MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE INGENOL-3-ΗΕΧΑΝΟΑΤΟ, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE 3-ETINIL-3-HIDROXI-4.7.7-TRIMETILBICICLO[4.1.0]HEPTANO-2- CARBALDEÍDO E MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2,2-DIMETIL-4-ETINIL-5- TRIFENILFOSFORANILIDENO-l,3-DIOXANO

A presente invenção refere-se a método de preparação de ingenol-3- hexanoato, assim como ingenol-3-hexanoato obtida por tal processo.

Antecedentes da Invenção

O composto objeto de proteção, ilustrado abaixo, é o ingenol-3-hexanoato, um éster de ingenol. É um composto que tem vários usos na área medicamentosa, por exemplo, conforme revelado em WO2013126980. No texto que segue, será também referenciado como ingenol B.

ingenol-3-hexanoato Ingenol B

Um exemplo próximo de síntese de éster de ingenol, semelhante ao da invenção, qual seja do composto ingenol-3-angelato, é revelado no pedido de patente WO2012010172, em que o composto de partida é ingenol, reagido com acetona em presença de ácido p-toluenosulfônico catalisador, gerando ingenol-5,20-acetonida. Esta acetonida é então reagida com anidrido angélico, gerando ingenol-5,20- acetonida-3-angelato que, dissolvido em THF e solução aquosa de HCI, resulta em ingenol-3-angelato. Esse processo é inadequado para produções industriais, principalmente por não conseguir evitar uma grande perda da preciosa matéria prima ingenol na reação de obtenção de ingenol-5,20-acetonida a partir de ingenol.

A presente invenção visa um processo otimizado em relação ao estado da técnica, voltado à obtenção de ingenol-3-hexanoato, particularmente adequado à produção em escala semi-industrial e industrial.

Descrição da Invenção

Condições criogênicas, no contexto do que segue, exceto menção em contrário, refere-se a temperaturas típicas entre -40°C e -80°C, e utilização de equipamentos e recursos adequados para esse fim.

A presente invenção visa a obtenção de ingenol-3-hexanoato a partir da reação entre 3-etinil-3-hidroxi-4.7.7-trimetilbiciclo[4.1.0]heptano-2-car baldeído (a seguir referido como composto 9) e 2,2-dimetil-4-etinil-5-trifenilfosforanilideno-l,3-dioxano (a seguir referido como composto 19), ilustrados abaixo:

Composto 9 Composto 19

A descrição a seguir ilustra o aspecto central da invenção, qual seja, as etapas de obtenção de ingenol-3-hexanoato a partir dos compostos 9 e 19 mencionados acima.

Mais adiante serão descritos outros aspectos da invenção, quais sejam, as sínteses de tais compostos 9 e 19 a partir de matérias primas adequadas quanto à disponibilidade comercial abundante e baixo custo, respectivamente (+) 3-careno e metil serina.

Assim, o processo da invenção compreende as etapas descritas a seguir.

Etapa 1 COMPOSTO 9 + COMPOSTO 19

Intermediário 1

A etapa 1 é uma reação de Wittig, também chamada de olefinação de Wittig, em que o composto 9, um aldeído, reage com o composto 19, um ileto de fósforo, chamado reagente de Wittig, em solução orgânica, em temperatura alta da ordem de 100°C, em presença de terc-butóxido de potássio. Obtém-se um alceno (o intermediário 1) e óxido de trifenilfosfina, a ser eliminada. A instabilidade do ileto resulta em grande prevalência de alceno - ou seja, o intermediário 1 - de configuração Z.

O intermediário 1 é identificado como (lR,2R,3R,4R,6R)-3-ethinil-2-{l-[(4S,5Z)-

4-ethinil-2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-ilideno] etil}-4.7.7-trimetilbiciclo[4.1.0]heptan-3-ol.

Intermediário 1 Intermediário 2

Esta etapa de formação de anel, uma reação de Pauson-Khand, é uma ciclo- adição [2+2+1] entre o intermediário 1 e monóxido de carbono, em presença de catalisador adequado, por exemplo um complexo de metal de transição como dicobalto octacarbonila Co ₂ (CO) ₈ , sob pressão de atmosfera de CO.

O intermediário 2 é identificado como (lR,7S,14S,15R,17R,19R)-l-hidroxi- 9,9,16,16,19-pentametil-8,10-dioxapentaciclo[12.5.0.0 ² ,.0, ¹² .0 ¹ , ¹ ] nonadeca-2,5,12- trien-4-ona.

Etapa 3

Intermediário 2 Intermediário 3

Esta etapa refere-se a uma diidroxilação do intermediário 2, que pode ser feita de maneiras alternativas:

- via uma reação de osmilação, catalisada com tetróxido de ósmio (Os0 ₄ ), por exemplo em solução ou suportado em um polímero;

- via reação com periodato, particularmente metaperiodato, ou peroximonosulfato de potássio (por exemplo Oxone ^® comercializado por Dupont de Nemours), em presença de catalisador de rutênio ou cério sob condições neutras.

A subsequente proteção dos dióis eis, mostrada abaixo, é efetuada utilizando bis-imidazolil carbonato ou reagentes sililantes.

Intermediário 3 Intermediário 4

O intermediário 3 é identificado como (1R,5R,6R,7R,14S,15R,17R,19R)-1,5,6- triidroxi-^^ie^e g-pentametil-S^O-dioxapentaciclotlZ.S.O.O^.O, ^{1 2} .0 ^Ί , ^nonadeca- 2,12-dien-4-ona.

O intermediário 4 é identificado como (1S,2R,9S,10R,12R,14R,15R,19R)-15- hidroxi-4,4,H,ll,14-pentametil-3,5,20,22-tetraoxahexaciclo[1 4.6.0.0 ¹ , ¹ .0 ² ,.0, ¹ .0 ¹ , ¹² ] docosa-7,16-dieno-18,21-diona.

Etapa 4

Intermediário 4 Intermediário 5

A etapa 4 refere-se à metilação do anel ciclopentenona do intermediário 4 com um reagente de Grignard, brometo de metil magnésio, sob condições criogênicas. Esta reação transforma a cetona no carbono 2 em álcool terciário, originando o intermediário 5 de estrutura de tigliano.

O intermediário 5 é identificado como (1S,2R,9S,10R,12R,14R,15R,18R,19S)-

15,18-diidroxi-4,4,ll,ll,14,18-hexametil-3,5,20,22-tetrao xahexaciclo

[14.6.0.0 ¹ , ¹ .0 ² ,.0, ¹ .0 ¹ , ¹² ] docosa-7,16-dien-21-ona.

Etapa 5

Intermediário 5 Intermediário 6

A etapa 5 é um rearranjo de pinacol, em que o álcool terciário do intermediário

5 perde o grupo hidroxila, gerando uma carbo-cátion na posição 2, de um intermediário 6. As setas na imagem do intermediário 5 acima indicam as partes envolvidas na transformação. A reação é catalisada, por exemplo, com eterato de trifluoreto de boro, compostos de organoalumínio ou qualquer outro adequado.

O intermediário 6 é identificado como (1S,4S,8S,9R,16S,17R,19R,21R)-

3,ll,ll,18,18,21-hexametil-5,7,10,12-tetraoxahexaciclo[14 .5.1.0 ¹ ,.0,.0, ¹ .0V]docosa- 2,14-dieno-6,22-diona.

Etapa 6

Trata-se da remoção da proteção aos dióis eis, introduzida na etapa 3, por qualquer meio adequado, por exemplo empregando-se uma base, TBAF (fluoreto de tetrabutilamônio) ou hidrofluoreto de piridínio.

Intermediário 6 ingenol-5,20-acetonida Etapa 7

Esterificação da ingenol-5,20-acetonida com anidrido capróico ou ácido capróico, em solvente adequado, por exemplo acetonitrila, tolueno ou diclorometano. Resulta o composto 20-isopropilideno-ingenol-3-caproato

É vantajosa, nessa etapa, a presença de base inorgânica como carbonato de césio, carbonato de potássio ou carbonato de cálcio ou de ácidos carboxílicos em presença de agentes de condensação, por exemplo carbodiimidas, particularmente carbodiimidas solúveis em água, tal como (l-etil-3-(3-dimetil aminopropil) carbodiimida).

Etapa 8

Remoção seletiva dos grupos protetores das posições 5 e 20 do núcleo ingenol, em solução ácida, por exemplo com HCI, diluída em solventes orgânicos, como metanol, na presença de pequenas quantidades de água. Resulta o ingenol B.

Obtenção do Composto 9

A presente invenção refere-se adicionalmente à síntese do composto 9, utilizado como material de partida na síntese de ingenol-5,20-acetonida, já descrita mais atrás. Tal síntese compreende as etapas descritas a seguir.

Composto 1 Composto 2

Trata-se de uma etapa de cloração do (+)-3- careno (composto 1), obtendo-se trans-4-cloro-3-careno (composto 2). A reação desta etapa é em si conhecida, por exemplo descrita em Polish J. Chem. 74, 777, 2000, utilizando catalisador de radicais livres, como N-cloro-succinamida (NCS) em presença de base, sob atmosfera de argônio.

A base do catalisador pode ser l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (como o produto comercial DABCO ^® , da empresa Air Products), DMAP (4-dimetilaminopiridina), ou sílica gel.

Etapa 2A Composto 2 Composto 3

Nesta etapa, para obtenção do composto 3, 4-cloro-7,7- dimetilbiciclo[4.1.0]heptano-3-ona), faz-se a ozonólise do composto 2, em solvente adequado, particularmente acetona aquosa, sob resfriamento.

Eventuais peróxidos residuais são reagidos com dimetilsulfeto antes da remoção da acetona.

Etapa 3 A

Composto 3 Composto 4

Esta etapa é uma descloração catalítica redutiva. O composto 4 (7,7- dimetilbiciclo[4.1.0]heptano-3-ona) é obtido por hidrogenólise catalítica do composto 3, empregando-se catalisador adequado, por exemplo de paládio, sob pressão. O cloreto de hidrogénio resultante pode ser recolhido in situ por sais de carbonato.

Etapa 4A

Composto 4 Composto 5

A reação de obtenção do composto 5 (trimetilsilil 7,7-dimetilbiciclo[4.1.0]2- hepteno-3-ol) a partir do composto 4 é, em sua generalidade, conhecida do estado da técnica, por exemplo o artigo de A. Sekine et al. (Tetrahedron Letters 41 (2000) 509), utilizando cloreto de TMS (trimetilsilila) e lítio bis(trimetilsilil)amida (LiHMDS ) em tetraidrofurano (THF) em condições criogênicas, em temperatura da ordem de -78° C. Etapa 5 A

Composto 5 Composto 6

Esta etapa refere-se à hidrometilação do composto 5 para gerar 2-hidroximetil- 7,7-dimetilbiciclo[4.1.0]heptano-3-ona(composto 6). A reação é também conhecida, por exemplo como revelado no artigo já mencionado de A. Sekine et al. (Tetrahedron Letters 41 (2000) 509), realizada com formaldeído em presença de Yb(OTf)3 (trifluorometanosulfonato de itérbio III).

Etapa 6A

Composto 6 Composto 7

O composto 7 (2-hidroximetil-4.7.7-trimetilbiciclo[4.1.0]heptano-3-ona) é obtido por metilação do composto 6, iniciada com a reação de proteção transitória do composto 6 com cloreto de trimetilsilila (TMS), formação de TMS enol, litiação do enol com metil lítio, e subsequente reação em um vaso com metil iodato em condições criogênicas, em temperatura da ordem de -78°C.

Etapa 7A

Composto 7 Composto 8

O composto 8 (3-etinil-2-hiydroximetil-4.7.7-trimetilbiciclo [4.1.0] heptano-3-ol) é obtido reagindo-se o composto 7 com excesso de brometo de etinilmagnésio em solvente como THF em condições criogênicas, em temperatura da ordem de -78 C. Etapa 8A

Composto 8 Composto 9

A obtenção do composto 9 ocorre pela reação do composto 8 com 1,1,1- triacetoxi-l,l-diidro-l,2-benziodoxol-3(lH)-ona, o reagente de Dess-Martin periodinano.

Síntese Alternativa do Composto 9

De forma alternativa, as etapas 3A, 4A, 5A e 6A acima descritas podem ser substituídas pelas etapas 3AA, 4AA e 5AA, descritas a seguir.

Etapa 3AA

Composto 3 Composto 10

O composto 3 é transformado em reagente de Grignard utilizando-se magnésio, seguindo-se reação com iodeto de metila, com ou sem catalisador, por exemplo NiBr ₂ ou CuCI ₂ , dando origem ao composto 10, que é 4-metil-7,7- dimetilbiciclo[4.1.0]heptano-3-ona.

Etapa 4AA

Composto 10 Composto 11

O composto 11, qual seja 4-metil-5-trimetilsilil 7,7-dimetilbiciclo[4.1.0]-2- hepteno-3-ol, um TMS enol, é preparado em solvente adequado, como THF, em reação do composto 10 com cloreto de TMS e lítio bis(trimetilsilil)amida (LiHDMS) em condições criogênicas, em temperatura da ordem de -78°C.

Etapa 5AA

Composto 11 Composto 7

Esta etapa refere-se à hidrometilação do composto 11 para gerar o composto 7 (2-hidroximetil-7,7-dimetilbiciclo[4.1.0]heptano-3-ona). A reação em si é conhecida, por exemplo como revelado no artigo já mencionado de A. Sekine et al. (Tetrahedron Letters 41 (2000) 509), realizada com formaldeído em presença de Yb(OTf)3 (trifluorometanosulfonato de itérbio III).

Obtenção do Composto 19

A presente invenção refere-se adicionalmente à síntese do composto 19, utilizado como material de partida na síntese de ingenol-5,20-acetonida, já descrita mais atrás.

A obtenção do composto 19 se dá a partir do éster metílico de L-serina (N- metil-L-serina).

Obs: BoC = terc-butoxi carbonila

Etapa 1B

Composto 12 Composto 13

Reação do éster metílico de L-serina, denominado composto 12, com anidrido de terc-butoxi carbonila em presença de trietilamina, resultando éster metílico de Boc- L-serina, o qual, em solvente adequado, como acetona, é reagido com 2,2- dimetoxipropano em presença de quantidade catalítica de trifluoreto de boro eterato, resultando o composto 13: 3-Boc-2,2-dimetil-l,3-oxazolidina-4-carboxilato

Etapa 2B

Composto 13 Composto 14 O composto 13 é reagido com DIBAL (hidreto de diisobutilalumínio) resultando o composto 14: 3-Boc-2,2-dimetil-l,3-oxazolidina-4-formila. Alternativamente, submete-se o composto 13 a uma redução, por exemplo com hidreto de lítio alumínio ou boroidreto de lítio, seguida de oxidação, por exemplo uma oxidação de Swern, ou via uso de um alvejante adequado, como hipoclorito de sódio ou cálcio, em presença de catalisador TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxi, número CAS 2564-83-2 ), resultando o composto 14.

Etapa 3B

Composto 14 Composto 15

Reação do composto 14 com brometo de magnésio acetileno ou lítio acetilida em meio solvente adequado, por exemplo THF ou etil éter, preferivelmente conduzida sob condições criogênicas. Resulta um composto 15: Boc-(2S,3S)-2-Amino-l,3-diidroxi- pent-4-ina 1,2-acetal.

Etapa 4B

Composto 15 Composto 16

Esta etapa visa a desproteção do composto 15, para gerar o composto 16, qual seja (2S,3S)-2-amino-l,3-dihidroxi-pent-4-ino, ocorre em presença de TFA (ácido trifluoroacético) aquoso ou ácidos inorgânicos como HCI ou HBr. O material em solução aquosa é utilizado diretamente na próxima etapa.

Composto 16 Composto 17

Para obter o composto 17, (2S,3S)-2-Bromo-l,3-diidróxi-pent-4-ino, a solução aquosa do composto 16 é diazotizada em presença de HBr e KBr. O grupo amino é convertido inicialmente à fração diazo, que por sua vez é prontamente deslocada por ânions bromo. O produto é recuperado por extração em solventes orgânicos.

Etapa 6B

Composto 17 Composto 18

O composto 17 é dissolvido em solvente adequado, por exem plo mistura de acetona e 2,2-dimetóxipropano e tratado com quantidade catalítica de ácido sulfônico ou BF ₃ eterato, resultando um composto 18: (2S,3S)-2-bromo-l,3-diidróxi-pent-4-ino acetonida.

Etapa 7B

Composto 18 Composto 19

Nesta etapa, para chegar ao composto 19 na sua forma ileto, após proteção do acetileno com TMS, o composto 18 é reagido com trifenilfosfina para formar o sal trifenilfosfônio. Para formar o reagente de Wittig, o sal fosfônio é suspenso em solvente adequado, como dietil éter ou THF e tratado com base forte, por exemplo terc-butóxido de potássio, butil-lítio ou fenil-lítio.

O homem da técnica, a partir dos ensinamentos aqui contidos, saberá propor realizações de maneira não expressamente descritas, mas com função e resultado da mesma natureza em cada etapa, estando assim tais realizações englobadas pelas reivindicações anexas.