技术领域

本发明涉及药物制备， 具体涉及左旋盐酸倍他洛尔的制备方法, 背景技术

Alcon公司开发的左旋盐酸倍他洛尔， 于 2000年 2月在美国上市， 商品 名为" Beta _XO n"。 该药主要用于治疗慢性开角型青光眼或用于高 眼压病人降低 眼内压。 近年来， 青光眼的发病率有所上升， 据世界卫生组织统计， 目前全 球青光眼患者约为 6700万， 约 450万人因青光眼而失去视力。 目前青光眼的 临床治疗以手术和药物治疗为主。 然而， 手术只是暂时降低眼压， 对于某些 类型的青光眼只能缓解症状， 最终还是失明。 治疗青光眼的药物主要包括拟 副交感神经药、 拟肾上腺素药、 肾上腺素能阻滞药、 碳酸酐酶抑制剂、 高渗 脱水剂等。 其中首选药物肾上腺素能阻滞药， 如噻吗洛尔、 倍他洛尔 (消旋体;) 等。 但是该类药存在支气管痉挛、 心动过缓、 增加心脏阻滞、 降低血压等眼 部及全身副作用， 在国际上已不再将其作为首选药物。 左旋盐酸倍他洛尔是 一种选择性 βΐ-肾上腺素受体阻滞剂， 是倍他洛尔的左旋体。 由于本品是一种 选择性 βΐ-肾上腺素受体阻滞剂， 故对心血管系统和呼吸系统的副作用少， 与 倍他洛尔原型相比，左旋倍他洛尔产生的降压 效应比倍他洛尔要强 l-2mmHg， 并且安全性也较好， 用法与之类似， 但疗效却大大优于它的原型。 同时左旋 倍他洛尔还具有钙离子拮抗剂的作用， 能增加眼局部的血流， 对视功能和视 野的保护起到了一定的作用。

左旋盐酸倍他洛尔 (Levobetaxolol Hydrochloride), 化学名称为 S-l-[4-(2- 环丙基甲氧基乙基)苯氧基 ]-3-异丙氨基 -2-丙醇盐酸盐， 化学结构式如下：

美国专利 US6989465报道以对羟基本乙醇和 R-环氧氯丙烷为起始原料合 成左旋盐酸倍他洛尔。 先将对羟基本乙醇选择性烯丙基化 (收率 48%)， 得到 4-(2-烯丙氧基乙基；)苯酚， 然后与 R-环氧氯丙烷在 0-5°C下反应几十小时后再 用异丙胺胺化形成 S-l-[4-(2-烯丙氧基乙基)苯氧基 ]-3-异丙胺基丙 -2-醇： 最后 以二乙基锌和二碘甲烷在无水甲苯做溶剂下将 双键环化得左旋倍他洛尔。 但在上述合成过程中， 除多数步骤需要氮气保护外， 合成过程中所用到 的试剂及催化剂比如二乙基锌、 二碘甲烷、 溴甲基环丙烷等都是比较昂贵的， 并且二乙基锌在空气中能自燃， 与潮湿空气、 氯气、 氧化剂接触有引起燃烧 危险， 所以该步反应要求反应体系绝对无水， 对生产过程操作技能要求非常 高， 毒性大； 溴甲基环丙烷的制备困难， 纯度低， 不稳定， 剌激性大， 不仅 成本高， 而且影响后步反应的收率和产品质量； 另外由于反应的第二步反应 时间太长， 使得整个生产周期比较长； 第一步收率比较低导致该工艺的总收 率很低， 加上所用试剂及催化剂价格昂贵， 使得成本非常高， 反应条件苛刻， 难以工业化生产。

中国专利 CN101012175A公开了左旋盐酸倍他洛尔的合成方法 。 该方法， 包括如下歩骤：

此方法虽然总收率比前法高， 但需经过收性醇羟基和氨基的保护及脱保 护， 不可避免的会带来消旋化的问题； 尤其是第一步对羟基苯乙醇和 R-环氧 氯丙烷的反应， 于 60°C下加热 8小时， 使手性中心消旋化， 因此所得最终产 品左旋盐酸倍他洛尔的手性纯度低。 中间体 3和中间体 4都是粘稠液体， 难 以纯化； 第 4步反应所用原料叔丁醇钠和氯甲基环丙烷价� �昂贵， 且不稳定。 此法步骤长， 产品手性纯度差， 成本高。

中国专利 CN101085742A公开了左旋盐酸倍他洛尔的另一合成 方法。 该 方

该方法主要存在如下问题： 第一步反应用剌激性大的氯苄作为酚羟基的 保护基， 且摩尔用量为对羟基苯乙醇的两倍， 产生原料浪费和环境污染； 第 二步反应所用原料叔丁醇钠和氯甲基环丙烷价 格昂贵， 且不稳定， 成本高， 三废多； 第三步脱去苄基保护基， 采用 Pd/C高压催化氢化， 给大生产带来困 难； 第四步中间体 4和 R-环氧氯丙烷的反应， 于 60°C下加热 8小时， 使手性 中心消旋化， 因此所得最终产品左旋盐酸倍他洛尔的手性纯 度大大降低。 同 时， 最后成盐步骤需要冷冻结晶， 不仅能耗高， 而且产品分离困难。 发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足 之处， 提供一种工艺简单、 原料易得、 生产安全、 毒性低、 污染小、 收率高的左旋盐酸倍他洛尔合成工 本发明提供了一种左旋盐酸倍他洛尔的制备方 法。

本发明采用对羟基苯乙醇为起始原料， 在一定条件下经过醇羟基的选择 性酯化、酚羟基的醚化，再用异丙胺氨基化， 最后用环丙甲醇醚化， HC1成盐， 得到对映异构体纯的左旋盐酸倍他洛尔。

如下式所示：

具体地， 本发明左旋盐酸倍他洛尔制备方法包括下列步 骤：

( 1)将对羟基苯乙醇与对酰氯甲苯以 1:0.3-20摩尔比溶于有机溶剂中， 于 -15-60°C条件下反应 2-30小时， 经处理得到式 1化合物： 1-对甲苯磺酰基 -2- 对羟基苯乙烷； （根据文献 synthesis 2003, 4, 509-512 所述）

其中 R基为甲基、 氢、 硝基、 卤素等； 溶剂为吡啶。

(2 ) 在碱性化合物的存在下， 将所得式 1 化合物和 R-环氧卤丙烷以 1:0.3-20摩尔比溶于有机溶剂或水中或有机溶剂� ��水的混合物中， 于 -5-150°C 条件下反应 1-70小时， 反应结束后， 过滤， 将滤液减压（温度 30-35°C、 压力 5-20mmHg) 浓缩去溶剂后， 加入二氯甲烷溶解， 水洗涤， 有机层用无水硫酸 钠干燥， 过滤， 将滤液减压 （温度 20-50°C、 压力 20-100mmHg) 浓缩去溶剂 后得一新中间体， 式 2化合物 ,(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基 )-1,2-环氧 丙烷；

其中 R基为甲基、 氢、 硝基、 卤素等。 碱性化合物是甲醇钠、 乙醇钠、 异丙醇钠或者叔丁醇钠、 叔丁醇甲中的一种， 或者是 CaO、 MgO、 Na ₂ CO ₃ 、 NaHCO ₃ 、 KOH、 NaOH、 K ₂ CO ₃ 、 KHCO ₃ 、 KF中的一种， 其摩尔用量为式 1 化合物的 0.2-10.0倍。

有机溶剂为乙腈、 丙酮、 1-4个碳原子的醇、 四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰 胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、 二氯甲烷、 氯仿、 二氧六环、 取代苯 中的一种或几种的混合物。

优选的，式 1化合物和 R-环氧卤丙烷的摩尔比为 1: 1-10，反应温度为 -15-50 。C， 反应时间 10-50小时。

更优选的，式 1化合物和 R-环氧卤丙烷的摩尔比为 1: 1-5，反应温度为 -5-20 。C， 反应时间 20-40小时。

(3)式 2化合物于有机溶剂中， 与环丙甲醇钠以摩尔比 1:0.3-20在 -15-90 °C下反应 1-40小时，经处理得到式 3化合物 S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基] 甲基环氧乙烷；

有机溶剂为乙腈、 丙酮、 四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙 酰胺、 二甲基亚砜、 1,2-二氯乙烷、 三氯乙烷、 二氯甲烷、 氯仿、 二氧六环、 取代苯中的一种或几种的混合物。

优选的， 式 2化合物和环丙甲醇钠的摩尔比为 1: 1-10， 反应温度为 -5-60 。C， 反应时间 1-35小时。

更优选的， 式 2化合物和环丙甲醇钠的摩尔比为 1: 1-5， 反应温度为 -5-30 °C， 反应时间 1-20小时。 (4) 将式 3化合物溶于有机溶剂中， 然后加入异丙胺， 在 0-80°C温度下 搅拌 1-15个小时， 经先常压 （温度 20-100°C ) 后减压 （压力 5-100mmHg， 温 度 20-100°C ) 浓缩得油状物， 加入石油醚溶解， 冷却结晶， 过滤， 低温减压 干燥， 得到左旋倍他洛尔； 其中有机溶剂为乙腈、 丙酮、 四氢呋喃、 1-4个碳原子的醇、 Ν,Ν- 甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、 二氯甲烷、 氯仿、 二氧六环、 取 代苯中的一种或几种的混合物。

(5)将左旋倍他洛尔溶于有机溶剂中， 然后加入盐酸或通入氯化氢气体， 当 ρΗ=1-5时， 搅拌 0.5-6个小时， 重结晶得到白色结晶左旋盐酸倍他洛尔。 其中有机溶剂为甲醇、 乙醇、 水、 乙酸乙酯、 丙酮、 四氢呋喃中的一种 或几种的混合物。

重结晶所用的溶剂为水、 乙醇、 甲醇、 丙酮、 乙腈、 氯仿、 二氯甲烷、

1,2-二氯乙烷、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 乙醚、 石油醚、 二氧六环、 Ν,Ν-二甲基 甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或几 种的混合物。

本发明另一目的是提供了 （2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基) -1,2-环 氧丙烷（化合物 2)， 它呈油状物， 1H NMR (300 MHz, acetone- 6): δ 2.41 (s, 3 H, CH3), 2.86 (t, 2H, CH2), 2.92 (d, 2H, CH2), 3.96 (t, 1H, CH), 4.06 (d, 2H, CH2),4.19 (t, 2 H, CH2), 6.73 (d, 2 H, Ar-H), 6.99 (d, 2 H, Ar-H), 7.4 (d, 2 H, Ar-H), 7.7 (d, 2 H, Ar-H),是前所未报道的。 它是制备左旋盐酸倍他洛尔的重要 中间体。

本发明提供了上述化合物 2(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基 )-1,2-环 氧丙烷的制备方法： 在碱性化合物的存在下， 将所得式 1化合物和 R-环氧卤 丙烷以 1:0.3-20 摩尔比溶于有机溶剂或水中或有机溶剂与水的 混合物中， 于 -5-150°C条件下反应 1-70小时， 反应结束后， 过滤， 将滤液减压 （温度 30-35 °C、 压力 5-20mmHg)浓缩去溶剂后， 加入二氯甲烷溶解， 水洗涤， 有机层用 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压 （温度 20-50°C、 压力 20-100mmHg) 浓 缩去溶剂后得式 2 化合物 ,(2S 3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基 1,2-环氧丙 烷。 所述碱性化合物为甲醇钠、 乙醇钠、 异丙醇钠、 叔丁醇钠或叔丁醇甲， 或是 CaO、 MgO、 Na ₂ CO ₃ 、 NaHCO ₃ 、 KOH、 NaOH、 K ₂ CO ₃ 、 KHCO ₃ 或 KF; 其摩尔用量为式 1化合物的 0.2-10.0倍。

本发明方法在对羟基苯乙醇上的两个羟基中， 首先反应醇羟基， 形成醇 羟基保护基， 确保酚羟基与环氧卤丙烷反应， 而不是与醇羟基反应。 之后， 生成物再与环丙甲醇反应， 脱掉保护基， 并产生一新合成的中间体 (2S)-3-(4- 对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基 1,2-环氧丙烷 （化合物 2)。

本发明的优点是： 避免使用价格较高且不稳定、 剌激性大的溴甲苯环丙 烷， 反应原料、 中间体及最终产物易得， 易于分离、 提纯， 所得产物具有较 高的化学纯度 (99.0-100.0%)和光学纯度 (99.0-100.0%)， 收率高 （总收率为 62%)， 适合于工业化生产。 具体实施例：

实施例 1 :

a) 化合物 1 : 1-对甲苯磺酰基 -2-对羟基苯乙烷的制备。

按文献 synthesis 2003, 4, 509-512 所述方法制得 1-对甲苯磺酰基 -2-对羟 基苯乙焼。

将对羟基苯乙醇 (6.90g， 50.0mmol)溶解在 10.0ml的吡啶中， 再加入对甲 苯磺酰氯 （10.03g， 52.5mmol)和 10.0ml 的吡啶的混合物， 在 -10°C下搅拌 25min，在 0°C下搅拌 2h， 并在 10°C下反应 12h。反应结束后，加入冰水 125ml 并搅拌 lh， 再用乙醚 (2x75ml)进行萃取， 乙醚层可用 l%HCl(2x50ml)洗涕， 用 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥， 经过滤， 浓缩得到化合物 1， 1-对甲苯磺酰基 -2-对羟基苯 乙烷 14.6g， 收率为 95%。

b) 化合物 2: (2S)-3-(;4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基 )-1,2-环氧丙烷的制备。 将化合物 l(29.2g， O. lmol)溶解在 50ml乙醇中， 再加入 11.3克 R-环氧氯 丙烷和 20克无水 K ₂ CO ₃ ， 于 30-35°C下反应 20小时。 用 TLC (展开剂乙酸乙 酯： 甲醇 =2: 1)检测， 反应结束后， 过滤， 将滤液减压 （温度 30-35°C、 压力 5-20mmHg)浓缩去溶剂后， 加入 120ml二氯甲烷溶解， 50ml水洗涤， 有机层 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压 （温度 20-50°C、 压力 20-100mmHg) 浓缩去溶剂后得中间体 2 （2S)-3-(;4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基 )-1,2-环氧丙 烷 29.6克， 收率为 85%

c)化合物 3 : S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷 的制备。 化合物 2(34.8g O. lmol)溶于 60ml N,N-二甲基乙酰胺中， 加入 10.34克环 丙甲醇钠 (；由环丙甲醇和甲醇钠制备；)， 在 5-10°C °C下反应 10小时， 反应结束 后， 加入 150ml二氯甲烷溶解， 用水洗至中性， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压 （温度 20-50°C、 压力 20-100mmHg) 浓缩去溶剂后得化合 物 3 S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷 21.5g， 收率为 92% 化合物 2(34.8g O. lmol)溶于 120ml 乙腈中， 加入 9.87克环丙甲醇钠（由 环丙甲醇和甲醇钠制备；)， 在 30-40°C下反应 6小时， 反应结束后， 加入 150ml 二氯甲烷溶解， 用水洗至中性， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减 压 温度 20-50°C、 压力 20-100mmHg浓缩去溶剂后得化合物 3 S-2-[4-(2-环 丙甲氧基；)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷 20.4g， 收率为 87%

d)制备化合物 4(左旋倍他洛尔）

将化合物 3(23.4g O. lmol)溶解于 45ml甲醇中， 加入 50g异丙胺， 搅拌 下回流反应 4 小时。 反应结束后蒸除溶剂和过量的异丙胺， 得粘稠液体， 用 120ml石油醚溶解， 冷却结晶， 过滤， 干燥， 得左旋倍他洛尔 26.3g， 收率为 90%。 实验数据如下： ee>99%(Daicel Chiralcel OD 0.46 X 25cm手性柱； 流 动相： 己烷 /异丙醇 /二乙胺 =60/40/0.1 ; 流速 0.5ml/min;检测波长： 228nm

e)制备化合物 5(盐酸左旋倍他洛尔）

将左旋倍他洛尔 (29.2g O. lmol)溶于 150ml乙酸乙酯中， 于 20-40°C通入 氯化氢， 当 pH=3 4时， 停止通气， 然后冷却至 0-10°C lO小时， 析出结晶， 过滤， 滤饼再用丙酮重结晶， 得到白色固体 30.6g， 收率为 93%。 左旋盐酸倍 他洛尔的实验数据如下： C ₁₈ H _3Q CINO ₃ Mp 93-99°C, ee > 99%(Daicel Chiralc el OD 0.46 X 25cm手性柱； 流动相： 己烷 /异丙醇 /二乙胺 =60/40/0.1 ; 流速 0. 5ml/min;检测波长： 228 纯度 >99.5% [ ] _D ²⁰ =-23.9° (c2.0,CH ₃ OH) ¹ HNMR(400MHz, DMSO-d6) ； δ 8.6-9.3 (br,2H)， 7.13 (ΑΑ ΒΒ ,2Η) ,6.87(Α Α ΒΒ ,2Η), 5.82(s,lH), 4.25(m,lH), 3.96-3.97( ΑΒΧ,2Η), 3.53 (t,2H), 3.33 (m, 1 Η), 3.21(d,2H),2.95-3.12(ABX,2H),2.72(t,2H), 1.27-1.29(d,6H),0.95(m, 1Η),0.12-0.43 (q,4H)

制得的左旋倍他洛尔， 总收率为 76%。 经检测， 化学纯度 99.56%， 光学 纯度 99.7% 实施例 2 制备化合物 2

将化合物 l(29.2g，0.1mol)和 20% NaOH溶液 40克于 5-15°C溶解在 120ml 水中， 再加入 11.3克 R-环氧氯丙烷和 3克苄基三乙基氯化铵， 再在此温度下 反应 35小时。用 TLC (；展开剂乙酸乙酯： 甲醇 =2: 1)检测， 反应结束后， 过滤， 将滤液减压 （温度 30-35°C、 压力 5-20mmHg) 浓缩去溶剂后， 加入 120ml二 氯甲烷溶解， 50ml水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压（温 度 20-50°C、 压力 20-100mmHg)浓缩去溶剂后得中间体 2 ,(2S)-3-(;4-对甲苯磺 酰氧基乙基苯氧基) -1,2-环氧丙烷 33.5克， 收率为 86.2%。

实施例 3 制备化合物 2

将化合物 l(29.2g， O. lmol)溶解在 50ml 丙酮中， 再加入 11.3克 R-环氧氯 丙烷和 20克无水 K ₂ CO ₃ ， 于 30-35°C下反应 25小时。 用 TLC (展开剂乙酸乙 酯： 甲醇 =2: 1)检测， 反应结束后， 过滤， 将滤液减压 （温度 30-35°C、 压力 5-20mmHg)浓缩去溶剂后， 加入 120ml二氯甲烷溶解， 50ml水洗涤， 有机层 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压 （温度 20-50°C、 压力 20-100mmHg) 浓缩去溶剂后得中间体 2， （2S)-3-(;4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基 )-1,2-环氧丙 烷 27.2克， 收率为 78.2%。