les dérivés de l'hydrazine répondant aux différentes formules (Vb), (V ₀ ) ou (V _d ) : NH ₂ - NH - COOR _f1 (V _b )

NH ₂ - NH - CORf ₂ (Vc) NH ₂ - N = C - Rf ₃ Rf ₄ (Vd) Dans lesdites formules (V _c ) à (V _d ),

- Rfi, Rf2 _> Rf3, Rf4, identiques ou différents, ont la signification donnée pour R ₃ et R _b dans la formule (V ₃ ).

Les groupes R _f1 , R _f2 , R _f3 , R _f4 représentent plus particulièrement un groupe alkyle de C ₁ à C ₁ S, de préférence de C ₁ à C _1O , un groupe cycloalkyle de C ₃ à Cs, de préférence en C ₅ ou Ce, un groupe aryle ou arylalkyle de Ce à C ₁₂ . Dans les formules (V _b ) à (V _d ), R _f1 représente préférentiellement un groupe tertiobutyle, R _f2 un groupe méthyle ou phényle et R _f3 , R _f4 , un groupe phényle.

L'invention vise également les composés de type amide répondant plus particulièrement à la formule (V _e ) : Rg - NH - CO - R _h (V _e ) dans ladite formule (V _e ), R ₉ et Rh ont la signification donnée pour R _a et R _b dans la formule (V ₃ ).

Comme exemples de _. composés de formule (V _e ), on peut citer : l'oxazolidine-2-one, le benzamide, l'acétamide.

L'invention s'applique également à des composés de type sulfonamide.

Ils peuvent répondre à la formule suivante :

R ₁ - SO ₂ - NH - Rj (V _f )

Dans ladite formule (V _f ), Rj et Rj ont la signification donnée pour R _a et R _b dans la formule (V _a ). Comme exemples de composés de formule (V _f ), on peut citer le tosyl-hydrazide.

Comme autres types de substrats nucléophiles, on peut mentionner les dérivés de l'urée tels que les guanidines et qui peuvent être représentés par la formule (V ₉ ) :

Dans ladite formule (V ₉ ), les groupes R _k , identiques ou différents, ont la signification donnée pour R ₃ et R _b dans la formule (V ₃ ).

Comme exemples de composés de formule (V ₉ ), on peut citer la N,N,N',N'-tétraméthylguanidine.

Nucléophiles hétérocycliques azotés, soufrés, phosphores Selon une variante de l'invention, le composé nucléophile est un dérivé hétérocyclique comprenant au moins un atome nucléophile tel qu'un atome d'azote, de soufre ou de phosphore. Plus précisément, le composé nucléophile répond à la formule suivante :

dans ladite formule (V _h ) :

- A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système hétérocyclique, aromatique ou non, monocyclique ou polycyclique dont

l'un des atomes de carbone est remplacé par au moins un atome nucléophile tel qu'un atome d'azote, de soufre ou de phosphore,

- Ri, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle, - n représente le nombre de substituants sur le cycle.

L'invention s'applique notamment aux composés hétérocycliques monocycliques répondant à la formule (V _h ) dans laquelle A symbolise un hétérocycle, saturé ou non, ou aromatique comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle pouvant comprendre de 1 ou 3 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène et dont au moins l'un d'entre eux est un atome nucléophile tel que NH ou S.

A peut également représenter un composé hétérocyclique polycyclique défini comme étant constitué par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés ou soit un groupe constitué par au moins un carbocycle aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés.

Il est également possible de partir d'un substrat résultant de l'enchaînement d'un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique tel que précité et d'un carbocycle saturé, insaturé ou aromatique. Par carbocycle, on entend de préférence un cycle de type cycloaliphatique ou aromatique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6.

Il est à noter que les atomes de carbone de l'hétérocycle peuvent éventuellement être substitués, dans leur totalité ou pour une partie d'entre eux seulement par des groupes R|.

Le nombre de substituants présents sur le cycle dépend du nombre d'atomes dans le cycle et de la présence ou non d'insaturations sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'homme du métier.

Dans la formule (V _h ), n est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à O ou 1.

Des exemples de substituants sont donnés ci-dessous mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif. Le ou les groupes Ri, identiques ou différents, représentent préférentiellement l'un des groupes suivants :

. un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, de Ci à C ₆ , de préférence de Ci à C ₄ atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un groupe alcényle ou alcynyle, linéaire ou ramifié, de C ₂ à Ce, de préférence, de C ₂ à C ₄ , tel que vinyle, allyle,

. un groupe alkoxy ou thioéther linéaire ou ramifié, de Ci à CQ, de préférence de Ci à C ₄ tel que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, un groupe alkényloxy, de préférence, un groupe allyloxy ou un groupe phénoxy,

. un groupe cyclohexyle, phényle ou benzyle, . un groupe ou fonction tel que : hydroxyle, thiol, carboxylique, ester, amide, formyle, acyle, aroyle, amide, urée, isocyanate, thioisocyanate, nitrile, azoture, nitro, sulfone, sulfonique, halogène, trifluorométhyle. La présente invention s'applique tout particulièrement aux composés répondant à la formule (V _h ) dans laquelle le ou les groupes R] représentent plus particulièrement un groupe alkyle ou alkoxy.

Plus particulièrement, le reste A éventuellement substitué représente, l'un des cycles suivants : - un hétérocycle monocyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes :

- un bicycle comprenant un carbocycle et un hétérocycie comprenant un ou plusieurs hétéroatomes :

- un tricycle comprenant au moins un carbocycle ou un hétérocycie comprenant un ou plusieurs hétéroatomes :

Comme exemples de composés hétérocycliques, on préfère utiliser ceux qui répondent à la formule (V _f1 ) dans laquelle A représente un cycle tel que : imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tétrazole, indole, pyrrole, phtalazine, pyridazine, oxazolidine, phtalimide, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, pyrrolidine.

Nucléophile de type alcool ou thiol

Selon une autre variante de l'invention, le composé nucléophile est un composé de type alcool ou thiol, de préférence un composé de type hydroxy ou thio-aromatique qui peut être représenté par la formule suivante :

Rm - Z (Vi) dans ladite formule (Vi) :

- R _m représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes et a la signification donnée pour R ₃ ou R _b dans la formule (V _a ), - Z représente un groupe de type OM-) ou SMi dans lequel M-i représente un atome d'hydrogène ou un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin.

Les composés préférés répondent à la formule (Vj) dans laquelle R _m représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités.

Plus précisément, R _m représente préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone.

L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non, ou une triple liaison.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome, un groupe fonctionnel ou porteuse d'un ou plusieurs substituants, par exemple halogène.

Dans la formule (Vj), R _m peut également représenter un groupe carbocyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle ; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2

hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre, d'oxygène ou de phosphore ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique, monocyclique, de préférence, phényle, pyridyle, furyle, pyrannyle, thiofényle, thiényle, phospholyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyrolyle ou polycyclique condensé ou non, de préférence, naphtyle.

Dès lors que R _m comprend un cycle, celui-ci peut être également substitué. La nature du substituant peut être quelconque dans la mesure où il n'interfère pas avec la réaction principale. Le nombre de substituants est généralement au plus de 4 par cycle mais le plus souvent égal à 1 ou 2. On peut se référer à la définition de Ri dans la formule (V _h ).

L'invention vise également le cas où R _m comprend un enchaînement de groupes aliphatiques et/ou cycliques, carbocycliques et/ou hétérocycliques.

Un groupe aliphatique acyclique peut être relié à un cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle, etc.

On vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle. L'invention envisage également un enchaînement de groupes carbocycliques et/ou hétérocycliques et plus particulièrement un enchaînement de groupes phényle séparés par un lien valentiel ou un atome ou groupe fonctionnel G tel que : oxygène (-O-), soufre (-S-), sulfo (-S(O)-), sulfonyle (-SO ₂ -), carbonyle (-C(O)-), carbonyloxy (-C(O)O-), imino (-NH-), carbonylimino (-C(O)-NH-), hydrazo (-NH-NH-), alkylène(d- Cio, de préférence en Ci)-diimino (-NH-AIk-NH-).

Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Les composés préférés de formule (Vj) répondent plus particulièrement à la formule générale (Vu) :

dans laquelle :

- B symbolise le reste d'un groupe carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique ou un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs groupes carbocycliques aromatiques monocycliques, '

- R _n représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents,

- Z représente un groupe hydrόxyle ou thiol,

- n' est un nombre inférieur ou égal à 5.

Comme exemples de substituants R ₀ , on peut se référer à ceux de formule Ri définis dans la formule (Vh).

Parmi les composés de formule (Vu), on met en oeuvre plus particulièrement ceux dont le reste (B) représente :

- un groupe carbocyclique aromatique monocyclique ou polycyclique avec des cycles pouvant former entre eux un système orthocondensé répondant à la formule (Fi ₁ ) :

Dans ladite formule (Fn), m représente un nombre égal à 0, 1 ou 2 et les symboles R ₀ et n' identiques ou différents ayant la signification donnée précédemment,

- un groupe constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs groupes carbocycliques aromatiques monocycliques répondant à la formule (Fi ₂ ) :

(F12)

dans ladite formule (Fi ₂ ), les symboles R ₀ et n' identiques ou différents ont la signification donnée précédemment, p est un nombre égal à 0, 1 , 2 ou 3 et w représente un lien valentiel, un groupe alkylène ou alkylidène de Ci à C ₄ de préférence, un groupe méthylène ou isopropylidène ou un - groupe fonctionnel tel que G.

Les composés de formule (V ₍ ) mis en oeuvre préférentiellement répondent aux formules (F ₁₁ ) et (Fi ₂ ) dans lesquelles :

- R ₀ représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe -CHO, un groupe -NO ₂ , un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone, et plus préférentiellement méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy,

- w symbolise un lien valentiel, un groupe alkylène ou alkylidène ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'oxygène, - m est égal à O ou 1 ,

- n' est égal à 0, 1 ou 2,

- p est égal à 0 ou 1.

A titre illustratif de composés répondant à la formule (Vj), on peut mentionner plus particulièrement : - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F ₁₁ ) dans laquelle m et n' sont égaux à 0, tels que le phénol, le thiophénol,

- ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F ₁₁ ) dans laquelle m est égal à 0 et n' est égal à 1 , tels que l'hydroquinone, la pyrocatéchine, la résorcine, les alkylphénols, les alkylthiophénols, les alkoxyphénols, l'aldéhyde salicylique, le p-hydroxybenzaldéhyde, le salicylate de méthyle, l'ester méthylique de l'acide p-hydroxybenzoique, les chlorophénols, les nitrophénols, le p-acétamidophénol,

- ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (Fi ₁ ) dans laquelle m est égal à O et n' est égal à 2, tels que les dialkylphénols, la vanilline, l'isovanilline, l'hydroxy-2 acétamido-5 benzaldéhyde, l'hydroxy-2 propionamido-5-benzaldéhyde, l'allyloxy-4-benzaldéhyde, les dichloro- phénols, la méthylhydro-quinone, la chlorohydroquinone,

- ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (Fn) dans laquelle m est égal à 0 et n' est égal à 3, tels que la bromo-4 vanilline, l'hydroxy-4-vanilline, les trialkylphénols, le trinitro-2,4,6-phénol, le dichloro-2,6-nitro-4-phénol, les trichlorophénols, les dichlorohydro- quinones, le diméthoxy-3,5-hydroxy-4- benzaldéhyde,

- ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (Fn) dans laquelle m est égal à 1 et n' est supérieur ou égal à 1 , tels que les dihydroxynaphtalène, le méthoxy-4 naphtol-1 , le bromo-6 naphtol-2,

- ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (Fi ₂ ) dans laquelle p est égal à 1 et n' est supérieur ou égal à 1 , tels que le phénoxy-

2 phénol, le phénoxy-3 phénol, la phénylhydroquinone, le dihydroxy-4,4' biphényl, l'isopropylidène diphénol-4,4' (bis phénol-A), le bis(hydroxy-4 phényl)méthane, le bis(hydroxy-4 phényl)sulfone, le bis(hydroxy-4 phényl)sulfoxyde, le tétrabromo bis-phénol A.

Carbones nucléophiles

D'autres composés nucléophiles susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont les dérivés hydrocarbonés comprenant un carbone nucléophile, notamment sous la forme d'un carbanion. Le contre-ion peut être un métal alcalin ou alcalino-terreux.

On peut citer plus particulièrement les anions de type malonate comprenant un groupe -OOC-HC -COO-, tel que le malonate de diméthyle de potassium.

On peut mentionner les anions malonates d'alkyle ou cyanomalonate d'alkyle répondant respectivement aux formules (V _j -i) et

Rp -OOC-C ^" (R _p ")-COO-Rp' (V _j1 )

Rp -OOC-C ^" (R _p ")-CN (Vj ₂ ) dans lesdites formules (Vj-i) et (Vj ₂ ), : - Rp et Rp', identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes dans le groupe alkyle, de préférence de 1 à 4 atomes,

- R _p " représente :

. un atome d'hydrogène,

. un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone,

. un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone,

. un groupe phényle,

. un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène,

. un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone.

On peut citer également les anions de type malodinitrile comprenant un groupe NC-C (R _P ")-CN dans lequel R _p " a la signification donnée précédemment.

Conviennent également les composés de type nitrile qui peuvent être représentés par la formule (V _k ) :

Rq -CN (V _k ) dans ladite formule, R _q est de nature quelconque et a la signification donnée pour R ₃ et représente également un cation métallique, de préférence un cation alcalin, et encore plus préférentiellement le lithium, le sodium ou le potassium.

Pour la signification de R _q , on peut se référer notamment aux significations de R _a .

Comme exemples de nitriles, on peut mentionner l'acétonitrile, le cyanobenzène éventuellement porteur d'un ou plusieurs substituants sur le cycle benzénique ou la cyanhydrine d'éthanal CH ₃ CH(OH)CN ou I ¹ Et ₄ NCN. Sont également susceptibles d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention, les composés de type acétylénure.

Ils peuvent être schématisés par la formule (V _m ) :

R,

(Vm)

Dans ladite formule, R _r est de nature quelconque et le contre-ion est un cation métallique de préférence un atome de sodium ou de potassium. Pour la signification de R _n on peut se référer aux significations de

Ra-

Comme exemples plus particuliers, on peut citer l'acétylure ou le diacétylure de sodium ou de potassium.

Comme autres classes de composés nucléophiles pouvant être mis en œuvre dans le procédé de l'invention, on peut citer les composés de type profane et dérivés que l'on peut représenter par la formule suivante :

R ₈ I - HC -COO - R _s2 (V _n ) dans ladite formule :

- R _s i a la signification donnée pour R-i, - R _S2 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes dans le groupe alkyle, de préférence de 1 à 4 atomes.

Les composés préférés sont ceux qui répondent à la formule (V _n ) dans laquelle R _r représente un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone et un groupe aryle ayant 6 ou 12 atomes de carbone, ou un hétérocycle azoté ayant 5 ou 6 atomes.

Selon une variante du procédé selon l'invention, le composé nucléophile est un composé hydrocarboné comprenant un carbone nucléophile, de préférence un malonate, un cyanomalonate, un malodinitrile, un nitrile, un acétylénure, un composé de type profène, un amino-acide, un composé nucléophile comprenant un carbanion et dont le contre-ion est un métal, de préférence, le lithium, le sodium, le magnésium ou le zinc.

Une autre catégorie de nucléophiles susceptibles . d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont les amino-acides et leurs dérivés, notamment les amino-acides répondant à la formule suivante :

Dans cette formule :

- RA _A représente le reste d'un acide aminé, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Ci à Ci ₂ éventuellement porteur d'un groupe fonctionnel, un groupe aryle ou arylalkyle C ₆ à Ci ₂ ou un groupe fonctionnel, de préférence un groupe hydroxyle,

- R _t et R _u ont la signification donnée pour R _a et R _b dans la formule

(Va),

- R _v représente un atome d'hydrogène, un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe alkyle Ci à Ci ₂ .

Dans la formule (V ₀ ), RAA représente un groupe alkyle susceptible de porter un groupe fonctionnel et l'on peut citer, entre autres, un groupe -

OH, -NH ₂ , -CO-NH ₂ , -NH-CNH-, -HN-C(O)-NH ₂ -, -COOH, -SH, -S-CH ₃ ou un groupe imidazole, pyrole ou pyrazole. On peut citer comme exemples d'acides aminés, la glycine, la cystéine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'histidine.

On peut également mentionner, à titre de composés nucléophiles, ceux comprenant un carbanion et dont le contre-ion est un métal et répondant aux formules suivantes :

(V _p2 )

dans lesquelles :

- le groupe R _w représente :

. un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone,

. un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone,

. un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone,

. un groupe phényle,

. un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène. . un groupe hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, comprenant de préférence 5 ou 6 atomes et comprenant comme hétéroatome, le soufre, l'oxygène ou l'azote,

- les groupes R _w ' et R _w " représentent un atome d'hydrogène ou un groupe tel que R _w , - deux des groupes R _w , Rw' et R _W " peuvent être reliés ensemble pour former un carbocycle ou un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone,

- M ₂ représente un élément métallique du groupe (IA) de la classification périodique des éléments, - M ₃ représente un élément métallique des groupes (HA), (HB) de la classification périodique des éléments,

- Xi représente un atome de chlore ou de brome,

- v est la valence du métal M ₃ ,

- w est égal à 0 ou 1.

Dans le présent texte, on se réfère ci-après à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n°1 (1966).

Parmi les composés de formule (V _p i) à (V _p3 ), ceux qui sont préférés font intervenir comme métaux, le lithium, le sodium, le magnésium ou le zinc et Xi représente un atome de chlore.

Les groupes R _Wî R _w - et R _W" sont avantageusement un groupe alkyle CrC ₄ , un groupe cyclohexyle ou phényle ; ou lesdits groupes peuvent former un cycle benzénique, cyclopentadiénique, pyridinique ou thiofénique.

Comme exemples, on peut citer le n-butyllithium, le t-butyllithium, le phényllithium, le bromure ou le chlorure de méthyl- ou éthyl- ou phénylmagnésium, le diphénylmagnésium, le diméthyl- ou diéthylzincique, le cyclopentadiènezincique, le chlorure ou le bromure d'éthylzinc.

Nucléophiles phosphores

Comme composés nucléophiles de toute autre nature, on peut également mentionner les composés phosphores ou phosphores et azotés et plus particulièrement ceux répondant aux formules suivantes :

- les phosphures de formule (R _x )2-P (V _q )

- les hydrogénophosphites de formule (R _x O) ₂ P(OH) (V _r )

+ 2-

- les azayldiures de phosphonium de formule (R _x ) ₃ -P -N (V ₅ ) - les azayliures de phosphonium de formule (R _x ) ₃ -P -N ^~ -R _y (V _t ) dans les formules (V _q ) à (V _t ), les groupes R _x , identiques ou différents et le groupe R _y représentent :

. un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone,

. un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone,

. un groupe phényle,

. un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène.

Comme exemples plus particuliers de composés phosphores, on peut citer notamment les diéthyl- et diméthylphosphites.

Nucléophiles à base de bore

Comme autres composés nucléophiles susceptibles d'être mis en oeuvre, on peut faire appel aux acides boroniques ou dérivés et plus particulièrement à ceux répondant à la formule suivante :

dans laquelle :

- R _z représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique,

- Qi , Q2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe R _z .

Plus précisément, l'acide boronique répond à la formule (V _u ) dans lesquelles le groupe R ₂ représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique. Ainsi, R ₂ peut prendre les significations données précédemment pour B dans la formule (Vn). Toutefois, R ₂ représente plus particulièrement un groupe carbocyclique tel qu'un groupe phényle, naphtyle ou un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe pyrrolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, 1 ,3-thiazolyle, 1 ,3,4-thiadiazolyle ou thiényle.

Le cycle aromatique peut être également substitué. Le nombre de substituants est généralement au plus de 4 par cycle mais le plus souvent

égal à 1 ou 2. On peut se référer à la définition de Ri de la formule (V _h ) pour des exemples de substituants.

Les substituants préférés sont les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe cyano, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle.

En ce qui concerne Q-] , Q.2, identiques ou différents, ils représentent plus particulièrement un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique acyclique, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, saturé ou comprenant une ou plusieurs insaturations sur la chaîne, de préférence 1 à 3 insaturations qui sont de préférence, des doubles liaisons simples ou conjuguées.

Qi, Q. ₂ représentent préférentiellement un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4 ou un groupe alkényle ayant de 2 à 10 atomes de carbone, de préférence, un groupe vinyle ou 1-méthylvinyle,

Q ₁ , Q ₂ peuvent prendre les significations données pour R ₂ et en particulier tout cycle peut également porter un substituant tel que décrit précédemment.

R ₂ représente préférentiellement un groupe phényle. i On ne sortira pas du cadre de la présente invention à faire appel aux dérivés des acides boroniques tels que les anhydrides et les esters et plus particulièrement les esters d'alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Comme exemples d'acides arylboroniques, on peut citer notamment : l'acide benzèneboronique, l'acide 2-thiophèneboronique, l'acide 3- thiophène-boronique, l'acide 4-méthylbenzèneboronique, l'acide 3- méthylthiophène-2-boronique, l'acide 3-aminόbenzèneboronique, l'acide hémisulfate 3-amino-benzèneboronique, l'acide 3-fluorobenzène- boronique, l'acide 4-fluorobenzène-boronique, l'acide 2-formylbenzène- boronique, l'acide 3-formylbenzène-boronique, l'acide 4-formylbenzène- boronique, l'acide 2-méthoxybenzène-boronique, l'acide 3-méthoxy- benzèneboronique, l'acide 4-méthoxybenzène-boronique, l'acide 4-

chlorobenzèneboronique, l'acide 5-chlorothiophène-2-boronique, l'acide benzo[b]furane-2-boronique, l'acide 4-carboxybenzène-boronique, l'acide 2,4,6-triméthylbenzèneboronique, l'acide 3-nitrobenzène-boronique, l'acide 4-(méthylthio)benzèneboronique, l'acide 1-naphtalène-boronique, l'acide 2-naphtalèneboronique, l'acide 2-méthoxy-1-naphtalène- boronique, l'acide 3-chloro-4-fluorobenzèneboronique, l'acide 3-acéta- midobenzèneboronique, l'acide 3-trifluorométhylbenzèneboronique, l'acide 4-trifluorométhylbenzèneboronique, l'acide 2,4-dichlorobenzène- boronique, l'acide 3,5-dichlorobenzèneboronique, l'acide 3,5-bis(trifluoro- méthyl)benzène-boronique, l'acide 4,4'-biphényldiboronique, et les esters et anhydrides de tels acides.

Dans le présent texte, sont données des listes de composés nucléophiles qui ne sont en aucun cas limitatives et tout type de composé nucléophile peut être envisagé.

Nucléophiles halogènes

Comme exemples de nucléophiles susceptibles d'être mis en oeuvre, on peut citer les halogénures tels que les fluorures, les bromures, les iodures et les chlorures qui délivrent des ions F ^' , Br ^" , I ^" ou CI ^" ..

On peut citer à titre d'exemples, les halogénures de tétraalkylammonium, notamment les halogénures de tétrabutylammonium ou de triméthylbutylammonium.

Comme exemples de composés nucléophiles particulièrement préférés, on peut citer notamment le 3,5-diméthylpyrazole, l'indole, le 1 ,2,4-triazole, le pyrrole, la 4-bromoaniline, le 1-méthyl-4-bromopyrazole, le 3-trifluorométhyl-5-(p-tolyl)-1 H-pyrazole, le 5-(3-chlorosulfonyl-4-méthyl~ phényl)-3-trifluorométhyl-1 H-pyrazole, l'oxazolidin-2-one, la 2- hydroxypyridine, le benzamide, la pyrrolidin-2-one, le benzène- sulfonamide, la dibenzylamine, la t-butylamine, la n-butylamine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la N-benzyl-pipérazine,

l'imidazole, le pyrazole, la pyrrolidine, le méthyl-prop-2-ynyl-amine, l'ester méthylique de l'acide pyrolidine-2-carboxylique (l'ester méthylique de proline), l'ester méthylique de l'acide 2-amino-3-phényl-propionique, le thiophénol, le thioacétate de méthyle, le phénol, le 4-méthoxyphénol, le 3,5-diméthylphénol, l'o-crésol, le malonate de diméthyle ou de diéthyle, le cyanoacétate de méthyle ou d'éthyle, le malonitrile, le cyanure de potassium ou de sodium, la diphénylamine.

La réaction peut être réalisée dans un solvant aprotique polaire ou apolaire. Comme exemple de solvant utile selon l'invention, on peut citer les éthers tels que le diéthyl éther, le dibutyl éther, le dioxane ou le tétrahydrofurane, les solvants polaires non protiques tels que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la N-méthylacétamide, le sulfolane.

La réaction peut avoir lieu dans une vaste gamme de températures. En général, la réaction est réalisée à une température comprise entre O ⁰ C et 100 ⁰ C, de préférence entre 6O ⁰ C et 80°C.

De préférence, la réaction est réalisée sous pression atmosphérique, sous atmosphère inerte, par exemple d'argon ou d'azote, à l'abri de l'humidité. Le milieu réactionnel est agité pendant la réaction. L'ordre d'incorporation des réactifs dans le milieu n'est pas critique.

Le nucléophile peut être mis en oeuvre à raison de 1 à 4, de préférence de 2 à 3 équivalent(s) molaire(s) par rapport à 1 mole de composé de formule (II).

Le composé ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou, si nécessaire, après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau, suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses

techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie sur couche mince préparative.

Les composés de formule (II) peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment celle décrite par Larock dans

Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, ou par l'application ou l'adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent, ou encore, plus particulièrement, selon la méthode suivante dans laquelle le composé de formule (II) est préparé à partir d'un composé de formule (III), les groupes Ri, R ₂ , R3 et Y étant tels que définis à la revendication 1.

(III) (IO

Dans le cas où Y=OSO ₂ Rs, de façon classique, on fait réagir le composé de formule (III) avec un composé (RsSO ₂ ^O ou X-SO ₂ Rs, dans lequel X représente un atome de chlore, iode ou brome, en présence d'une base org anique ou minérale, dans un solvant aprotique, polaire ou apolaire. Parmi les agents protecteurs (RsSO ₂ J ₂ O ou X-SO ₂ Rg, on peut citer plus particulièrement :

- l'anhydride triflique,

- le chlorure de méthane sulfonyle,

- le chlorure de trifluorométhane sulfonyle,

- le chlorure de benzène sulfonyle, - le chlorure de paratoluène sulfonyle,

. - le chlorure de pentafluorobenzène sulfonyle,

- le chlorure de paratrifluorométhylbenzène sulfonyle.

La base mise en œuvre dans cette réaction peut être une base organique ou minérale dont le rôle est de piéger l'acidité.

On peut notamment utiliser des bases fortes telles que les hydroxydes de métaux alcalins, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou des sels de métaux alcalins, notamment carbonates, bicarbonates, phosphates, hydrogénophosphates, sulfates, acétates et trifluoroacétates de métaux alcalins.

La concentration de la solution basique de départ n'est pas critique.

Dans le cas où l'agent est de type halogénure, une variante préférée de l'invention consiste à ajouter une base, de préférence une aminé tertiaire afin de piéger l'hydracide libéré. Comme exemples d'aminés, on peut citer la diéthylamine, la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la pyridine.

La réaction est généralement réalisée dans un solvant organique, polaire ou apolaire, inerte dans les conditions de la réaction. De préférence, Ie solvant est apolaire. On peut utiliser en particulier les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, halogènes ou non, tels que le toluène, le chlorobenzène, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloroéthane.

La réaction est généralement réalisée à basse température, typiquement entre -20 ⁰ C et +1O ⁰ C, sous pression atmosphérique, sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote ou d'argon. Dans le cas où Y représente un atome d'halogène, on fait réagir le composé de formule (III) avec un agent d'halogénation, par exemple le chlorure de thionyle ou POCI ₃ éventuellement en présence de diméthyl formamide dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour Y = OSO ₂ R ₅ Le composé de formule (V) peut être préparé à partir d'un composé de formule (IV) dans laquelle R ₃ est tel que défini précédemment :

(IV) . <"«>

Cette étape peut être réalisée selon une réaction de dialkylation classique, en présence de R-]X et/ou R ₂ X où X représente un groupe partant, notamment un atome d'halogène tel que le chlore, brome ou iode,

en présence d'une base organique ou minérale. La réaction est généralement réalisée en présence d'une base dans un solvant organique aprotique, polaire ou apolaire. Des exemples de solvants sont notamment les esters comme l'acétate d'éthyle, les éthers tels que le tétrahydrofurane.

Des exemples de base pouvant convenir à une telle réaction sont notamment les hydrogénocarbonates de métaux alcalins tels que l'hydrogénocarbonate de sodium, de potassium, les carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, les alcoolates de métaux alcalins tels que le méthylate de sodium.

Selon une variante de ce procédé, la réaction est réalisée dans les conditions d'une amination réductrice, notamment en présence d'un aldéhyde RiC(O)H et/ou R ₂ C(O)H, d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation. Comme exemple de catalyseur d'hydrogénation, on peut notamment citer des catalyseurs à base de palladium ou de platine, tels que le palladium sur charbon (Pd/C) ou le platine sur charbon (Pt/C).

Le catalyseur est généralement mis en oeuvre à raison de 1 à 5 % en poids par rapport à l'aminé (IV). La réaction est généralement réalisée à la pression atmosphérique, sous atmosphère inerte, par exemple sous azote ou argon.

Le composé de formule (IV) peut être préparé à partir de la serine, notamment la serine D ou L selon une réaction d'estérification de la fonction acide carboxylique et, éventuellement, le composé (IV) obtenu est isolé du milieu réactionnel.

Serine (IV)

La réaction d'estérification peut être réalisée selon des conditions classiques, en présence d'un alcool R ₃ OH et d'un acide. De tels acides comprennent notamment les acides minéraux tels que l'acide sulfurique,

l'acide chlorhydrique ou des acides sulfoniques tels que l'acide triflique ou l'acide benzène sulfonique. La quantité d'acide est, par exemple, de 0,1 à 10 moles et de préférence de 1 à 3 moles par rapport à 1 mole de serine . L'ester obtenu est de préférence isolé du milieu réactionnel selon des méthodes classiques telles que filtration, concentration, extraction par exemple.

DéFINITIONS

Tels qu'on les utilise ci-dessus, et dans toute la description de l'invention, les termes suivants, sauf mention contraire, doivent être compris comme ayant les significations suivantes :

« Carbone en α » d'un acide aminé désigne le carbone qui se trouve entre les groupes amino et carboxy des acides α-aminés.

« Alcényle » désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui contient une double liaison carbone-carbone et qui peut être linéaire ou ramifié ayant 2 à 15 atomes de carbone dans la chaîne. Des groupes alcényle préférés ont 2 à 12 atomes de carbone dans la chaîne ; et mieux encore 2 à 4 atomes de carbone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alcényle linéaire. "Alcényle inférieur" signifie de 2 à 4 atomes de carbone dans la chaîne qui peut être linéaire ou ramifiée. Le groupe alcényle peut être substitué par un ou plusieurs groupes halo ou cycloalkyle. Des exemples types de groupes alcényle comprennent l'éthényle, le propényle, le n-butényle, l'/-butényle, (e 3-méthylbut-2-ényle, le /7-pentényle, l'heptényle, l'octényle, le cyclohexyl- butényle et le décényle.

« Alkényloxy » désigne un groupe alcényl-O-, dans lequel le groupe alcényle est tel que décrit dans le présent document. Des exemples types de groupes alcényloxy comprennent l'allyloxy ou le 3-butényloxy.

« Alkoxy » désigne un groupe alkyl-O-, dans lequel le groupe alkyle est tel que décrit dans le présent document. Des exemples types de

groupes alkoxy comprennent le méthoxy, l'éthoxy, le n-propoxy, 17- propoxy, le n-butoxy et l'heptoxy.

« Alkyle » désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut être linéaire ou ramifié ayant 1 à 20 atomes de carbone dans la chaîne. Des groupes alkyle préférés ont 1 à 12 atomes de carbone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alkyle linéaire. « Alkyle inférieur » signifie d'1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne qui peut être linéaire ou ramifiée. « Alkylène » désigne une chaîne hydrocarbonée bivalente ramifiée ou linéaire ayant 1 à 20 atomes de carbone. Les groupes alkylène préférés sont les groupes alkylène inférieurs ayant 1 à 6 atomes de carbone. Des exemples types de groupes alkylène comprennent le méthylène et l'éthylène. « Alkylthio » désigne un groupe alkyl-S-, dans lequel le groupe alkyle est tel que décrit dans le présent document. Des exemples types de groupes alkylthio comprennent le méthylthio, l'éthylthio, IV-propylthio et l'heptylthio.

« Alcynyle » désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui contient une triple liaison carbone-carbone et qui peut être linéaire ou ramifié ayant 2 à 15 atomes de carbone dans la chaîne. Des groupes alcynyle préférés ont 2 à 12 atomes de carbone dans la chaîne ; de préférence 2 à 4 atomes de carbone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alcynyle linéaire.

"Cycloalkyle" signifie un système de cycle non aromatique mono- ou multicyclique ayant 3 à 10 atomes de carbone, de préférence de 5 à 10 atomes de carbone. Les tailles de cycle préférées comprennent 5 à 6 atomes de cycle. « Groupe protecteur d'acide carboxylique » désigne un groupe que l'on peut enlever facilement, qui est connu de l'homme du métier pour son action de protection d'un groupe acide carboxylique contre une réaction

indésirable pendant les protocoles de synthèse et pour son aptitude à être enlevé sélectivement. L'utilisation de groupes protecteurs d'acide carboxylique est bien connue de l'homme du métier pour protéger des groupes contre des réactions indésirables pendant un protocole de synthèse, et de nombreux groupes protecteurs de ce type sont connus, par exemple, T.H. Greene et P. G. M. Wuts, Protective Groups iri Organic Synthesis, 2 ^ème édition, John Wiley & Sons, New York (1991

« Groupe protecteur d'aminé » désigne un groupe que l'on peut enlever facilement, qui est connu de l'homme du métier pour son action de protection d'un groupe amino contre une réaction indésirable pendant les protocoles de synthèse et pour son aptitude à être enlevé sélectivement. L'utilisation de groupes protecteurs d'aminé est bien connue de l'homme du métier pour protéger des groupes contre des réactions indésirables pendant un protocole de synthèse, et de nombreux groupes protecteurs de ce type sont connus, par exemple, T.H. Greene et

P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 ^ème édition, John

Wiley & Sons, New York (1991),

« Arylalkyle » désigne un groupe aryl-alkyl-, dans lequel l'aryle et l'alkyle sont tels que décrits dans le présent document. Des aralkyle préférés contiennent un fragment alkyle inférieur. Des exemples types de groupes aralkyle comprennent le benzyle, le 2-phénéthyle et le naphtylèneméthyle.

« Aryle » désigne un système cyclique monocyclique ou multicyclique aromatique ayant 6 à 14 atomes de carbone, de préférence 6 à 10 atomes de carbone. Des exemples de groupes aryle comprennent notamment le phényle ou le naphtyle.

«Carboxy » désigne un groupe HO(O)C- (acide carboxylique).

"Cycloalkyle" signifie un système de cycle non aromatique mono- ou multicyclique de 3 à 10 atomes de carbone, de préférence de 5 à 10 atomes de carbone. Les tailles de cycle préférées comprennent 5 à 6 atomes de cycle. Des exemples de cycloalkyles monocycliques sont notamment le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle. Des exemples

de cycloalkyles multicycliques sont notamment la 1-décaline, le norbornyle, l'adamant-(1 ou 2-)yle.

« Cycloalkylalkyle » signifie un groupe cycloalkyl-alkyle dans lequel les groupes alkyle et cycloalkyle sont tels que définis dans le présent document.

"Dérivé" signifie un composé modifié chimiquement dans lequel la modification est considérée comme une routine par le chimiste à compétences ordinaires, tel qu'un ester ou un amide d'un acide, des groupes de protection, tels qu'un groupe benzyle pour un alcool ou un thiol, et un groupe tert-butoxycarbonyle pour une aminé.

"Halogène" désigne un atome de fluor, chlore, brome ou iode. Sont préférés le fluor, le chlore ou le brome, et sont davantage préférés le brome ou le chlore.

"Groupe hétérocyclique" signifie un système de cycle monocyclique ou multicyclique saturé non aromatique de 3 à 10 atomes de carbone, de préférence de 5 à 10 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone dans le système de cycle est/sont un (des) élément(s) hétéro différent(s) du carbone, par exemple l'azote, l'oxygène ou le soufre. Les tailles de cycle préférées comprennent 5 à 6 atomes de cycle. L'atome d'azote ou de soufre de l'hétérocyclyle peut aussi être éventuellement oxydé en N-bxyde, S-oxyde ou S,S-dioxyde correspondant. Des exemples de cycles hétérocyclyle monocycliques sont notamment le pipéridyle, le pyrrolidinyle, le pipérazinyle, le morpholinyle, le thiomorpholinyle, le thiazolidinyle, le 1 ,3-dioxolanyle, le 1 ,4-dioxanyle, le tétrahydrofuranyle, le tétrahydrothiophényle, le tétrahydrothiopyranyle.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des méthodes opératoires connues.

EXEMPLES

Exemple 1

Méthanesulfonate de (f?j-2-(rnéthoxycarbonyl)-2- (dibenzylamino)éthyle

A une solution de 2-dibenzylamino-3-hydroxypropanoate de (R)- méthyle: (2,0 g, 6,69 mmol) dans le CH ₂ CI ₂ anhydre (7mL) à 0 ⁰ C ont été ajoutés de la triéthylamine Et ₃ N (1 ,41 mL, 1 ,5 équivalent) et MsCI (0,78 mL, 1 ,5 équivalent). Le mélange réactionnel a été agité pendant une durée de 4 heures à température ambiante jusqu'à ce que tous les réactifs de départ aient été consommés (suivi par CCM), et pendant laquelle la formation d'un précipité a été observée. Ensuite de l'eau (20 mL) a été ajoutée et la phase aqueuse a été extraite trois fois avec CH ₂ Cl ₂ (10 mL) les phases organiques ont été rassemblées, séchées

(Na ₂ SO ₄ ) et évaporées sous pression réduite à 20 ⁰ C. Le résidu a ensuite été purifié par chromatographie flash avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle 8/2 (v/v) et une huile incolore correspondant au composé Méthanesulfonate de (RJ-2-(méthoxycarbonyl)-2- (dibenzylamino)éthyle a été obtenue,

RMN ¹ H (300 MHz, CDCI ₃ ) δ 7.31-7.20 (m, 10H), 4.40 (dd,1 H, J = 7.0, 9.0 Hz), 4.25 (dd, 1 H, J = 6.2, 9.0 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 13.7 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.66 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.57 (d, 2H, J = 13.7 Hz), 2.82 (s, 3H); RMN ¹³ C (75.5 MHz, CDCI ₃ ) 5170.3, 138.4, 128.4, 127.8, 127.4, 67.4, 59.8, 55.3, 51.8, 37.1 ; IR (CHCI ₃ , cm ^"1 ) 3036, 2956, 2849, 1732, 1454, 1363, 1175, 964;

[ _α ] ²⁵ _D = +74.7 ( _C 0.5, CHCI ₃ );

ESI MS m/z théorique pour Ci ₉ H ₂₄ NO ₅ S ⁺ 378,1 , trouvée 378.0.

Exemple 2

2-azido-3-(dibenzylamino)propanoate de (S)-méthy\e

A un mélange de mésylate de l'exemple 1 (103 mg, 0,27 mmole.) dans CH ₃ CN anhydre (2 ml_) et dans le DMF anhydre (0,5 ml_), de l'azidure de sodium (0,82 mmol, 3 équivalent) a été ajouté à température ambiante et le mélange a été chauffé à 6O ⁰ C sous atmosphère inerte (Ar) pendant six heures. La suspension résultante a ensuite été diluée avec de l'acétate d'éthyle (10 ml_) et de l'eau (10 mL) a été ajoutée. Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle (10 mL). Les phases organiques ont été rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium (10 mL), séchéés (Na ₂ SO ₄ ) et évaporées sous pression réduite pour conduire au produit brut. La purification par chromatographie flash sur gel de silice avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (10/1) (v/v) comme éluant conduit au 2-azido-3-(dibenzylamino)propanoate de (SJ-méthyle (80 mg, 90%) sous forme d'une huile incolore.

RMN ¹ H (300 MHz, CDCI ₃ ) 57.30-7.20 (m, 10H), 3.88 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.66 (d, 2H, J =13.5 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.54 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 2.88 (m, 2H);

RMN ¹³ C (300 MHz, CDCI ₃ ) δ 169.9, 138.5, 128.7, 128.4, 127.3, 60.9, 58.8, 55.0, 52.5; IR (CHCI ₃ , ατT ¹ ) 3033, 3011 , 2108, 1745, 1232, 1199; [Ci] ²⁵ D = -14.5 (c 0.4, CHCI ₃ );

ESI MS m/z théorique C ₁₈ H ₂ iN ₄ O ₂ 325.1 trouvée 325.1.

Exemple 3

2-cyano-3-(dibenzylamino)propanoate de (TϋJ-méthyle

A un mélange de mésylate selon l'exemple 1 (189 mg, 0,50 mmol.) dans CH ₃ CN anhydre (2 ml_), du cyanure de tétraéthylamonnium (156 mg, 2 équivalents) a été ajouté à température ambiante et le mélange a été chauffé à 82°C sous pression inerte (Ar) pendant 1 heure. Le mélange résultant a ensuite été dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau a été ajoutée. Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées (Na ₂ SO ₄ ) et évaporées. La purification par chromatographie flash sur gel de silice avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (9/1) (v/v) comme éluant a conduit à l'obtention d'une huile incolore correspondant au composé 2-cyano-3-(dibenzylamino)propanoate de (R)- méthyle (100 mg, 65%). RMN ¹ H (300 MHz, CDCI ₃ ) 5 7.46 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.33 (m, 8H),

3.89 (d, 2H ₁ J = 13.6 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.78 (dd, 1 H, J = 9.4, 6.0 Hz), 3.60 (d, 2H, J = 13.6 Hz), 2.81 (dd, 1 H, J = 17.1 , 9.4 Hz), 2.70 (dd, 1H, J = 17.1 , 6.0 Hz);

RMN ¹³ C (75:5 MHz, CDCI ₃ ) δ 170.6, 138.0, 128.8, 128.1 , 127.7, 117.6, 57.4, 54.9, 52.2, 19.2; IR (neat, crrï ¹ ): 3029, 2952, 2849, 2252, 1732, 1495, 1454, 1282, 1228, 1194; [ _α p _D = +1.2 (c 1.1 , MeOH);

ESI HRMS m/z C ₁₉ H ₂₀ N ₂ NaO ₂ (MNa ⁺ ) théorique 331.1422, trouvée 331.1418.

Exemple 4

3-(dîbenzylamino)-2-morpholinopropanoate de (S)-méthyle

A une solution de mésylate selon l'exemple 1 (130 mg, 0,34 mmol.) dans CH ₃ CN anhydre (1 ml_), la morpholine (91 μl, 3 équivalents) a été ajoutée à température ambiante et le mélange a été chauffé à 6O ⁰ C sous pression inerte (Ar) pendant 3 heures 30. Le mélange réactionnel a ensuite été dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau a été ajoutée. Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été combinées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées (Na ₂ SO ₄ ) et évaporées. La purification par chromatographie flash sur gel de silice avec l'éluant heptane-acétate d'éthyle (8/2) (v/v) a conduit à l'obtention du composé 3-(dibenzylamino)-2-morpholinopropanoate de (S)-méthyle (117 mg, 92%) sous forme d'une huile incolore.

RMN ¹ H (300 MHz, CDCI ₃ ) δ 7.31-7.21 (m, 10H), 3.62 (m, 7H), 3.45 (d, 2H, J = 13.4 Hz), 3.31 (dd, 1 H, J = 5.8, 9.0 Hz), 2.90 (dd, 1 H, J = 9.1 , 12.7 Hz), 2.66 (dd, 1 H, J = 5.7, 12.6 Hz), 2.44 (m, 4H);

RMN ¹³ C (75.5 MHz, CDCI ₃ ) δ 171.4, 138.9, 128.9, 128.7, 128.1 , 126.9, 67.0, 58.7, 53.6, 52.8, 51.0, 50.4; IR (CHCI ₃ , cm ^"1 ): 3032, 2955, 2829, 1732, 1453, 1199, 1116;

[Ct] ²⁵ D = +27.5 (c 0.7, CHCI ₃ ); ESI HRMS m/z C ₂₂ H ₂₉ N ₂ O ₃ (MH ⁺ ) théorique 369.2178, trouvée 369.2194.